cadeira de mecanismos da doença curso de engenharia biomédica neoplasia luis costa
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Cadeira de Mecanismos da Doença
Curso de Engenharia Biomédica
NEOPLASIA
Luis Costa
Módulo Neoplasia
Introdução: importância epidemiológica
Aula: principais conceitos sobre neoplasiasCaracterizaçãoNomenclaturaClassificaçãoFactores etiológicos e OncogéneseComportamento clínicoRepercussões no HospedeiroDiagnósticoPerspectivas Terapêuticas e Prevenção
Artigos: reflexão e discussão
Resumo
US data, 1994
US data, 1994
US data, 1994
US data, 1994
Cancer Mortality Rates over the Past 50 Years
EBCTCG, Lancet 2005 (in press)
5-Year Relative Survival with Breast Cancer
EBCTCG, Lancet 2005 (in press)
Definições:
Neoplasia = crescimento (proliferação) celular anormal
Neoplasia = Tumor
Cancro = Neoplasia (Tumor) Maligno
Definições:
“A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of whichexceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues andpersists in the same excessive manner after cessation of the stimuliwhich evoked the change.”
Willis, 1952
Proliferação celular: crescente, despropositada, autónoma, interferecom o hospedeiro
Classificação, nomenclatura:
ComportamentoBenigno versus Maligno
Crescimento lento rápido
Semelhança comO tecido de origem(Diferenciação) sim não
Limites definidos indefinidos
Invasão não sim
Metastização não sim
Carcinoma intraducto (tipo cribiforme)
Carcinoma ductal invasivo pouco diferenciado
Características dos tumores malignos:
-Crescimento autónomo-Indiferenciação (diferentes graus)-Invasão dos tecidos-Metastização = capacidade de surgirem novos clones tumorais
em orgãos distantes
O tumor maligno se não for tratado mata o hospedeiro...
Classificação, nomenclatura:
Célula de origem (histogénese)Células epiteliaisTecido conjuntivo
Orgãos hematopoiéticos e linfoides
Todos têm o sufixo “-oma”, excepto as leucemias
Célula epitelial Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno)
Célula do tecido conjuntivo Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno)
Tecido linfoide Linfoma
Tecido Hematoipoético Leucemia
Classificação, nomenclatura:
Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se ainda subdividir em:
Adenocarcinoma origem em epitélio glandular ex. adenocarcinoma da próstata
adenocarcinoma do estômago
Carcinoma do epitélio de transição ex. origem na bexiga
Carcinoma pavimento celular ex. origem no pulmão, no esófago...
Oncogénese:
Displasia
Carcinoma in situ
Carcinoma invasivo Com potencial metastático
Sem potencial metastático
Alteração reversível da Diferenciação celular
Oncogénese:
A maioria dos cancros são atribuíveis a causas exógenas
Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir deestudos epidemiológicos
Muitos carcinogéneos requerem co-factores
Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneoe a detecção clínica do cancro
Oncogénese:
Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de:
-Estudos epidemiológicos-Avaliação do risco ocupacional-Exposição directa acidental-Efeitos carcinogénicos em animais-Efeito transformador de culturas celulares-Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias
Nutrição na Etiologia e Prevenção do Cancro
Prevenção primária
População em geral
População em risco:-história familiar-lesões pré-malignas
Prevenção secundáriaDoente tratado:-↓ risco de recidiva-↓ complicações da terapêutica
Ausência de estudos prospectivos controlados.Estudos epidemiológicos; investigação laboratorial
Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al inCancer Medicine, 2003
Alcool: ↑ risco de carcinoma do colon e recto
↑ Folatos e Metionina: mitiga o efeitodo alcool
Alcool provoca modificações nosgrupos metil do DNA
Public Health Guidelines for Cancer Prevention*
*Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al inCancer Medicine, 2003
Consume a minimum of five servings of fruits and vegetables each day and a variety of whole grains and cereals.
Consume a low-fat diet
Maintain a healthful weight
Participate in physical activity daily and moderate-to-vigorous exercise several days each week
Alcohol, if consumed at all, should be limited
Dietary supplements are probably unnecessary in the context of a healthy diet
Oncogénese:
Químicos:Hidrocarbonetos aromáticos policíclicosTabacoAnilinas
...Virais:Vírus da Hepatite B e C Papiloma vírus humano (HPV)Epstein Barr
...Agentes Físicos:Radiações ionizantesRadiações ultraviloleta
Hormonas:Estrogénios
Fungos:Aflatoxinas
Bactérias:H. Pylori
Parasitas:Shistosomíase
Outros:Asbestos
Oncogénese:
Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogéneseé multifactorial.
Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou doesófago.
O tabaco contém vários compostos carcinogéneos: hidrocarbonetos aromáticos (benzopireno),N-nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, arsénico, crómio, polónio 210...
O alcool pode aumentar o efeito carcinogéneo da N-nitrosodimetilamina e leva à formação deacetaldeído (composto reactivo que interfere com a reparação do DNA)
• A Carcinogénese é um processo por etapas
• Iniciação (lesão de macromoléculas)• Promoção- Conversão (fenotipo neoplásico)- Propragação (expansão clonal)• Progressão (acumulação de outras
alterações genéticas)
Oncogénese:
A célula tumoral resulta de modificações genéticas (mutações) que ocorrem numa célula normal.
Activação de Oncogenes
Perda de função dos genes oncossupressores
Uma vez ocorridas as alterações genéticas, sucessivas e adicionais,as células adquirem o fenotipo/comportamento de uma célula neoplásica maligna.
Oncogénese:
Proto-oncogenes:Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular
Genes oncossupressores:Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos”genéticos e programam as células para a morte (apoptose)
Carcinogénios
Proto-oncogenes Oncogenes
Genes oncossupressores perdem função
Inactivam
activam
Carcinogénios
ONCOGÉNESE
Activação de oncogenes
Perda de função de genes supressores
CÉLULA NORMAL
CÉLULA NEOPLÁSICA
Agentes físicos
Agentes químicos
Agentes virais
- crescimento não controlado
- perda de diferenciação
- capacidade de invasão,
metastização
ONCOGENES
Codificam oncoproteínas:
factor de transcricção (myc)actividade tirosinacinase (src, bcr-abl)factor de crescimento (PDGF)receptor para factor de crescimento (C-cerbB2)actividade GTPase (ras)
Localização de productos dos oncogenes
Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica,num caso de carcinoma da mama.
Exemplos de Tumores em queOncogenes estão activados
K - RAS Pâncreas, Cólon, Pulmão
CerbB-2 Mama, Ovário(HER2 -NEU)
MYC Linfoma, Esófago
BCR - ABL Leucemia Mieloide Crónica
C-Kit GIST (T. estroma GI)
Doença Neoplásica Oncogenes
Exemplos de genes oncossupressores:
- TP 53
- BRCA1
- BRCA 2
Doença Neoplásica Genes Oncossupressores
Os casos de transmissão genética de elevada predisposião para cancro (cerca de 5%dos cancros) devem-se geralmente à modificação dos genes oncossupressores nascélulas germinativas
As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina,acção autócrina
Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama.O carcinoma da mama, na pós-menopausa, é habitualmente hormonodependente.
Técnica de Imunohistoquímica para determinação dos receptores de estrogénio
Biologia da célula tumoral:
Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células –células filhas – também com carcaterísticas de células neoplásicas (herdaram as alterações genéticas da célula mãe). Gera-se assim a população tumoral.
Moléculas de adesão
Matriz extracelular, estroma.
Célula epitelial maligna
Biologia da célula tumoral:
Características da população celular
Clonal
Autónoma
Anaplásica
Capaz de invadir e metastizar
Biologia da célula tumoral:
Indicadores de transformação das células neoplásicas
Aumento da actividade glicolítica ( consumo de glicose, produção de lactato)
Perda da inibição por contacto
Estimulação autócrina do crescimento
Produção anormal de proteínas e síntese de proteínas anormais(hormonas ectópicas, -fetoproteína, antigénio carcinoembrionário-CEA)
Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.
Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores
Biologia da célula tumoral:
Aquisições fenotípicas em todos os cancros*
Instabilidade genética
Alteração de circuitos de regulação (alt. TP53)
Manutenção de telómeros ( da sobrevida)
Estimulação mitogénica ( dependência de F.cresci.)
Angiogénese
Capacidade de invasão/metastização: ?? mecanismos
*W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor CellsN Eng Journal of Medicine; 347: 1593-1603, 2002
Angiogénese tumoral
Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm3 sem formar novos vasos.Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para ascélulas tumorais, estas não devem distar mais do que 200 m doscapilares sanguíneos.
The VEGF Family
Endothelial Cell
PIGF VEGF VEGF-B VEGF-CVEGF-D
Flt-4(VEGFR-3)
Flk-1/KDR(VEGFR-2)
Flt-1(VEGFR-1)
Neuropilin-1
VEGF-E
VEGF Activates Angiogenic Pathways
VEGF VEGFVEGF
KDR-KDR KDR-Flt 1Flt 1-Flt 1
Actin cytoskeletonreorganization
Cell modify & migration
FAK phosphorylationPaxillin phosphorylation
Vinculin assembly Growthmitosis
Gene induction
MMPs
Flt 1
Endothelial Cell
ANGIOGENESIS
Cancer Angiogenic Correlation With
Type Factor Poor Prognosis
Breast VEGF positivebFGF none/reverse
PD-ECGF positive
Colorectal VEGF positivebFGF positive/nonePD-ECGF positive/reverse
Lung VEGF positivebFGF positive/nonePD-ECGF positive
VEGF Is Overproduced in the Majority of Human Cancers
Biologia da célula tumoral:
Capacidades para metastização
Perda de moléculas de aderênciaEx. caderinas
Factores de motilidade integrinas, paxilinaDegradação da matriz EC:
Metaloproteinases (MMPs)
Angiogénese:VEGF, MMPs
Moléculas de adesão:CD44
Resistência àsDefesas: AgMHC1
Bone Metastases — Pathophysiology
Introduction
Osteoclast
Bone resorptionUncalcified matrix
Calcified bone
New bone formation
IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 TNF Tumour necrosis factor TGF Transforming growth factor ( and ) EGF Epidermal growth factor PGE Prostaglandin E PTH-rP Parathyroid hormone-related protein GM-CSF Granulocyte macrophage colony-stimulating factor
IL-1 IL-6 TNF TGFEGF
PGEProcathepsin D
PTH-rP
Immune cell
Active TGF- IL-6
IL-1TNF
GM-CSF
Collagenase
Osteoblast
Tumor cell
Osteoclast
OsteoblastPTH-rp
TGF-, IL-6
No processo de metastização a relação célula-célula e célula-matrizsão muito importantes.
Focos de hiperfixantes na Cintigrafia óssea.Metástases ósseas
Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion
Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Cinética da População Neoplásica:
Tempo de duplicação
Fracção proliferativa
Balanço multiplicação / morte celular
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Célula normal
Célula tumoral
Tumor com 1 cm= 109 células
Tumor com 1 Kg= 1012 células
Morte dohospedeiro
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Curva Gompertziana do crescimento tumoral
O aspecto sigmoide reflecte as células em crecimento e as células que morrem
Cinética celular
MG2
G1
S
Go: as células estão quiescentes, fora do ciclo replicativo, mas podem a qualquer momento entrar em ciclo”
Biologia tumoral / crescimento das neoplasias
MORTE CELULAR
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Skipper
Norton e Simon
Goldie, Coldman, Schimke
Skipper (1979)
A sobrevida do doente está em função do volume tumoral(depende do tempo de duplicação tumoral)
Um citostático administrado na mesma dose e com a mesma regularidade leva à morte de uma fracção constante da população tumoral: “Fraccional cell kill”
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é para todas as células tumorais.Isto é, não existem células em fase G0.Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea.
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Hipótese de Norton e Simon (1986)
Os tumores pequenos têm a maior fracção de células em crescimento.
Nos tumores muito volumosos a fracção em replicação é menor.
No meio da curva (Gompertziana) o crescimento é mais acelerado, porisso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostáticos.
A redução, inicial, da população tumoral por cirurgia, radioterapia ou fármacos não específicos de ciclo, levama que as células residuais entrem em ciclo, em multiplicação
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984)
Os tumores são heterogéneos também no que respeita às característicasbioquímicas.
Ocorrem mutações espontâneas, 1 em cada 105-106 divisão celular, que levamà aquisição de resistência aos citostáticos.
Com a continuação da quimioterapia seleccionam-se clones resistentes.
Combinação de citostáticos: fracção de população sensível,evitar toxicidades cumulativas
• Exemplo no cancro da mama / Doença locoregional
CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIASESTADIAMENTO
T1
N1Estadio II
Se fosse T1
N0
Estadio I
T=1,5 cm
N=3 gânglios
com tumor
Lesão com cerca de 1 cmdetectada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama
Carcinoma da mama localmente avançado
Localizações mais frequentes para metastizaçãono carcinoma da mama
Efeitos do cancro no Hospedeiro
Efeitos locais do tumor primário
Efeitos à distância das metástases
Efeitos paraneoplásicosEfeitos pela competição biológica com o hospedeiroEfeitos provocados pela produção hormonal ectópica...
Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego
Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropénica
•O Cancro em estádio avançado manifesta-se
sobretudo pelas localizações METASTÁTICAS.
•Os orgãos mais frequentemente atingidos por
METÁSTASES são: Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro.
Manifestações Clínicas
• Algumas neoplasias em estado avançado, durante a sua história natural podem apresentar metástases somente num orgão alvo. Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Próstata
Fígado no C. do Cólon
• Estas diferenças podem determinar esperanças de vida diferentes dentro de um mesmo tipo de cancro
Manifestações Clínicas
• Alguns cancros têm locais preferenciais para metastização.
• As metátases ósseas são muito frequentes no carcinoma da Mama, carcinoma da Próstata, carcinoma da Tiróideia, carcinoma do Rim.
Manifestações Clínicas
• Quadro clínicos mais frequentes, consoante a localização mas metastases
Cérebro Cefaleias Convulsões Sinais focais Alterações do comportamento
Exames complementares para o diagnóstico : TAC crânio encefálico, ressonância magnética
–
Manifestações Clínicas
Metástase cerebral num caso de carcinoma da mama
• Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização das metastases:
Osso Dor Fractura patológica Compressão medular Hipercalcemia
Exames complementares para o diagnóstico: RX do esqueleto, cintigrafia óssea, TAC (se coluna)
Manifestações Clínicas
Metástase óssea na coluna vertebral com compressão da espinal medula
• Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização das metastases:
Pulmão/Pleura Dispneia Tosse Hemoptise
Exames complementares para o diagnóstico: RX do torax TAC torax
Manifestações Clínicas
Derrame pleural metastático e infiltração pulmonar neoplásica
TAC: derrame pleural metastático
Metástases hepáticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC)
• Emagrecimento• Anorexia• Adinamia• Febre
• Alteração do “Performance status”
• Anemia• Imunodepressão• Hipercalcemia
Manifestações sistémicas do cancro
Manifestações Clínicas
Terapêuticas antineoplásicas
Cirurgia
Quimioterapia
Radioterapia
Hormonoterapia
Targetedtherapy
Remove as massas tumorais conhecidas
Mata células em divisão, incluindo as que estãoadjacentes ao tumor
Mata as células que estão em divisão/replicaçãorápida
Inibe o crescimento e a sobrevivência das células tumorais hormonodependentes
Inibe processos específicos, necessários àsobrevivência das células tumorais
INTUITO CURATIVO
• O objectivo é eliminar toda a população neoplásica (a local e as eventuais micrometástases)
• Nas doenças locoregionais implica quase sempre o recurso à cirúrgia
• Algumas doenças oncológicas, mesmo em estadio avançado são curáveis com terapêutica sistémica Ex: tumores germinativos
TerapêuticaDoença Neoplásica
INTUITO PALIATIVO
O objectivo consiste em melhorar a qualidade de vida do doente e prolongar a sobrevida.
Resulta do balanço entre: eficácia na terapêutica antineoplásica e efeitos adversos provocados
TerapêuticaDoença Neoplásica
Eficaz no controlo da doença • Cirurgia
oncológica O menos MUTILANTE possível Informadora sobre o estado
LOCO REGIONAL
Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama quadrantectomia + esvaziamento axilar
TerapêuticaDoença Neoplásica
Cirurgia Radioterapia
Terapêutica local
Quimioterapia Hormonoterapia Modificadores de
resposta biológica
Terapêutica médica
Radioisotopos
TerapêuticaDoença Neoplásica
RADIOTERAPIA
Adjuvante
Neoadjuvante
Paliativa
TerapêuticaDoença Neoplásica
• Indicações para radioterapia paliativa:
– Metástases ósseas• Com risco de factura (colo do fémur)• Com risco de compressão medular (coluna vertebral)• Com quadro álgico intenso
– Metástases cetebrais
– Etc
TerapêuticaDoença Neoplásica
Radioterapia
Clinical Oncology, second editionMartin D. Abeloff
Probabilidade decontrolo do tumorou de complicações
Dose 1 2
Relação dose-resposta na radioterapia: acção antineoplásica e risco de complicações
Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da população tumoral reflecte-senum aumento significativo na toxcidade
Acção anti-tumoral complicações
100 %
Radioterapia
Radioterapia
Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotação de 360 graus à volta de um ponto no espaço denominado por isocentro
Citostáticos
Associação de Fármacos
Dose Efeito Toxicidade
Sem margem terapêuticaponderar toxicidades
Espectro de actividade
TerapêuticaDoença Neoplásica
The Gompertzlan growth curve. During the early stages of its development a tumor’s growth is exponential. But as a tumor enlarges, the growth slows. By the time a tumor becomes large enough to cause symptoms and be clinically detectable, the majority of its growth has already occurred and is no longer exponential.
TerapêuticaDoença Neoplásica
TerapêuticaDoença Neoplásica
Tumores que podem ter indicação para Quimioterapia adjuvante
Cancro da Mama Cancro Colo-Rectal Cancro Ovário Sarcomas (ossos) .....
TerapêuticaDoença Neoplásica
Doença Loco-Regional(Tumor primário e glânglios regionais)
Cirurgia±
Radioterapia
• Risco de Recidiva
•Terap. médica eficaz
ELIMINAÇÃO DEMICROMETÁSTASES
TERAPÊUTICAMÉDICA
ADJUVANTE
• Baixo risco de recidivaou
• sem Terap. médica comprovada
“SÓVIGILÂNCIA”
Estratégia terapêutica
Tumores em estado avançado que podem ser curados com quimioterapia
Tumores embrionários (Ex: Testículo)
Linfomas
Leucemias
alguns Sarcomas
TerapêuticaDoença Neoplásica
Tumores em estado avançado com indicação para quimioterapia paliativa
Cancro da mama
Cancro do ovário
Cancro do cólon e recto
Cancro do estômago
Cancro da cabeça e pescoço
Cancro do pulmão
.... Outros
TerapêuticaDoença Neoplásica
HORMONOTERAPIA
Opção valiosa para os tumores hormono-dependentes (C. da mama, C. Próstata, C. endométrio)
Objectivo: Suprimir /antagonizar a acção das hormonas que estimulam o crescimento da neoplasia.
TerapêuticaDoença Neoplásica
HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA:Mecanismos de acção
Hipófise
Suprarenais
Ovários
Androgénios
Estrogénios
Tumor da
mama
Metastases
LHFSH
aromatase
E2
(estradiol)“factor de crescimento”
TerapêuticaDoença Neoplásica
Modificadores de resposta biológicaModificadores de resposta biológica
- Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendócrinos; Leucemia Mielóide Crónica, ...
Terapêutica molecularTerapêutica molecular- Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab)
- Inibidores de tirosina cinases
TerapêuticaDoença Neoplásica
TK1
TK2
ExtracellularJuxtamembrane
Intracellular Juxtamembrae
EXON 9 (~5%–10% of mutations)
EXON 11 (~70% of mutations)
EXON 13 (~5% of mutations)
EXON 17 (~5 % of mutations)
• Gene maps between 4q11 and 4q121
• 21 exons
c-kit Gene Mutations in GISTs
Kinase insert
Ligand (SCF)-binding
Proposed Mechanism ofAction of Imatinib
NucleusSig
nal
Tra
nsd
uct
ion
Pat
hw
ays
Act
ivat
edc-
Kit
Rec
epto
r
Pre-imatinib Imatinib
Blocks ATPbinding
Signal TransductionPathways Inhibited
CellmembraneATP binds to
kinase portion of receptor
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.
Imatinib and GIST: 18FDG-PET Scan
Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases
A marked decrease in 18FDG uptake
4 weeks after starting imatinib
CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume
June 27, 2000 October 4, 2000
Before imatinib After imatinib
Comparison of CT and PET Scan Results
July 3, 2000 October 5, 2000
Before imatinib After imatinib
Apresentação e Discussão dos Artigos
Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide inepithelial ovarian cancerStanley B.Kaye et alLancet, August-1992
Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodesTem-Year resultsGianni Bonadonna et alJAMA, February-1995
Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide inepithelial ovarian cancerStanley B.Kaye et alLancet, August-1992
Skipper
Norton e Simon
Goldie, Coldman, Schimke
Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodesTem-Year resultsGianni Bonadonna et alJAMA, February-1995
Como explicar os resultados ?
CMFA
A
AA
CMFA
CMFA
CMF
CMFA
CMFA
CMFA
População tumoral (micrometástases)antes da quimioterapia
A=sensível à adriamicina (doxorubicina); CMF=sensível a CFF, MTX, 5-FU
AAAA
A A CMF
CMFCMF
CMF
CMF
CMF
A CMF
CMF
CMFCMF
CMF
CMF
CMFAA
AAA A
População tumoral
AAAA
A A CMF
CMFCMF
CMF
CMF
CMF
CMF
CMFCMF
CMF
CMF
CMFAA A
População tumoral
A / CMF / A /CMF
VEGF Is Required for Developmental Angiogenesis
Adaptado de "Clinical Oncology", Abeloff et al 1995
Evolução da Doença Neoplásica
Estratégia de Intervenção
Prevenção Primária
PrevençãoSecundária
TerapêuticaPrevençãoTerciária
Quimioprevenção
Iniciação Promoção Conversão Progressão