cáncer de ovario -...
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Cáncer de Ovario Cómo optimizar el tratamiento para aumentar la
supervivencia?
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Cáncer de Ovario
Incidencia en España: 3500 casos al año
Diagnóstico tardío: 2/3 en estadios avanzados
• Falta de métodos de diagnóstico precoz
A pesar del tratamiento
• Cirugía + Quimioterapia + Dianas específicas
Supervivencia: 25 - 30% mSupervivencia: 5 años
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Cáncer de Ovario: Una enfermedad “crónica” con multiples recidivas
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Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento
Cirugía agresiva para obtener una citorreducción óptima?
• Más agresividad no siempre comporta un mejor resultado
• Mejor selección de pacientes para cirugía agresiva
82.8 52
39
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Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico
Terapias dirigidas contra dianas específicas
• Angiogénesis
• Inhibidores de PARP
Mejores secuencias de tratamiento
• Mejor momento para cada fármaco
Quimioterapia
• Carboplatino-Paclitaxel
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Ovarian Cancer Targets: Molecular classification of epithelial ovarian cancer
Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013
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Angiogénesis: Un paso muy inicial
•Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).
•Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico
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Strategies
Bevacizumab Soluble VEGF receptors- aflibercept
Antibodies to VEGFRs
VEGFR tyrosine kinase inhibitors:
Pazopanib
BIBF1120
Cediranib
Ribozymes
Migration, permeability, DNA synthesis, survival
VEGFR2
VEGF
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Angiogenesis as a Target in 2015 Ovarian Cancer: Anti-VEGF-VEGFR Pathway
• Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy improves progression-free survival (PFS)
• GOG 218 Front-line: Bevacizumab HR = 0.72; 95% CI, 0.63–0.821
• ICON 7 Front-line: Bevacizumab HR = 0.81; 95% CI, 0.70–0.942
• AGO-OVAR12 Front-line: Nintedanib HR = 0.84; 95% CI, 0.72, 0.983
• AGO-OVAR16 Maintenance: Pazopanib HR = 0.77; 95% CI, 0.64–0.914
• OCEANS Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Bevacizumab HR = 0.53; 95% CI, 0.41–0.706
• AURELIA Platinum-resistant, recurrent / 1 or 2 prior regimens: Bevacizumab HR = 0.48; 95% CI, 0.38–0.605
• ICON6 Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Cediranib HR = 0.57; 95% CI, 0.44–0.747
HR = hazard ratio; 95% CI = confidence interval
1. Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:2473‒2483.
2. Perren TJ et al . N Engl J Med. 2011;365:2484‒2496.
3. du Bois A et al. J Clin Oncol. 2013;31(18suppl):LBA5503.
4. du Bois A et al. LBA ESGO 2013 Liverpool, UK
5. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;30(18suppl):LBA5002.
6. Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039‒2045.
7. Ledermann JA et al . Eur J Cancer. 2013;49(suppl):LBA
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Bevacizumab en Cáncer de Ovario En primera línea
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Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Oceans)
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Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Aurelia)
Cohorte tratada con Paclitaxel- Bevacizumab
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Pacientes de alto riesgo:
• Carboplatino-Paclitaxel + Bevacizumab
Paciente en recidiva-sensible
• Carboplatino-Gemcitabina + Bevacizumab
Paciente en recidiva-resistente
• Paclitaxel, PLD, Topotecan + Bevacizumab
Aprobación de Bevacizumab en España
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Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver
Dosis/Duración
• La duración parece más importante que la dosis o Estudio ICON-7 (7.5 mg)
o Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)
Magnitud del beneficio clínico
• Beneficio “solo” en PFS
• Más beneficio en pacientes resistentes (estudio Aurelia)
Ausencia de biomarcadores predictivos
Secuencia de tratamiento
• Cuándo tratar?: Al inicio o en la recidiva
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Prognostic of inmune signature
Tothill dataset ICON-7 control group
Inferior OS in Bevacizumab group
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Es posible predecir la respuesta a inhibidores de la angiogénesis?
• Varios estudios con distintos resultados
• Collinson et al: Firma discriminatoria que incluye: mesotelina, FLT4, AGP y CA-125 (estudio ICON 7)
• Gourley et al: subgrupo inmuno vs no-inmuno
• Winterhoff et al: Beneficio en dos subgrupos definidos como “mesenquimal y proliferativo
• Ningún biomarcador ha sido validado hasta la fecha
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Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver
• Dosis/Duración
– La duración parece más importante que la dosis • Estudio ICON-7 (7.5 mg)
• Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)
• Magnitud del beneficio clínico
– Beneficio “solo” en PFS
• Ausencia de biomarcadores predictivos
• Secuencia de tratamiento
– Cuándo tratar? • Al inicio o en la recidiva
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Secuencia de tratamiento con Bevacizumab
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Antiangiogénicos en cáncer de ovario: Hay otras opciones?
• Otros anti VEGFR – VEGFR-2: Cediranib
• Acción sobre múltiples dianas:
– Pazopanib, Nintedanib
• Otras dianas para antiangiogénesis
– Angiopoyetinas: Trebananib
– Disruptores vasculares:
• Fosbretabulin (prodroga: ciscombrestatin A4)
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CEDIRANIB (VEGF2i)
PAZOPANIB (VEGFR 1-2-3, PDGFR, cKITi)
TREBANANIB (ANG 1,2 – Tie2r)
?
?
?
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FOSBRETABULIN (VDA family)
• Potent, reversible tubulin depolymerizing agent
• Selectively targets immature endothelial cells
typically seen in solid tumors
• Blockage at any point in a vessel segment will
shut off blood flow
– Leads to rapid cell death and necrosis
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![Page 24: Cáncer de Ovario - basesbiologicascancer.combasesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2015/05/Presentacion... · Cáncer de Ovario Incidencia en España: 3500 casos al año Diagnóstico](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021514/5b14a9ef7f8b9a2a7c8e4477/html5/thumbnails/24.jpg)
Recombinación homóloga
Mecanismo biológico que permite a las células reparar roturas de la doble cadena de DNA
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DNA DAMAGE DNA DAMAGE
normal BRCA1 or BRCA2 deficient
lethality
HR NHEJ SSA BER NER etc HR NHEJ SSA BER NER etc
PARP inhibition and tumour-selective synthetic lethality
x PARPi
✖
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![Page 27: Cáncer de Ovario - basesbiologicascancer.combasesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2015/05/Presentacion... · Cáncer de Ovario Incidencia en España: 3500 casos al año Diagnóstico](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021514/5b14a9ef7f8b9a2a7c8e4477/html5/thumbnails/27.jpg)
BRCAm
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December, 2014
Protocol 42: Advanced, recurrent disease
(USA)
Protocol 19: Maintenance therapy (Europe)
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HRD causes genome-wide loss of heterozygosity (LOH) that can be measured by comprehensive
genomic profiling based on NGS
BRCAmut
BRCAwt
Chromosome No.
BRCAwt
Hypothesis 1: Ovarian cancer patients with high genomic LOH suggesting BRCA-like signature will respond to PARPi.
Hypothesis 2: Ovarian cancer patients who are “biomarker negative” (ie, with low genomic LOH) will not respond to PARPi.
mut=mutation; NGS=next-generation sequencing; wt=wild type. 29
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![Page 31: Cáncer de Ovario - basesbiologicascancer.combasesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2015/05/Presentacion... · Cáncer de Ovario Incidencia en España: 3500 casos al año Diagnóstico](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021514/5b14a9ef7f8b9a2a7c8e4477/html5/thumbnails/31.jpg)
Preguntas en relación a BRCA/PARPi
Debe efectuarse el test de BRCA de rutina?
Mejor quimioterapia asociada?
• Platino, PLD, Trabectedina1
En la recidiva, que tratamiento debe ser prioritario?
• Bevacizumab
• Olaparib
En caso de resistencia a PARPi (o potenciar actividad)
• Nuevas combinaciones? • PARPi + Bevacizumab2
• PARPi + PI3Ki
1. Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015
2. Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14
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Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14
Med PFS 16.5 v 19.4 m
(HR 0.55; p=0.16
95% CI 0.24-1.27)
Med PFS 5.7v 16.5
m
( HR 0.32; p=0.008
95% CI 0.14-0.74)
BRCA
mut
BRCA wt/uk
Median PFS: 9.0 mos (95% CI 5.7–16.5) for O
and 17.7 mos (14.7–not reached) for C+ O (HR
0.42, 95% CI 0.23–0.76, p=0.005
Antiangiogenic agents/PARP inhibitors Hypoxia inducing HR defects sensitise tumour cells to DNA damaging agents
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Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015
• BRCA1mut : 41 /264 =16%
• T+ PLD:
24/135, 18%
• PLD alone:
17/129;13%
13.5 mos,
5.5mos
23.8mos
12.5mos
Hypothesis Generating: BRCA1mut may predict improved outcome to T+ PLD
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Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico
Quimioterapia
• Carboplatino-Paclitaxel
Terapias dirigidas contra dianas específicas
• Angiogénesis
• Inhibidores de PARP
Mejores secuencias de tratamiento
• Mejor momento para cada fármaco
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Trabectedina + PLD
PFI (month) Median (month)
HR (95% CI) PLD T+PLD
0-6 12.3 14.2 0.94 (0.71-1.25)
6-12 16.4 22.4 0.64 (0.47-0.86)
Pt subsq 18.7 27.7 0.58 (0.37-0.90)
>12 31.7 36.5 0.83 (0.59-1.16)
Prolongar el tiempo entre administración
de platinos
Recuperar sensibilidad a platino
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Sequence Effect Supportive Clinical Evidence
CR PR SD PD
Response to Trabectedin N=27
Response Patients %
CR - -
PR 7 54%
SD 1 8%
PD 5 38%
PFS (weeks)
Median 33
Range 17 - 43
Response to Platinum after Trabectedin N=13
Platinum Resistant or Refractory Patients
Trabectedin 1.1 -1.3 mg/m2 in 3h Platinum rechallenge
37 Herraez A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr e16543)
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Secuencia de tratamiento
Uso de antiangiogénicos Mutaciones BRCA Intervalo libre de platino Tratamientos previos
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Opciones para el futuro: p53
High-grade serous ovarian cancer: TP53 mutations in 96% of tumours2.
Mutant p53 results in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus being a key driver event.
Most p53 mutations are missense mutations that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability
Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis/senescence (tumor elimination)
1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011
p53 Guardian of the Genome: Prevents replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell1.
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Opciones para el futuro: Inmunoterapia
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NIVOLUMAB
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… y también nuevos citotóxicos
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Cáncer de Ovario: Conclusiones
El resultado de la cirugía es el factor pronóstico más importante
En primera línea, la combinación CP sigue siendo el estándar
• Múltiples opciones en segunda línea
Bevacizumab ha cambiado las opciones de tratamiento
Olaparib es un importante avance de aplicación inmediata
La secuencia y la estrategia están modificando los algoritmos
Hay novedades en el horizonte:
• Combinaciones entre antiangiogénicos, PARPi, citostáticos
• p53, Inmunoterapia
Necesitamos biomarcadores predictivos de respuesta