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Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD
Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
第40回日本毒性学会学術年会 シンポジウム3 「薬物乱用・依存を考える」
依存性薬物の臨床評価・使用実態
2013年6月17日独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 新薬審査第三部大阪大学 臨床医工学融合研究教育センター 招へい教授
中林 哲夫
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• 本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある企業等はありません。
• これまでの臨床とPMDA(医薬品医療機器総合機構)
での新薬の承認審査関係の業務関わった経験に基づき、個人の考えとして発表するものです。
• 公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務により、ご説明出来ない事もあります。
• ご質問、ご意見は歓迎いたします。
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はじめに
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物質使用障害(乱用・依存)の現況
World Health Organization,
The global burden of disease: 2004 update
Bridget M et al, JAMA. 2013;309(21):2201-2202
The White House’s new strategy on drug control aims to take a middle path that emphasizes treatment and recovery rather than the extremes of criminalization or legalization.
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国内の物質使用障害(乱用・依存)
松本俊彦, 平成22年度厚生労働科学研究費補助金(医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業)分担研究報告書「全国の精神科医療施設における薬物関連精神疾患の実態調査」
精神科医療機関1612施設(回答1021施設)723症例(解析対象671症例)
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Outline
臨床試験成績による医薬品の依存性評価
評価指標による評価
有害事象による評価
有効性に関する評価
臨床試験成績による依存性評価の課題
現状の課題
今後検討すべき課題
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臨床試験成績による医薬品の依存性評価
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Nutt D et al, Lancet, 369: 1047-1053, 2007
精神依存性と身体依存性
14 substances9 parameters: physical harm (acute, chronic, intravenous), dependence (pleasure, psychological, physical),
social harm (intoxication, social, health-care cost)Rating: 0 (no risk), 1 (some), 2 (moderate), 3 (extreme)
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臨床試験における評価方法
1. 臨床試験の評価項目(主観的指標)
2. 有害事象等の検討
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臨床試験における評価方法 ①
臨床試験の評価項目(主観的指標)
1. 直接的な評価方法• Visual Analogue Scale
– Drug-Liking
– 再摂取の志向性
– 主観的効果(効果の強さ)
2. 評価指標を用いた方法• POMS (Profile of Mood States)
• ARCI (Addiction Research Center Inventory)
• DRQ (Drug Rating Questionnaire) など
Carter LP, Griffiths RR, Drug Alcohol depend, 105(Suppl 1): S14-25, 2009, Griffiths RR et al, Drug Alcohol depend, 70(Suppl 3):S13-40, 2003, Food and Drug Administration, Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs (Draft Guidance). 2010
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依存性評価で用いられる評価指標
• POMS (Profile of Mood States)– 65項目の質問票
– 6尺度: 緊張、抑うつ、怒り、活気、疲労、混乱
• ARCI (Addiction Research Center Inventory)– 49項目の質問票
– 5尺度: MBG (morphine-benzedrine group) scale
LSD (lysergic acid diethylamide specific) scale
PCAG (pentbarbital-chlorpromazine-alcohol group) scale
A (amphetamine group) scale
BG (benzedrine group) scale
• DRQ (Drug Rating Questionnaire)
– 3尺度: Liking, Disliking, Feeling
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臨床試験における評価方法 ②
有害事象等の検討
A. 精神障害関連等の有害事象(多幸感、高揚感、鎮静など)
B. 過量投与
C. 投与中止例
D. 離脱症候群関連の有害事象(投与中止後)
R
Mansbach RS et al, Drug Alochol Depend, 112: 173-177, 2010, Schoedel KA and Sellers EM, Clin Pharmacol Ther, 83(4):622-6, 2008Brady KT et al, Drug Alochol Depend, 70(Suppl 3): S87-95, 2003Food and Drug Administration, Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs (Draft Guidance). 2010厚生労働省医薬食品局審査管理課長, 「抗うつ薬の臨床評価方法に関するガイドライン」(薬食審査発1116第1号, 平成22年11月16日), 「睡眠薬の臨床
評価方法に関するガイドライン」について(薬食審査発1213第1号, 平成23年12月13日
Test Drug
Control
A, B and C D
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
有害事象の評価
リリカカプセル(pregabaline)GABA antagonist効能・効果:神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛
離脱症状の可能性が否定できない有害事象
リリカカプセル審査報告書http://www.pmda.go.jp
有害事象: MedDRA(ICH国際医薬用語集)等により集計MedDRA等を用いて定義した特定の事象を再集計
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
効果の持続性の評価(耐性)
ルネスタ(eszopiclone)GABAA receptor agonist平成24年1月承認
効能・効果: 不眠症
• 長期投与時の有効性• 投与終了後の反跳現象 など
ルネスタ錠申請資料http://www.pmda.go.jp
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投与中止例の評価
デュロテップMTパッチ(fentanyl citrate)μ-type opioid receptor agonist効能・効果:中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛、中等度から高度の慢性
疼痛における鎮痛
慢性疼痛患者を対象とした第Ⅲ相試験(JNS005-JPN-B03試験)
デュロテップMTパッチ申請資料http://www.pmda.go.jp
個別症例の確認– 試験実施計画からの逸脱– 担当医判断による中止– 効果不十分による中止
など
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Summary ①
臨床データによる依存性評価
– 精神依存性
• Drug-liking など
• 評価指標(POMS、ARCI など)
• 投与中の精神障害関連の有害事象
• 投与中止例
– 身体依存性
• 効果の持続性
• 投与中止後の反跳現象
• 投与中止後の離脱症候群関連の有害事象
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臨床試験成績による依存性評価の課題
(現状の課題)
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有害事象の評価
チャンピックス錠審査報告書http://www.pmda.go.jp/
チャンピックス(varenicline)nicotine α4β2 partial agonist
平成20年1月承認
効能・効果:
ニコチン依存症の喫煙者に対する禁煙の補助
実施医療機関(海外)禁煙・薬物依存症専門施設
<
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• 第Ⅰ相試験– 健康成人(少数例)
– 複数の用量群(対照群の設定)
• 第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験– 目標とする適応疾患(多数例)
– 複数の用量群(対照群の設定)
– 限られた投与期間
• 長期投与試験– 目標とする適応疾患(多数例)
– 長期の投与期間
– 非盲検
• 製造販売後調査– 複数の適応疾患(多数例)
• 用量反応関係• 時間単位の評価• 症例数、投与期間が限定的
• (用量反応関係)• 多数例• 対照群との比較• 投与期間が比較的短期
• 長期投与• 多数例の検討• 対照群(-)
依存性評価の対象となる臨床データ
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依存性評価の対象とする臨床試験
依存性の臨床評価の課題
– 精神依存性• 評価指標の確立度
• 有害事象の評価に必要な担当医の専門性
– 身体依存性• 臨床試験(長期投与試験も含む)の投与期間の十分性
• 長期投与試験では、対照が設定されていない
複数の臨床試験成績の総合的評価
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
臨床試験成績による依存性評価の課題
(今後検討すべき課題)
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
• オピオイド鎮痛剤乱用のリスクファクターAlford DP, JAMA, 309 (19): 2055, 2013
– 若年(45歳未満)
– 物質使用障害、精神障害、法的問題の既往
– 物質使用障害の家族歴
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FDA Draft Guidance
Clinical Data
• Human Laboratory Studies– Human Abuse Potential Studies in
Recreational Drug Users
– Related Pharmacology Studies
• Cognitive and performance impairment
• Clinical Trial Data Relative to Abuse Potential Assessments– Adverse Events
– Withdrawal Adverse Events
– Misuse, Overdose, and Drug Diversion
• Postmarket Experience/Data
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
疾患ごとの依存リスクは同じか?
Kathryn L et al, JAMA psychiatry, online first May 29, 2013, doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.1273
15 clinical trialsAttention-deficit/ Hyperactivity Disorder (AD/HD), 2565 Patients
Meta-analysis• Stimulant Medication during
childhood• Later substance outcome
– Alcohol– Cocaine– Marijuana– Nicotine
Treatment of AD/HD with stimulant medication neither protects nor increases the risk of later substance use disorders
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
非臨床試験から作用機序の把握
• 作用機序による分類
1. High risk of abuse potential similar to the known compound2. Intermediate risk of there being some level of abuse potential3. Little or no a priori risk of abuse potential4. Risk of abuse potential entirely unknown
Mansbach RS et al, Drug and Alcohol Depend, 70(3 Suppl):S73-85, 2003
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
疾患領域ごとの開発中化合物数
Berggren R et al, Nat Rev Drug Dis, 11: 435-436, 2012
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Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
Mechanism of Action Compound Company NCT numberDevelopment Status
Japan US EU
OX1/OX2 receptor antagonist suvorexantMSDMerck
NCT01097616, NCT01021813, NCT01097629, NCT00792298, NCT01097616, NCT01311882, NCT01059851, NCT01043926, NCT01293006, NCT01300455
NDA NDA phase I
MT1/MT2 receptoragonisttasimelteon(VEC-162)
Vanda Pharmaceuticals NCT00548340, NCT00291187 - NDA phase III
GABAA receptor agonistindiplon(NBI-34060)
大日本住友製薬Neurocrine Biosciences
NCT00232167, NCT00525941non-
clinicalphase III phase II
GABAA receptor positive modulator EVT-201EvotecZhejiang JingxinPharmaceutical
NCT00380003, NCT00401284 - phase II phase II
OX1/OX2 receptor antagonist
filorexantMSDMerck
NCT01021852 phase II phase II -
GSK-649868 (SB-649868)
GlaxoSmithKline
NCT00534872, NCT00495729 , NCT00520663, NCT01299597, NCT00426816 , NCT01030939, NCT00440323 , NCT00495274
- - phase II
5-HT2A receptor antagonistDA receptor modulator
ITI-007Intra-Cellular Therapies
- - phase II -
MT receptor agonist5-HT1A/5-HT1D/5-HT2B receptor agonistP2X purinoceptor 3 antagonisttransient receptor potential cation channel subfamily V member 1 antagonistNa channel protein type 9 subunit α antagonist
piromelatine(NEU-P11)
NeurimPharmaceuticals
NCT01114126, NCT01489969 - - phase II
unkown MK-3697 Merck - - phase II -
Mechanism of Action Compound Company NCT numberDevelopment Status
Japan US EU
OX1/OX2 receptor antagonist suvorexantMSDMerck
NCT01097616, NCT01021813, NCT01097629, NCT00792298, NCT01097616, NCT01311882, NCT01059851, NCT01043926, NCT01293006, NCT01300455
NDA NDA phase I
MT1/MT2 receptor agonisttasimelteon(VEC-162)
Vanda Pharmaceuticals NCT00548340, NCT00291187 - NDA phase III
GABAA receptor agonistindiplon(NBI-34060)
大日本住友製薬Neurocrine Biosciences
NCT00232167, NCT00525941non-
clinicalphase III phase II
GABAA receptor positive modulator EVT-201EvotecZhejiang JingxinPharmaceutical
NCT00380003, NCT00401284 - phase II phase II
OX1/OX2 receptor antagonist
filorexantMSDMerck
NCT01021852 phase II phase II -
GSK-649868 (SB-649868)
GlaxoSmithKline
NCT00534872, NCT00495729 , NCT00520663, NCT01299597, NCT00426816 , NCT01030939, NCT00440323 , NCT00495274
- - phase II
5-HT2A receptor antagonistDA receptor modulator
ITI-007Intra-Cellular Therapies
- - phase II -
MT receptor agonist5-HT1A/5-HT1D/5-HT2B receptor agonistP2X purinoceptor 3 antagonisttransient receptor potential cation channel subfamily V member 1 antagonistNa channel protein type 9 subunit α antagonist
piromelatine(NEU-P11)
NeurimPharmaceuticals
NCT01114126, NCT01489969 - - phase II
unkown MK-3697 Merck - - phase II -
臨床開発段階の不眠症治療薬(phase II~NDA)2013年6月14日現在
MT: melatonin OX: orexin 5-HT: serotonin NDA: new-drug applicationsource: ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov) 明日の新薬(https://technomics-info.com/jsp/top.jsp)
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Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD
Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
Summary ②
臨床試験成績による依存性評価の課題
方法論的課題
– 依存性評価データが、国際的に蓄積されているのはオピオイド
– 新規作用機序を有する化合物
今後検討が必要な事項
– 非臨床試験成績と臨床試験成績のプロファイルの蓄積
– 個々の適応疾患での評価(臨床開発過程)
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Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD
Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)
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