Relaţii structură – activitate

Regulile ce se pot stabili definesc relativ precis aceste relaţii pentru o Medicamentele simpatomimetice directe şi indirecteo blocantele receptorilor β.

Structurile chimice sunt heterogene, generalizările imprecise pentru antagoniştii receptorilor α (care de fapt au şi specificitate mai redusă).

Cele mai multe amine simpatomimetice sunt derivaţi de β feniletilamină constituiţi dintr-un inel benzenic C şi o catenă laterală etilaminică. Compuşii naturali – catecolamine.

Relaţiile structurale se referă la următoarele aspecte funcţionale- afinitatea şi activitatea intrinsecă (eficacitate) pe receptori- (activitate de tip agonist sau antagonist)- selectivitatea pe tipurile şi subtipurile de receptori adrenergici- recaptarea neuronală (şi eliberarea aminelor biogene)- interacţiunea ca substrat şi / sau inhibitor cu sistemele enzimatice – MAO şi

- COMT

Deşi complexe, relaţiile structură – activitate pot fi caracterizate prin unele reguli generale (de la care există bineînţeles şi excepţii). Constatările se fac pentru părţile moleculei feniletilaminei. Cu cât sunt mai multe modificări faţă de molecula feniletilaminei cu atât relaţiile structură – activitate sunt mai complicate. A. Distanţa optimă (de interacţiune cu receptorii adrenergici) între gruparea (nucleul) aril şi N terminal este de 2 atomi de carbon - azotul terminal interacţionează electrostatic cu aspartatul din poziţia 113 a acestui receptor situat pe segmentul al treilea transmembranar. Catecolaminele se leagă paralel cu planul membranei, formând o punte între 2 segmente transmembranare, distanţa optimă este de 2 atomi de carbon între nucleul aromatic şi N terminal.B. Pe nucleul aromatic (cel mai adesea fenil)- compuşi naturali conţin 2 grupări (radicali) hidroxil în poziţie orto (3 şi 4) (catecol) care le conferă activitate agonistă maximă.- s-a observat că aceste 2 grupări hidroxil formează legături de hidrogen cu radicalul hidroxil ale serinei localizate în poziţiile 204 şi 207 din al cincilea segment transmembranar al receptorului β2.- substituţia radicalilor catecol cu grupări similare respingătoare de electroni:

menţine afinitatea pentru receptor (agonist sau antagonist mai ales pe receptorii β)

induce rezistenţă la COMT lipseşte compusul de capacitatea de a fi recaptatTransferul grupărilor hidroxil în alte poziţii pe ciclu:

- menţine de obicei afinitatea pentru receptor (agonist sau antagonist)

ex. hidroxili în 3 şi 5 alături de substituienţi voluminoşi pe N conferă selectivitate β2

- determină rezistenţă la COMTPrezenţa unui singur hidroxil aromatic (fără alte substituţii pe nucleu) reduce

considerabil potenţa- mult pentru α- aproape complet pentru β (deci aceşti compuşi sunt relativ selectivi pentru

receptorii α)- rezistenţă COMT Absenţa ambilor hidroxili (compuşi necatecolaminici)- aboleşte complet afinitatea pentru receptori (dacă şi OH din poziţia β a

catenei laterale este absent se obţin amine simpatomimetice indirecte)- facilitează pătrunderea substanţei prin bariera hemato-encefalică şi determină

efecte pe SNC- conferă calitatea de substrat pentru recaptarea 1- eliberează noradrenalina (amine simpatomimetice indirecte) - determină rezistenţă la COMTAmine simpatomimetice indirecte:- substrat pentru recaptarea neuronală (de tip1)- eliberează noradrenalină din terminaţiile adrenergice- acţionează astfel indirect prin noradrenalina eliberată din veziculele sinaptice

(deci din depozitul labil, rapid mobilizabil)- efecte indirecte prin noradrenalină, vor fi de tip α1, α2 şi β1 deoarece

noradrenalina este un foarte slab agonist β2 - există amine simpatomimetice mixte (efedrină: - elib.noradrenalină

- efect direct pe receptori)

C. Modificări ale lanţului lateral gruparea hidroxil de pe carbonul β

- necesară pentru interacţiunea cu receptorul (prezentă la aminele simpatomimetice directe şi la antagoniştii β

substituţia cu un metil pe carbonul α conferă - activitate pe receptorii α şi β - capacitate de recaptare de tip 1 şi eliberare de catecolamine- rezistenţă la MAO

Substituienţi pe gruparea NH2 terminală- grupul metil creşte potenţa (mai ales pe receptorii β - şi mai puţin pe α;

substituienţii masivi produc efecte preponderent β2)- reduc recaptarea de tip 1 - imprimă reyistenţă la MAO

D. Nucleul benzenic - este prezent la catecolaminele naturale- compuşii sintetici în care acest nucleu este substituit cu ciclul hexanic saturat :

- au capacitate redusă de stimulare pe SNC- îşi menţin efectele alfa şi beta, cele din urmă predominând

- alţi nuclei nesaturaţi au efecte similare

E. Izomerismul optic- substituţiile pe ambii carboni asimetrici (α şi β) produc izomeri optici- pe carbonul β compuşii levorotatori sunt mai puternici de cel puţin 10 ori decât compuşii dextrogiri. Catecolaminele naturale sunt levogire.- pe carbonul alfa izomeria d, l nu conferă diferenţe pentru proprietăţile

simpatomimetice periferice; în schimb izomerii d sunt mult mai puternici ca stimulenţi centrali.

AMINE SIMPATOMIMETICE VASOCONSTRICTOARE

Reprezintă un grup extrem de heterogen de adrenomimetice din punct de vedere structural, al mecanismului de acţiune, al biotransformării. În ceea ce priveşte efectul vasoconstrictor acesta se produce fie prin stimularea receptorilor adrenergici α – efecte directe, fie prin eliberarea presinaptică a noradrenalinei – efecte indirecte. Cele două acţiuni pot fi prezente în grad variabil la unul şi acelaşi compus iar caracterizarea direct – indirect are un aspect relativ. Acţionează direct pe receptorii adrenergici fenilefrina, metaraminol, metoxamina, sinefrina, etilefrina, metoxifenamina. Indirect, prin eliberarea de catecolamine îşi produc efectele tiramina, amfetamina, hidroxiamfetamina. Numeroase amine simpatomimetice au atât efecte directe cât şi indirecte şi se numesc mixte. Fac parte din această clasă: efedrina, pseudoefedrina, nefentermina. Aminele simpatomimetice mixte şi mai ales cele indirecte prezintă fenomenul de tahifilaxie; diminuarea până la dispariţie a efectului presor la administrări repetate. Diferenţa dintre aminele simpatomimetice directe şi indirecte poate fi făcută pe baza mai multor observaţii. Astfel denervarea nervoasă creşte numărul şi sensibilitatea receptorilor adrenergici postsinaptici ( up regulation). Aminele simpatomimetice indirecte sunt lipsite de efect pe aceste structuri, pe când cele directe au activitate exagerată (hipersensibilitate de denervare). Inhibitorii recaptării neuronale a catecolaminelor, cocaina şi antidepresivele triciclice blochează activitatea aminelor simpaticomimetice indirecte. Cu toate acestea unele reprezentante ale acestei clase deosebit de lipofile, cum ar fi amfetamina, pătrund direct prin membrana presinaptică, depăşind efectul de blocare al inhibitorilor recaptării.

Unele simpatomimetice activează neselectiv receptorii adrenergici α. Unele dintre ele au efecte selective pe receptorii α1, cum ar fi feniefrina, metoxamina şi cirazolina.

Utilizări terapeuticeAdrenomimeticele vasoconstrictoare se utilizează în tratamentul hipotensiunii ortostatice esenţiale, în hipotensiunea arterială perioperatorie sau în supradozarea cu antihipertensive. În situaţiile clinice acute, hipotensiunea arterială nu este neapărat o indicaţie terapeutică până când nu există semne ale perfuziei tisulare inadecvate. Pentru ameliorarea acestei perfuzii se impune, în primul rând, corectarea hipovolemiei prin adminsitrarea de fluide şi sânge. În hipotensiunea arterială ce însoţeşte anestezia rahidiană ar fi preferabile adrenomimeticele cu efect preponderent pe vasele de capacitanţă, pe teritoriul venos.

ReprezentanţiFenilefrina ca şi alte adrenomiteice α1 are efecte vasoconstrictoare puternice cu activare minimă a cordului. Efectul presor pronunţat după adminsitrare i.v. este însoţit de bradicardie reflexă. Pentru acest din urmă efect, fenilefrina poate fi folosită pentru întreruperea tahicardiei paroxistice supraventriculare. Pe lângă efectele favorabile observate în hipotensiunea arterială după anestezia rahidiană, fenilefrina poate fi administrată topic ca decongestant nazal şi ca mijloc midriatic în oftalmologie.

Metoxamina şi metaraminol au un profil farmacologic asemănător fenilefrinei. Durata de acţiune este mai lungă; cele două medicamente fiind rezistente la MAO şi COMT.

Etilefrina (Thomasin®)pe cale i.v. sau orală este indicată în corectarea hipotensiunii arteriale izovolemice sau după restabilirea volumului sanguin.

Midodrina (Gutron®) este un promedicament transformat prin metabolizare în dezglimidodrină, agonist α1. Se administrează pe cale orală în hipotensiunea ortostatică din insuficienţa autonomă.

Mefentermina. Este un adrenomimetic mixt ce creşte valorile tensionale şi stimulează cordul prin eliberare de noradrenalină. La doze mari produce stimularea SNC.

Efedrina este un alcaloid utilizat din antichitate în medicina tradiţională chineză. Activitatea simpatomimetică este mixtă. Efedrina creşte tensiunea arterială, stimulează cordul, relaxează musculatura bronşică, relaxează detrusorul vezicii urinare şi contractă sfincterul acesteia. Efedrina are evidente efecte de stimulare nervoasă. În anii din urmă idicaţiile terpautice ale efedrinei s-au restrâns considerabil. În astmul bronşic şi în enuresis nocturn se folosesc medicamente mai eficace şi mai selective. Efedrina se utilizează actualmente pentru efectele presoare în anestezia rahidiană. De asemenea, este eficace în sindromul Adams – Stocks şi în narcolepsie. Pe cale orală ca şi în administrare locală, efedrina se foloseşte ca şi decongestant nazal.

Pseudoefedrina are proprietăţi farmacologiece şi utilizări similare efedrinei. Hidroxiamfetamina acţionează preponderent indirect. Se indică în: corectarea hipotensiunii arteriale, în sindromul Adams-Stocks şi mai rar ca decongestant nazal şi midriatic.

Fenilpropanolamina. Adrenomimetic mixt, se utilizează pe cale orală ca decongestant nazal, de obicei în asociere cu antihistaminice. Întrucât prezintă risc semnificativ de apariţie a accidentelor hemoragice cerebrale la tineri, a fost retrasă din unele ţări.

Metoxifenamina face trecerea spre aminele simpatomimetice cu efecte pe receptorii β. Bronhodilataţia este mai intensă comparativ cu efedrina, pe când stimularea cardiovasculară este considerabil mai redusă.

Tiramina este o amină simpatomimetică conţinută în alimente şi băuturi fermentate. Nu se utilizează ca şi medicament. Tiramina are capacitate exprimată de eliberare a catecolaminelor din terminaţiile simpatice. Tiramina este metabolizată extensiv prin MAO A, în tractul digestiv şi în alte organe. În acest fel efectele indirecte prin eliberare de catecolamine sunt neglijabile. Inhibitorii neselectivi ai MAO blocând inactivarea tiraminei facilitează eliberarea masivă a mediatorului chimic cu producerea creşterilor importante ale valorilor tensionale şi uneori chiar accidente hemoragice cerebrale. Este aşa numita reacţie la caş descrisă ca interacţiune între inhibitorii de MAO neselectivi şi alimentele ce conţin tiramina.

Amine simpatomimetice cu acţiune vasoconstrictoare utilizate local

Aceste medicamente se indică pentru efectele vasoconstrictoare pe mucoasele nazală şi oculară. Se aplică local sub formă de picături iar pe mucoasa nazală şi sub formă de spray. Se păstrează ca soluţi sterile în recipiente etanşe. În oftalmologie se folosesc în conjunctivitele acute, mai ales în cele alergice. Preparatele nazale se indică în rinita alergică, în rinita vasomotorie şi în rinita acută ce însoţeşte afecţiunile căilor respiratorii superioare. Prin efectul decongestant este ameliorată pătrunderea aerului pe cale nazală şi ameliorarea totodată a simptomatologiei neplăcute. La nivelul mucoasei nazale vasele venoase de capacitanţă cu caracter erectil prezintă preponderent receptori de tip α1. Arteriolele nutritive ale mucoasei au receptori adrenergici postsinaptici α2 de asemenea cu rol vasoconstrictor. Aplicarea locală a unor amine simpatomimetice, pe lângă efectul benefic produce două tipuri de efecte adverse. În primul rând la întreruperea administrării apare fenomenul de „rebound” cu revenirea şi chiar accentuarea congestiei mucoasei. În al doilea rând la administrare prelungită pot apărea fenomene distrofice ale mucoasei, atribuite stimulării receptorilor α2. pentru atenuarea acestor fenomene se utilizează amine vasoconstrictoare cu acţiune selectivă pe receptorii α1. De menţionat că administrarea pe cale orală a numeroase amine vasoconstrictoare produce în măsură mai redusă modificarea distrofică a mucoasei şi fenomenul de „rebound”. În general absorbţia aminelor vasoconstrictoare prin mucoasa nazală este redusă. Cu toate acestea la copii şi la subiecţii cu afecţiunii cardiovasculare, aceste medicamente pot determina reacţii cardiovasculare relevante sau stimularea sistemului nervos central. Pentru efectul decongestant nazal se utilizează mai ales amine simpatomimetice cu nucleu imidazolinic. 1. Oximetazolina (sol. nazale 0,01% - 0,025% şi 0,05% şi aerosoli 0,05%)2. Xilometazolina (sol. nazale 0,05% şi 0,1% şi aerosoli 0,1%)3. Tetrizolina( sol. nazale 0,05% şi 0,1%)4. Nafazolina (sol. nazale 0,1% )De asemenea pot fi menţionate tramazolina, fenoxazolina, timazolina, indanazolina. Aminele simpatomimetice cu acţiune vasoconstrictoare generală, fenilefrina, pseudoefedrina şi efedrina pot fi utilizate ca decongestante nazale pe cale locală sau administrate oral.Decongestantele nazale pot fi condiţionate ca soluţii nazale în combinaţie cu glucocorticoizi, antihistaminice, antibiotice, oleuri eterice.

Adrenomimeticele β

Activarea selectivă a receptorilor adrenergici β produce stimularea cordului, relaxează musculatura netedă a vaselor, a bronşiilor, uterină iar metabolic detemrină lipoliza. Unele medicamente adrenomimetice β (izoprenalina) activează toate cele trei subtipuri de receptori: β 1 β2 şi.β3. în mode persistent s-a căutat obţinerea unor agonişti cu acţiune selectivă pe receptorii adrenergici β1 cardiaci. Mai mult s-a încercat separarea efectelor inotrop pozitive de cele cronotrop şi dromotrop pozitive. Demersul s-a dovedit iluzoriu dar, se poate totuşi vorbi de medicamente adrenomimetice cu acţiune preferenţială de stimulare a contractilităţii cardiace: dobutamina, dopexamina, arbutamina şi denopamina.Mult mai rodnică a fost preocuparea pentru sinteza unor agonişti cu acţiune preferenţială pe receptorii adrenergici β2. În mod evident, selectivitatea nu este absolută, dar stimularea cardiacă estesemnificativ redusă la agoniştii adrenergici 2 selectivi. Utilizarea acestor medicamente este esenţailă în tratamentul bolilor obstructive pulmonare, astmul bronşic şi bronhopneumopatia obstructivă cronică. În aceste situaţii se administrează cvasiexclusiv pe cale inhalatorie. Cele mai cunoscute şi întrebuinţate medicamente din această clasă sunt salbutamol (albuterol) şi tebutalina, cu acţiune de scurtă durată, iar cu efecte prelungite salmeterol şi formeterol. Pe cale orală adrenomimeticele β2 se indică mai rar în patologia pulmonară dar sunt folosite pentru efectul tocolitic în prevenirea naşterilor premature. Un grup restrâns şi mai puţin cunoscut de agonişti adrenergici β2 selectivi sunt indicaţi pentru efecte vasodilattoare: bametan sulfat, bufenina (nilidrina) şi izoxuprina (isoxsuprina). Structural adrenomimeticele β au substituit N terminal de pe catena laterală. Radicalii masivi conferă selectivitate β2. Adrenomimeticele β neselective ca şi cele selective au o serie de efecte adverse, determinae în primul rând de exagerarea efectului farmacologic pe aparatul cardiovascular. Administrate cronic la animale dar şi al om, β adrenomimeticele neselective şi, în măsură mai redusă, cele cu activitate β2 produc hipertrofia cordului, a musculaturii scheletice şi a glandelor salivare. Sunt medicamente contraindicate în sport. De asemenea, se utilzează ilegal în zootehnie pentru obţinerea unei mase musculare scheletice importante. Selectivitatea β adrenomimeticelor

Agonist β β 2 /β1 β 2 /β3

Izoprenalina 1 1Fenoterol 120 30

Salbutamol 1375 275Formoterol 400 305Salmetorol 85000 945

Adrenomimetice β neselectiveIzoprenalina (Isoprenaline, Isoproterenol, Isuprel®)

Izoprenalina se foloseşte sub formă de clorhidrat sau de sulfat. Este prototipul agoniştilor adrenomimetici cu acţiune neselectivă pe toate cele trei subtipuri de receptori adrenergici β. Afinitatea pentru receptorii alfa este foarte redusă, fără importanţă clinică. prin efectele de tip β, izoprenalina stimulează inima, relaxează musculatura netedă, stimulează lipoliza. Efectele cardiovasculare sunt evidente, mai ales după administrare i.v. (în bolus sau în perfuzie lentă). Izoprenalina pozitivează toate proprietăţile fundamentale ale cordului. Are efecte inotrop şi lusitrop pozitive, efecte cronotrop şi dromotrop pozitive. Creşte excitabilitatea miocardului de lucru şi a ţesutului excitoconductor. Debitul cardiac creşte ca urmare a efectelor inotrop şi cronotrop pozitive pe fondul unei rezistenţe periferice diminuate. Izoprenalina relaxează vasele preponderent în teritoriul musculaturii striate dar şi vasele mezenterice şi renale. Valorile tensiunii arteriale sistolice cresc uşor sau rămân nemodificate. Tensiunea arterială medie ca şi cea diastolică scad. Izoprenalina relaxează musculatura gastro intestinală. Relazează, de asemenea, musculatura uterină, mai ales în sarcină. Previne şi înlătură bronhospasmul.

FarmacocineticăAbsorbţia orală a izoprenalinei este deosebit de variabilă. Este rezistentă la acţiunea MAO. În mucoasa intestinală, ficat, plămân şi alte ţesuturi este inactivată prin COMT. Metabolitul O-metilat are activitate adrenergică foarte slabă. Se elimină conjugat sub formă de sulfat. După injectare i.v. izoprenalina are t ½ scurt de 1 – 2 min, în funcţie de viteza de administrare. După inhalare efectul bronhodilatator are o durată de până la 2 ore. Administrată oral izoprenalina are biodisponibilitate redusă, acţiune mai puţin energică, dar de durată mai lungă comparativ cu căile menţionate anterior. Izoprenalina se elimină pe cale renală sub formă de metaboliţi sau ca atare, în cel mult 24 h de la administrare. Căile de administrare sunt multiple. Pentru efecte cardiovasculare acute se recurge la perfuzia i.v.. În situaţii extreme poate fi injectată intracardiac. Mai rar se administrează s.c. sau i.m. Pentru efectele bronhodilatatoare se administrează pe cale inhalatorie prin nebulizare sau ca soluţii presurizate. Mai rar se foloseşte calea sublinguală sau orală. Izoprenalina are efecte energice pe ţesuturile şi organele funcţional dependente de inervaţia adrenergică β. Lipsa selectivităţii a dus la înlocuirea medicamentului cu adrenomimetice β mai sigure în tratamentul astmului bronşic şi în prevenirea naşterilor premature. La ora actuală izoprenalina se utilizează mai rar chiar şi în şocul cardiogen. Rămâne utilă în bradicardiile severe ce nu răspund la atropină, în blocurile atrioventriculare şi, în primul rând, în blocul A –V cu sindrom Adams – Stockes, până la implantarea pace-maker-ului. Izoprenalina este eficace într-un tip particular de aritmie ventriculară, torsada vârfurilor. Restrângerea indicaţiilor terapeutice ale izoprenalinei prin alternativele posibile explică absenţa medicamentului din lista oficială a nomenclatorului oficial în România. Efectele adverse ale izoprenalinei sunt numeroase şi deseori severe, mai ales pe aparatul cardiovascular şi sunt consecinţa unui efect farmacologic exagerat. Izoprenalina produce palpitaţii, senzaţia de compresiune toracică, aritmii supraventriculare, aritmii ventriculare până la fibrilaţie ventriculară. Agravează simptomatologia ischemică la coronarieni. Uneori produce vasodilataţia feţei şi a ariei toracice superioare (flushing) şi cefalee. La

animalele de laborator, izoprenalina administrată cronic hipertrofiază cordul, musculatura scheletică şi glandele sudoripare. Şi la om după administrare prelungită a fost observată tumefierea glandei parotide. Izoprenaila se contraindică în toate situaţiile clinice care predispun la reacţiile adverse grave menţionate anterior.

Adrenomimetice β2 selectiveAceste medicamente au înlocuit practic izoprenalina în tratamentul bolilor respiratorii obstructive şi în prevenirea naşterilor premature. Aceste medicamente se administrează în astmul bronşic şi în bronhopenumopatia obstructivă cronică preponderent pe cale inhalatorie în doze adecvate. Utilizarea pe alte căi este mai rară . Există un număr foarte mare de preparate comerciale pe piaţă. O clasificare operativă distinge adrenomimetice β2 selective cu acţiune de scurtă durată şi cu acţiune de lungă durată. Din prima categorie cele mai utilizate şi cunoscute sunt salbutamol (albuterol) şi terbutalina. Se mai folosesc orciprenalina, fenoterol şi bambuterol. În tratamentul astmului bronşic, ca soluţii presurizate aceste medicamente se asociază cu glucocorticoizi sau cu M-colinolitice selective. De subliniat faptul că selectivitatea pe receptorii β2 este selectivă şi la doze mari stimularea cardiacă cu tahicardie şi chiar anemii este evidentă. Dintre β adrenomimeticele β2 cu acţiune de lungă durată se utilizează în practica medicală pe cale inhalatorie salmeterol (Serevent®) şi formoterol.

α2 adrenomimeticeMedicamentele din această clasă activează selectiv receptorii α2 periferici presinaptici şi postsinaptici şi receptorii α2 din SNC şi în primul rând din aria rostrală ventromedială a bulbului. Activarea receptorilor α2 presinaptici blochează eliberarea de catecolamine şi are în consecinţă un efect simpatolitic. Acest efect simpatolitic are ânsă în primul rând o componentă centrală. Prin stimularea receptorilor adrenergici α2 din aria bulbară menţionată anterior sunt iniţiate mecanisme complexe care în final pe cale descendentă inhibă neuronii simpatici din coloana intermedio-laterală a măduvei spinării. Consecinţa acestei inhibiţii se observă prin răspunsuri simpatice reduse cu bradicardie, vasodilataţie şi hipotensiune arterială. Stimularea adrenergică bulbară pe cale ascendentă produce o inhibiţie pronunţată a neuronilor adrenergici din locus coeruleus şi prin aceasta o deprimare intensă a SNC. Acţionând pe receptori α2 periferici postsinaptici, de fapt extrasinaptici, la periferia fantei sinaptice agoniştii α2 determină vasoconstricţie şi hipertensiune.Numeroşi reprezentanţi ai acestei clase au structură imidazilonică şi pot activa sistemul de semnalizare al receptorilor imidazolinici. Această activare contribuie complementar la realizarea efectului simpatolitic central. Caracterizând global profilul farmacologic al acestei clase putem sublinia efectul simpatolitic, preponderent central la care se adaugă diminuarea răspunsului adrenergic prin blocarea eliberării noradrenalinei din sinapsele specifice. Efectele farmacologice sunt consecinţa acestei simpatolize. Efectul vasoconstrictor postsinaptic este de obicei nerelevant pe plan clinic. Prototipul agoniştilor α2 este clonidina.

Efectele farmacologice ale clonidinei. Administrată i.v. clonidina produce vasoconstricţie cu hipertensiune acută tranzitorie, prin activarea receptorilor α2 extrasinaptici vasculari. Clonidina are afinitate exprimată dar eficacitate redusă, ca agonist parţial pe aceşti receptori. După acest răspuns de scurtă durată se produce o hipotensiune prelungită prin activarea receptorilor α2 presinaptici şi în primul rând prin stimularea receptorilor α2 din trunchiul cerebral. Efectul preponderent central al clonidinei rezultă şi prin producerea hipotensiunii după administrare în cantităţi mici în artera vertebrală sau în cisterna magna la animale. Extirparea zonelor bogate în receptori α2 de la nivelul bulbului aboleşte răspunsul hipotensor la clonidină. Administrată pe cale orală clonidina determină în mod constant vasodilataţie cu hipotensiune arterială şi bradicardie. La pacienţii hipertensivi clonidina poate reduce concentraţiile plasmatice ale reninei şi ale aldosteronei. Aplicată în sacul conjunctival clonidina scade presiunea intraoculară. Pe SNC produce sevraj. La nivelul tractului digestiv reduce motilitatea. Creşte absorbţia de sodiu şi fluide din lumenul intestinal şi scade secreţia de bicarbonat.

FarmacocineticăClonidina se absoarbe aproape complet din tractul digestiv. Biodisponibilitatea este aproape 100%. Clonidina se absoarbe bine şi după aplicare transcutană. Medicamentul se elimină pe cale renală, aproximativ 50% nemodificat.

Preparate comercialeClonidina (compr. 0,1; 0,2; 0,3 mg)Catapress –TTS® (transdermic 0,1; 0,2; 0,3 mg)

Efecte adverseSedarea şi xerostomia sunt cele mai frecvente efecte adverse şi apar până la 50% din pacienţi. Uneori sedarea determină stoparea tratamentului. Se mai observă bradicardie marcată şi disfuncţii sexuale. La întreruperea bruscă a tratamentului apare o reacţie hipertensivă exprimată ce paote avea consecinţe nefaste, chiar accidnete vasculare cerebrale. Reacţia la întrerupere este mai exprimată în cazul unui tratament combinat cu blocante β adrenergice. La aplicarea preparatelor transdermice în 15 – 20% din cazuri poate apărea dermatită de contact.

Indicaţii terapeuticeClonidina este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale. Reacţiile adverse exprimate trec clonidina în rândul medicamentelor de alegere secundară în tratamentul acestei boli. Este folositoare însă în cazul hipertensiunii arteriale asociată climacteriului. Clonidina reduce instabilitatea vegetativă caracteristică acestei perioade în fiziologia feminină. Clonidina potenţează efectele anestezicelor locale administrate pe cale spinală. Are evidente efecte analgezice. Aplicată local clonidina are efecte favorabile în glaucomul cronic simplu. Este utilă ca antidiareic. Clonidina este utilă în cadrul sindroamelor de abstinenţă apărute la opiacee, nicotină şi chair şi la alte medicamente de abuz. De fapt prin acţiunea presinaptică de stabilizare a membranei clonidina a fost încercată în numeroase alte afecţiuni, un efect interesant, aparent paradoxal se observă la pacienţii cu

hipotensiune ortostatică caracterizată prin degenerarea terminaţiilor postganglionare adrenergice.

Efectele adverse exprimate ale clonidinei au determinat căutarea unor analogi cu o mai bună tolerabilitate clinică. Guanfacina şi guanabenz au efecte antihipertensive şi cel puţin conform surselor producătorilor, efecte adverse mai reduse. Dexmedetomidina se utilizează în primul rând în anesteziologie pentru efectul ei analgezic şi pentru potenţarea efectelor anestezicelor generale şi locale. Apraclonidina şi brimonidina se aplică local în tratamentul glaucomului.Tizanidina produce relaxarea musculaturii striate şi se indică în tratamentul spasticităţii musculare din bolile neurologice. Rilmenidina şi moxonidina acţionează preferenţial pe receptorii imidazolinici şi au efecte deprimante pe SNC mai reduse. Sunt preferate clonidinei în tratamentul hipertensiunii arteriale. Lidamidina a fost întrebuinţată în tratamentul tulburărilor de motilitate ale tractului digestiv.

Amine simpatomimetice cu acţiune centralăStructural aminele simpatomimetice cu acţiune preponderent centrală se caracterizează prin lipsa substituienţilor pe nucleul benzenic. Prezintă liposolubilitate pronunţată. Izomerii dextrogiri pe carbonul α au efect stimulator mai exprimat. Aceste amine simpatomimetice acţionează preponderent indirect.Amfetamina se utilizează ca şi dexamfetamina. Este prototipul medicamentelor stimulante centrale. Amfetamina îşi menţine proprietăţile periferice de stimulare a aparatului cardiovascular.

Farmacocinetică Amfetamina se absoarbe bine după administrare orală şi este distribuită larg în cele mai multe ţesuturi inclusiv în SNC. Cantităţi apreciabile trec în lapte. Amfetamina este parţial metabolizată în ficat. Efecte farmacologice Stimularea nervoasă este dependentă de doză. La doze mici creşte motilitatea, stimulează ideaţia, creşte performanţele motorii şi intelectuale. Are efect anorexigen. La doze mai mari apar nelinişte, iritabilitate, insomnie, tremor. Dozele exagerate produc reacţii psihotice întru totul similare celor observate în schizofrenie. Periferic amfetamina produce tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială. De fapt aceastea reprezintă efecte adverse ale medicamentului. De menţionat că simptomatologia psihică şi somatică este impresionant de bogată. Amfetamina este considerată substanţă de abuz fiind prescrisă în regim special. Este, de asemenea, substanţă de dopaj în sport. Utilizarea de lungă durată se caracterizează prin apariţia toleranţei şi dependenţei.

Indicaţii terapeuticeLa ora actuală sunt extrem de limitate. Cu aspect de probabilitate amfetamina este utilă în narcolepsie, în sindromul de deficit de atenţie şi hipermotilitate. Deşi este eficace, ca

anorexigen, amfetamina nu se utilizează în obezitate şi nici în enurezis nocturn, depresii, pentru efectul antivomitiv şi antiepileptic. Dintre analogii amfetaminei menţionăm metamfetamina, fentermina, fermetrazina, amfepramona şi metilfenidat.Metilfenidat este acceptat în tratamentul sindromului de deficit de atenţie şi hipermotilitate la copil. În mod paradoxal medicamentul diminuă explorarea haotică locomotorie şi ameliorează funcţiile cognitive. Un derivat al amfetaminei, MDMA („ecstasy”) este folosit ca substanţă de abuz având un pronunţat efect euforic. Toxicitatea crescută comparativ cu amfetamina explică efectele adverse majore, chiar letale, observate cu această substanţă.

Inhibitori de tiroxinhidroxilazăMetirozina (Demser, caps. 0,25 g)Medicamentul se foloseşte în tratamentul feocromocitomului refractar la terapie convenţională, în formele maligne inoperabile şi preoperator. De obicei se asociază cu alfa adrenolitice şi beta adrenolitice. Metirozina scade concentraţia urinară a metaboliţilor catecolaminelor.

Sistemul nervos adrenergic cuprinde structurile care eliberează şi sintetizează catecolamine (dopamina, noradrenalină, adrenalină). Este reprezentat de căi nervoase nevraxiale, de cvasitotalitatea fibrelor postganglionare simpatice, de celulele cromafine constituite în medulospurarenală şi paraganglioni sau dispersate ca urmare a migrării din creasta neurală (sistem cromafin difuz).

Droxidopa Este un analog al L – DOPA hidroxilat pe carbonul beta al catenei laterale. Se transformă direct în noradrenalină, fără intervenţia dopaminbetahidroxilazei. Având această particularitate poate fi utilizat în tratamentul hipotensiunii ortostatice caracterizată prin absenţa acestei enzime. A fost de asemenea testată în boala Parkinson.

Levodopa (L-DOPA)Aminoacidul levogir este un precursor al dopaminei şi al catecolaminelor următoare. FarmacocineticăLevodopa se absoarbe din tractul digestiv prin sistemul de transport al aminoacizilor. Se metabolizează rapid în tractul digestiv şi în ficat sub acţiunea L- aromatic – aminoacid – decarboxilazei (dopadecarboxilază). Rezultă dopamina metabolizată rapid la acid 3 – 4 – dihidroxifenilacetic (DOPAC) şi la acid 3 metoxi – 4 hidroxifenilacetic (acid homovanilic, HVA). În tratamentul bolii parkinson levodopa furnizează dopamina după pătrunderea prin bariera hemato-encefalică. De menţionat procentul redus de aprox 1% din doza administrată care ajunge în creier. Acest fapt constituie motivul pentru care levodopa se asociază cu medicamente complementare în tratamentul bolii Parkinson.

Utilizări terapeutice

Deşi potenţialul terapeutic este extins, la ora actuală levodopa se administrează numai în tratamentul bolii Parkinson şi în unele tipuri de parkinsonism. De obicei nu este eficace în tratamentul tulburărilor extrapiramidale asociate medicamentelor psihotrope. În boala Parkinson răspunsul terapeutic este iniţial impesionant cu ameliorarea rigidităţii, hipokineziei şi chiar a tremorului. Există însă diferenţe interindividuale importante. Rezultatele favorabile se atenuează însă în timp astfel că o bună parte dintre pacienţi nu mai reacţionează la tratament şi nu suportă efectele adverse. De menţionat că levodopa acţionează asupra simptomatologiei şi asupra calităţii vieţii şi mai puţin asupra evoluţiei bolii. Cu toate acestea durata supravieţuirii este crescută după utilizarea levodopa. Efecte adverse Reacţiile adverse iniţiale sunt de obicei diminuate la continuarea terapiei. Menţionăm că acestea apar prin producerea periferică a dopaminei cu anorexie, greţuri şi vărsături. Efectele pe aparatul cardiovascular sunt variabile. De obicei se produce hipotensiune ortostatică şi, mai rar, aritmii cardice. O altă categorie de efecte adverse apar odată cu continuarea tratamentului şi sunt rezultatul stimulării receptorilor dopaminergici centrali. La 40 – 90% din pacienţi apar diskinezii cu mişcări coreiforme ale unor segmente ale corpului. Diskineziile sunt consecinţa creşterii sensibilităţii receptorilor dopaminergici. Pot fi reduse prin scăderea dozelor de levodopa. Din păcate în această situaţie reapar simptomele de parkinsonism.

La 10 – 15% din pacienţii trataţi cu levodopa se observă fenomene psihotice, mai frecvente la cei cu boli psihice în antecedente. Aceste modificări psihice trebuie diferenţiate de posibila degradare cognitivă ce acompaniază evoluţia bolii Parkinson. De asemenea, o proporţie crescută a pacienţilor în tratament cronic cu levodopa prezintă vise frecvente cu somn agitat, halucinaţii. Pentru aceasta s-a recomandat oprirea temporară a tratamentului, aşa numitele vacanţe terapeutice (drug holliday). Actualmente nu se recomandă stoparea administrării levodopa.

Aşa cum am menţionat există o variabilitate a eficacităţii printre pacienţi, variabilitate care se extinde şi asupra eficacităţii de la o zi la alta. Se descrie fenomenul de comutator (on – off) . În această situaţie pe fondul unei ameliorări evidente a simptomatologiei parkinsoniene, în mod brutal reapar tremorul, hipokinezia, pierderea reflexelor posturale, perioadă ce poate dura 0,5 – 4 ore. Aceste cicluri on – off pot apărea o dată sau de mai multe ori pe zi. Caracterizează de obicei stadiile tardive ale tratamentului cu levodopa. O posibilitate de reducere a fenomenului on – off o constituie divizarea în doze multiple a cantităţii de levodopa administrate. De asemenea se asociază levodopa cu alte medicamente.

Contraindicaţiile levodopaSe evită asocierea cu inhibitori de MAO ireversibili şi neselectivi. În schimb se

asociază cu selegilina, IMAO selectiv B. Se administrează cu prudenţă la cei cu tulburări psihice. Se contraindică în glaucom. Piridoxina, un cofactor al decarboxilării, diminuă pronunţat efectele terapeutice ale levodopa. Levodopa nu se asociază cu fenotizinele, butirofenonele şi rezerpina şi nici cu antidepresivele triciclice.

Inhibitorii DOPA – decarboxilazei Pentru creşterea biodisponibilităţii levodopa în creier, medicamentul poate fi

asociat cu inhibitori ai DOPA-decarboxilazei periferice. Prin efectul inhibitor enzimatic limitat la organele periferice, aceste medicamente cresc concentraţiile de dopamină în structurile cerebrale. Se utilizează doi asemenea inhibitori:Carbidopa – se utilizează practic numai în combinaţie cu L- DOPA. În mod obişnuit proporţia este de 1 : 10. Uneori pentru individualizarea terapiei se administrează separat cele două medicamente. Tratamentul asociat cu carbidopa permite administrarea unor doze mai mici de levodopa limitând astfel efectele adverse, mai ales cel periferice. α Metildopa (α MDOPA)

Acest analog al L – DOPA este un substrat al DOPA-decarboxilazei. Prin metabolizare rezultă α-metil dopamină şi α-metil noradrenalină. Aceşti doi compuşi au fost consideraţi falşi mediatori şi responsabili pentru efectul antihipertensiv al α MDOPA. Ulterior s-a observat că α-metil noradrenalina este un agonist specific pentru receptorii adrenergici α 2. Stimularea acestora mai ales la nivel central este mecanismul central de realizare a efectului hipotensor. La ora actuală α MDOPA este utilizată în primul rând în tratamentul hipertensiunii arteriale, în sarcină.