•autori: Cristina Laza, .Gina Enciu ,Daniela Adam, Ada

Andries CLINICA ORL ,Facultatea de

MG,UniversitateaOVIDIUS Constanta

INTRODUCERE• Aparitia celei de-a doua tumori primare la pacientii cu

cancere laringiene este o sursa importanta de morbiditate si mortalitate ,in special pentru cei tratati in stadii initiale care supravietuiesc mult. Riscul de aparitie a unei tumori secundare este aproximativ 5% pe an ,majoritatea aparind in plamini 31% ,urmat de cavitatea bucala -17%. Continuarea fumatului creste riscul ,ca si radioterapia anterioara cu 10-20 ani inainte efectuata pe zona pentru alta patologie. Datorita actiunii factorilor de risc comuni, leziuni precanceroase-displazii pot apare oriunde pe mucoasele cailor respiratorii si digestive superioare.

PREZENTARE DE CAZ• In perioada noiembrie 2010-martie2011 au fost diagnosticati in Clinica Orl 5

pacienti cu neoplasm laringian asociat cu leziuni premaligne orale intr-un caz degenerata malign. FACTORI DE RISC

Pacientii 4 barbati si o femeie ,incadrati in grupa de virsta 50-60 de ani ,prezentau ca factori de risc: -fumatul peste 20 tigari/zi de peste 30 de ani, -toti -consum de alcool circa 400ml zilnic-3 cazuri -igiena bucala proasta-carii,paradontoza,resturi radiculare,-toti -genetic-tata si 2 frati decedati cu cancer faringo-laringian-1 caz ANTECEDENTE PERSONALE -bronsita cronica-3 pacienti

-sechele de TBC pulmonar-2 pacienti -cardiopatie ischemica,hipertensiune arteriala-4 pacienti -AVC tranzitorii-1 pacient

PREZENTARE DE CAZ-continuare• DIAGNOSTIC POZITIV

1.simptome -disfonie-5 pacienti -odinofagie-scadere in greutate-2 pacienti -disfagie- scadere in greutate-2 pacienti -dispnee progresiva,stridor-3 pacienti –singerare pe gura -2 pacienti 2.ex.clinic : -adenopatii unilaterale -3 pacienti,bilaterale 1 pacient -bucofaringoscopie-leucoplazie gingivala-3 cazuri -leucoplazie velo-palato amigdaliana-1 caz -leucoplazie infectata cu candida –planseu bucal1 caz -eritroplazie val palatin -1 caz

in rest multiple carii, lipsuri dentare,tartru, paraodontopatii, halena fetida,stomatita nicotinica. -laringoscopie-formatiune tumorala laringiana- un hemilaringe-2 cazuri -ventricul Morgagni-1 caz -formatiune tumorala faringolaringiana- extinsa la baza limbii-1 caz - extinsa la sinusul piriform-1 caz

PREZENTARE DE CAZ-continuare

3. Paraclinic -teste de laborator: HLG,f.hepatica,renala,coagulograma,FA,GGT,LDH -rgf.pulmonara

-echografie abdominala -biopsie din ambele localizari-

carcinoame epidermoide moderat diferentiate-toate cazurile laringiene leucoplazia: -displazie moderata -4 cazuri -displazie severa-carcinom in situ-1 caz 4.Evaluare imagistica: CT cervical cu substanta de contrast 5.Endoscopie faringoesofagiana si laringotraheobronsica-nu s-au gasit alte localizari neoplazice sincrone -evaluare generala- nutritie deficitara, astenie fizica, -evaluare oncologica STADIALIZARE:- T3N1MO-T3NOM0- stadiul III -2 cazuri - T4N2M0- T4N3M0- stadiul IV- 3 cazuri

PREZENTARE DE CAZ-continuare

TRATAMENT leucoplazia- ablatie chirurgicala cu electrocauterul, chemopreventie primara cu vitaminaA local si generala, - oprire fumat ,alcool,recomandare tratament stomatologic inainte de radioterapie cancer de laringe - doi pacienti au acceptat laringectomia totala cu extensie la primele 2 inele traheale si evidare ganglionara jugulocarotidiana urmind a continua cu radioterapie dupa 4-6 saptamini de la iradiere. -traheostomie de necesitate in 2 cazuri -gastrostoma intr-un caz -sonda nazogastrica intr-un caz -radioterapie primara in stadiile IV dupa asigurare respiratorie si digestiva -terapie de recuperare nutritionala cu suplimente parenterale si concentrate proteice ,hipercalorice administrate sub forma de piureuri. -simptomatice :antialgice ,tratamentul suprainfectiei,al efectelor adverse ale radioterapie REZULTATE – I deces prin singerare masiva din tumora in stadiu IV in cursul radioterapieI - 2 pacienti laringectomizati se afla in curs de tratament urmind ca in cimpul de iradiere sa fie prins si carcinomul in situ bucofaringian - 2 pacienti au efectuat radioterapie in doza totala de 70-75 Gy in prezent find tratati simptomatic pina la reevaluarea la o luna postiradiere

FACTORI DE RISC • Tutun-tigarete,trabuc,pipa,mestecat ( Guid-amestec de tutun si lime }

Factori carcinogeni:Nitrosamina, Hidrocarburi policiclice aromate, Nitrosodi-etanolamina, Nitrosoprolina, si poloniu Fumul de tutun contine: monoxid de carbon, tiocianat, cianat de hidrogen nicotina si metaboliti.

• Alcool-actiune sinergica• Nuci de Betel –pentru mestecat -gutka -mixtura de tutun aromat cu

betel ,lime si aditivi toxici precum carbonatul de magneziu, dependenta ridicata

• Virusuri (EBV-cancer nazofaringe ,limfomBurkitt, HPV-cancere orale,orofaringiene ,laringiene, HIV-sarcom Kaposi,limfoame)

• Igiena bucala proasta • Lichen planus, sdr.Plummer Vinson ,reflux gastroesofagian• Imunosupresie,cancer posttransplant, malnutritie• Radioterapie prealabila• Alimentatie bogata in carne rosie,grasimi,saraca in vitamine• Statutul genetic-deficit de p53.,sdr Rayley-Day• Fumatul de marihuana,consum de ceai mate

BIOLOGIA MOLECULARA A CANCERELOR DE CAP SI GIT

• Citogenetica(Cromozomi 3, 5, 8, 11, 17, 18.• Gene supresoare tumorale inactive : p16, p53, p21.genaRB• Proto-oncogene (PRADD1/cyclinD1)• Factori decrestere si receptorii lor hiperexprimati (EGF, EGF-R;

TGF α; HER-2/ neu; FGF, FGF-R, PDGF)• Telomeri, Telomeraza & senescenta celulara• TIL, CTL, IL-2/4/6-imunologie tumorala • Factori de proliferare endoteliala: PGE2, TGFb, FGF,VEGF),

MMP

VIRUSUL (HPV)AND-ul HPV a fost identificat la circa 4% din cancerele de

limba,18% in amigdala palatina sau laringe ,mai frecvent la subiectii cu unul sau mai multi parteneri cu care practica sex oral,dar legat cel mai adesea si asociat cu fumatul.

HPV este asociat cu cancerul cervical, papiloamele laringiene infantile si hiperkeratozice ale adultului-risc mare de malignizare ,papilomul inversat nazosinusal -schneiderian

Leziuni virale orale -Condyloma Acuminatum – numite si “Negi Orali ” -aspect conopidiform sau plat la sediu de contact sexual

-Veruca vulgaris -Papiloamele simple -Carcinomul verucos

Virus (HPV)Condyloma acuminatum

CONDILOAME ACUMINATE

EPITELIU SCUAMOS STRATIFICAT

hiperplazie, hiperkeratoza, cordon conjunctivo-vascular –fibroza,inflamatie

LEZIUNI PRECANCEROASE ORALE 1.1 LEUCOPLAKIA ORALA-termen clinic caracterizat prin placi albe .gri pe mucoasa bucala cu orice localizare dar pe limba si planseu bucal cel mai frecvent. Ce nu pot fi sterse si pot avea si alte aspecte-plate ,subtiri,ingrosategranuloasa/nodulara,verucoasa-leucoplazie verucoasa proliferativa ETIOLOGIE-tutun fumat/mestecat,alcool, iritatii locale, def.vitamina A,E, tulburari endocrine, Candidoza,Sifilis HISTOPATOLOGIE: acantoza , hiperkeratoza,displazie usoara, moderata , severa-5-25% carcinom in situ,carcinom scuamos -4% DIAGNOSTIC DIFERENTIAL: hiperkeratoza frictionala ,lichen plan,linea alba ,stomatita nicotinica leziuni chimice: aspirina ,peroxide de hidrogen,-keratoza verucoasa sanguinaria TRATAMENT

-rezectie chirurgicala/laser -

malignizare-chirurgia oncologica a limbii,planseului bucal/radioterapie -inlaturarea cauzei-fumat,alcool,

-vitamine A.E,-Chemopreventie,estrogeni la femei

LEUCOPLAKIE CU CARCINOM IN SITU

LEUCOPLAKIE NODULARA PLUS CARCINOM IN SITU

LEUCOPLAKIE PLANSEU BUCAL

2. ERITROPLAKIA-este o pata rosie catifelata in afara unei traume sau infectii -se poate asocia cu leucoplazia

-are mare potential de degenerare maligna,-apare in decada 60-70 de ani, fara predispozitie de sex,-fumat de pipa,leziuni iritative dentare,traumatisme, -frecvent localizata pe val ,trigon retromolar,gingii,planseu bucal -Tipuri:-forma omogena-rosie ,plana ce este localizata frecvent pe val -forma neregulata,granuloasa cu margini prost delimitate ,oriunde pe mucoasa bucala -forma mixta eritroleukoplazia- cu zone de leucoplazie si risc mare de degenerare maligna-de obicei pe limba si planseul bucal

.

ERITROPLAKIA

3.FIBROZA ORALA SUBMUCOASA –se caracterizeaza prin atrofie epiteliala si modificari fibroelastice submucoase care duc progresiv la trismus,dificultati de masticatie si deglutitie –este intilnita aproape exclusiv la comunitatile de indieni. ETIOLOGIE:-mestecat de nuci betel, -deficit de vitamine B, -malnutritie.  CARACTERISTICI -apare de obicei intre 20-40 de ani sau la orice virsta ,cu senzatie de arsura in special la ingestia de alimente condimentate -apar stomatite frecvente cu vezicule si eroziuni ,cu sialoree sau xerostomie -in final apar benzi fibroelastice pe mucoasa bucala in special pe limba , pe val si buze impiedicind deschiderea gurii -se tratreaza pe linga inlaturarea factorilor de risc ,cu corticosteroizi sistemici si injectati submucoasa -in caz de malignizare- radioterapie

    Stomatita nicotinica este o ingrosare,hiperkeratozica ,a mucoasei palatale, produsa de fumat de pipa ,trabuc ,mai rar tigarete.Mucoasa palatului este ingrosata, hiperkeratozica,fisurata,apoi dezvolta papule rosii care reprezinta glandele salivare minore inflamate,la nivellul ductului. Termenul de stomatita nicotinica este de fapt incorect pentru ca leziuniilesunt produse de caldura excesiva a fumului de pipa.Leziuni similare pot fi vazute la cei ce consuma bauturi fierbinti, de aceea nu este considerata stare precanceroasa. Totusi in unele zone din Asia de sud-est si America de sud unii indivizi practica asa numitul fumat invers cu partea aprisa a tigarii sau trabucului in gura.Acest obicei produce alterarea mucoasei palatale specifica care se asociaza cu un inalt risc de transformare maligna

STOMATITA NICOTINICA

STOMATITA NICOTINICA

SCREENING DE DIAGNOSTIC

• Inspectie,palpare

• Bucofaringoscopie,

• Pensulare cu albastru de Toluidina

• Examen in fluorescenta

• Citologie exfoliativa/ biopsie

• Examenul salivei : -cresterea nivelelor de 4 mRNA

-Interleukina1 beta,Interleukina8

-Ornitin- decarboxilaza- antienzima1

-Spermidina/spermina N1-acetil transferaza

Chemopreventia - intervenția în procesul de transformare epidermica cu agenți dietetici sau chimici cu scopul de a preveni sau întârzia dezvoltarea cancerului la pacienţii cu risc extrem de ridicat.Chemopreventia primara este direcţionata la pacienţii cu leziuni premalignane (ca leucoplazia și erythroplakia). Chemopreventia secundara este orientată catre pacienţii cu cancer, care, pentru a preveni boala curente sau pentru a preveni aparitia celei de-a doua tumori primare metacrone-risc de 3-10%, au fost supusi terapiei preventive odata cu cea curativa .

CHEMOPREVENTIA IN CANCERE

.Astfel, abordări noi pentru controlul cancerul de cai aerodigestive superioare ar trebui să includă si tratamentul leziunilor de epiteliu ce inconjura zona afectata .. Deoarece aceste tipuri de cancer se dezvolta dupa o perioadă prelungită de expunere la agenţi cancerigeni şi promotori şi din cauza multiplelor etape ale cancerizarii , există posibilitatea să se intervină în acest proces cu agenţii chimici pentru prevenirea (de exemplu, chemopreventie). Inversarea a acestui proces de displazie epiteliala este obiectivul chemopreventiei. Alte modalităţi, cum ar fi o intervenţie chirurgicală şi iradierea, sunt utilizate pentru a gestiona leziunile extreme ale mucoasei, dar nu cauza lor subiacenta. Astfel, chemopreventia poate şi ar trebui să fie considerata terapie primara

Agenți utilizati in chemopreventia cancerelor aerodigestive superioare:

• Retinoizi –isotetrinoin ,acid -13 cisretinoic şi vitamina A ,beta-caroten• Vitamina E• Biochemopreventie-interferon-alfa,alfa-tocoferol si acid 13 cis-retinoic• Seleniu• Inhibitori de ciclooxigenaza-2 (COX-2)-Celebrex• Inhibitori de tirozin- kinaza (TKIs)• ONIX-015• Inhibitori de protează (PIs)

EKB-569 - inhibitori ai receptorului factorului de crestere epidermala EGFR• Pioglitazona –proliferator peroxisome–activeaza inhibitorii receptorilor• Ad5CMV - gena TP53• Polifenoli din sucul de rodie, Analogi de Curcumă ,extras de ceai verde• Erlotinib-Cetuximab anticorpi monoclonali anti (EGFR) Inhibitor de angiogeneza

CONCLUZII 1.Aparitia sincrona sau metacrona a celei de-a doua neoplazii este

caracteristica cancerelor de cai aerodigestive superioare,factor de crestere a mortalitatii,plaminul si cavitatea bucala fiind primele afectate . 2.Un ex clinic amanuntit,imagistic si panendoscopic,anatomopatologic poate depista leziuni concomitente cu aceeasi factori de risc ,in stadiul de displazie sau degenerate,precum cele orale usor de identificat de bolnav,stomatolog,medic de familie 3.Desi prezenta a doua leziuni maligne agraveaza prognosticul ,metodele actuale de tratament permit abordarea concomitenta sau spatiata chirurgicala si radioterapeutica

4.Renuntarea la fumat ,igiena bucala riguroasa si inlaturarea celorlalti factori de risc ajuta la vindecare si scade riscul de recidiva. 5.Utilizarea agentilor de chemopreventie in special vit.A , retinoizii si celecoxibul este esentiala pentru repararea leziunilor displazice epiteliale 6.Urmarirea periodica a acestor bolnavi lunar in primul an , rx.pulmonar la 6 luni, endoscopie digestiva,traheobronsica la 6 luni este esentiala