Câncer e Sistema Imune

Causas de morte no ocidente Doenças cardiovasculares

Câncer

Tumores (neoplasias)

Tumores benignos: incapazes de crescer

indefinidamente, não invadem tecidos

vizinhos saudáveis

Tumores malignos (cânceres): crescem

indefinidamente, invadem tecidos vizinhos

metástases (tumores secundários)

Tumores de células do

sistema imune

Leucemias: proliferam como células únicas no sangue

ou linfa

Linfomas: tumores sólidos nos tecidos linfoides

(medula óssea, timo, linfonodos)

Mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldestron

Resposta imune contra os

tumores (Vigilância Imunológica)

Macfarlane Burnet – década de 1950

“É função do sistema imune reconhecer e

destruir clones de células transformadas

antes que eles se transformem em tumores e

destruir os tumores depois que eles já estão

formados”.

Aspectos gerais da imunidade

tumoral

Tumores expressam Ag que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imune

As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores A maioria dos tumores expressa poucos Ag que poderiam

ser reconhecidos como não próprios (tumores fracamente imunogênicos).

O crescimento de um tumor pode superar a capacidade do sistema imune de erradicar as células tumorais

Muitos tumores têm mecanismos de escape do sistema imune

O sistema imune tem um papel muito

importante na resposta ao câncer

Aumento da incidência de câncer em pacientes

HIV positivo e transplantados

Identificação de antígenos

tumorais

Que Ag presentes nos tumores são capazes

de gerar resposta do sistema imune?

Por que é importante conhecer os Ag

expressos pelos tumores?

Antígenos tumorais

Segundo o padrão de expressão:

Ag específicos de tumores: só são encontrados

em células tumorais; normalmente decorrentes de

mutações celulares

Ag associados a tumores: são encontrados em

várias células do organismo.

Categorias de antígenos

tumorais

I- Produtos de genes mutados:

São formados por mutações, translocações ou

deleções de proto-oncogenes ou genes

supressores de tumor.

Oncogenes e indução do

câncer

Proto-oncogene: gene que codifica um fator

que regula a proliferação, sobrevivência ou

morte celular. mutação

Proto- oncogene oncogene

Genes supressores de tumor

Antígenos tumorais

⇦

Retinoblastoma

Inativação do gene p53 (gene supressor de

tumor)

II- Antígenos de vírus

oncogênicos

Vírus de DNA em tumores humanos: tumores

induzidos por estes vírus estão entre os mais

imunogênicos

EBV: carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B

HPV: carcinoma cervical

Vírus de RNA em tumores humanos:

HTLV-1: agente da leucemia/linfoma de células T em adultos

HHV-8: sarcoma de Kaposi

Linfoma de Burkitt

O vírus Epstein-Barr (EBV) produz gene com

homologia com o bcl-2 supressão da

apoptose

Linfoma de Burkitt: câncer de células B maduras

Sarcoma de Kaposi

III- Antígenos oncofetais

Expressos em fetos em desenvolvimento mas não em tecido de adultos

Expressos em altos níveis em células cancerosas

Antígeno carcinoembriônico (CEA): em carcinomas de

cólon, pâncreas, estômago e mama e em doenças não neoplásicas (condições inflamatórias)

IV- Antígenos de diferenciação

tecido-específicos

Estão presentes em determinadas linhagens

ou estágios de diferenciação de linhagens

celulares

Alvos potenciais para imunoterapia e

identificação do tecido de origem do tumor

Linfomas:

Imunoterapia de linfomas

Uso de anticorpo monoclonal anti-CD10 (Rituximab

ou MabThera)

Mab: monoclonal antibody

Respostas imunológicas contra

os tumores

Imunidade inata

Células Natural Killer:

Alguns tumores perdem a expressão de

moléculas do MHC de classe I.

Alguns tumores expressam ligantes

para o receptor ativador de NK

Papel das células NK na resposta aos

tumores

Macrófagos

Os macrófagos podem inibir ou promover o

crescimento tumoral

Macrófagos M1 x M2

Imunidade inata

• Macrófagos M1 (atividade antitumoral):

Produção de enzimas, EROs e NO

Produção de TNF-a: trombose de vasos

sanguíneos tumorais

• Macrófagos M2 (contribuem para a progressão

do tumor): promoção da angiogênese tumoral

Imunidade adaptativa

Linfócitos T citotóxicos

Anticorpos

Ativação do complemento

ADCC por macrófagos ou células NK

Como as células tumorais escapam

da ação do sistema imune?

Pacientes com câncer podem ter mais células T reguladoras

Tumores podem perder a expressão de Ag que provocam resposta do sistema imune (variantes com perda de antígeno)

Macrófagos associados a tumor podem promover o crescimento tumoral e invasão dos tecidos

Como as células tumorais escapam

da ação do sistema imune?

Tumores podem não induzir resposta de linfócitos T citotóxicos Síntese diminuída de moléculas do MHC de classe I ou de

componentes envolvidos no processamento de Ag

Produtos de células tumorais podem suprimir respostas antitumorais

Alguns tumores expressam FasL ⇨ morte de leucócitos

Tumores podem secretar citocinas supressoras (TGF-b)

Evasão

tumoral

Ausência de moléculas do MHC de

classe I em células tumorais

prognóstico ruim

Imunoterapia para tumores

O sistema imunológico pode ser ativado

por estímulos externos para destruir

células tumorais e erradicar tumores

Respostas são específicas e com menos

danos para as células sadias

Imunoterapia para tumores

Imunidade ativa: aumenta a resposta

do sistema imune aos tumores

Imunidade passiva: administração de

Ac ou células T específicos para o tumor

Estimulação da resposta imune

contra tumores (imunidade ativa)

Imunização com antígenos tumorais (ou genes

que codificam os Ag)

Imunoterapia passiva para

tumores

Terapia celular adotiva

Imunoterapia passiva para

tumores

Efeito “enxerto versus leucemia”: observado

no transplante de células tronco-

hematopoéticas (TCTH)

Células T presentes no TCTH destroem

células leucêmicas

Imunoterapia passiva para

tumores

Uso de anticorpos monoclonais (MAbs)

Os MAbs podem ser “nude” (não

modificados) ou conjugados a toxinas,

agentes químicos ou substâncias radioativas

Anticorpos monoclonais para tratamento de câncer

Algumas vacinas virais reduzem a incidência

de alguns tipos de câncer

Vacina na prevenção do

câncer de colo uterino

Papilomavírus humano (HPV): implicado em

99% dos cânceres cervicais

Infecção persistente neoplasia intra-

epitelial Câncer

Vacina em uso: 4 sorotipos do HPV

Mieloma múltiplo

Proliferação maligna de um clone de

plasmócitos, na maioria das vezes

produzindo uma Ig monoclonal (chamada

de paraproteína ou banda M)

Provoca aumento de plasmócitos na

medula óssea (podem ser detectados por

mielograma)

Estrutura dos anticorpos

Características clínicas do

mieloma múltiplo

mais comum acima de 65 anos

incidência igual em homens e mulheres

Sinais e sintomas: dor óssea, ocorrência

frequente de fraturas, osteoporose, anemia

normocrômica e normocítica, insuficiência

renal

Características clínicas do

mieloma múltiplo

Insuficiência renal:

Relacionado à deposição de cadeias leves de imunoglobulina

nos rins

Cerca de 10% dos pacientes têm fazer hemodiálise

deficiência secundária de Ac grande propensão a

infecções bacterianas

sobrevida média de 3 anos após diagnóstico

Locais mais afetados por

lesões líticas e fraturas

Vértebras, crânio, caixa torácica, pélvis, extremidades

superiores do fêmur e úmero

Achados laboratoriais

Aumento de plasmócitos na medula óssea (plasmócitos constituem mais de 10% das células nucleadas)

Hipercalcemia

aumento das globulinas séricas roleaux

alguns pacientes têm hipogamaglobulinemia

Anemia normocrômica e normocitica

Eletroforese de proteínas do soro

presença de banda isolada, densamente corada na região b ou g

Paraproteína: IgG (60% dos pacientes) Em alguns pacientes observa-se ausência de paraproteína e

aumento somente de cadeia leve de Ig na urina. Pode ser biclonal

Identificação da paraproteína

(Ig monoclonal)

Eletroforese de proteínas do soro Imunofixação

Achados Laboratoriais

Aumento da creatinina: alteração da função renal

b2-microglobulina : é um dos mais importantes fatores prognósticos. em altos níveis no soro indica deterioração da função renal

Achados laboratoriais

proteinúria: presença de cadeias leves em concentrado de urina em 80% dos pacientes (Proteína de Bence Jones) No caso de lesão renal presença de albumina e de moléculas

de imunoglobulina na urina

Tratamento

agentes alquilantes (melfalano, ciclofosfamida), corticosteróide

(prednisolona)

pacientes jovens: quimioterapia de combinação: vincristina,

adriamicina, metilprednisolona

transplante de medula óssea (receptores com menos de 50

anos, irmão HLA-compatível)

infecções bacterianas: antibiótico, imunoglobulina endovenosa

(IVIG)