La genetica del cancro

Vitanella cellula

Comportamento coordinato: invio e ricezione di segnali elaborati

Ciascuna cellula si comporta in modo Ciascuna cellula si comporta in modo responsabile: Quiescenza

Divisione

Differenziazione

Morte

Cellule canceroserisultato di mutazioni

Le cellule cancerose rompono le regole pi basilari del comportamento

Si riproducono senza rispettare le normali limitazioni sulla divisione cellularecomportamento

delle cellule divisione cellulare

Invadono e colonizzano territori normalmente riservati ad altre cellule

Laspetto pi terrorizzante del cancro sta nel fatto che esordisce allimprovviso e per caso in individui apparentemente sani

Spiegazioni apparente aumento nel XX Spiegazioni apparente aumento nel XX secolo: Diagnosi pi accurate e definitive

Aumento della durata della vita

Inquinamenti ambientali

Abitutidini di vita (fumo alcol)

Mutazioni genetiche ereditate

Sviluppo del cancro

Alterazione del corretto bilancio tra:

Stimolo alla proliferazione cellulare

Morte cellulare programmata Morte cellulare programmata (apoptosi)

Una cellula cancerosa una cellula somatica che reca mutazioni accumulate in diversi geni le quali causano una perdita di controllo della proliferazione cellulare

Benigni e maligni

Entrambi insorgono come conseguenza di unabnorme proliferazione cellulare, ma differiscono nella capacit di invadere i tessuti circostanti.

I tumori benigni pur potendo arrivare a dimensioni ragguardevoli , limitano la loro crescita entro i confini del tessuto di origine.

I T. Maligni sono composti da cellule con propriet invasive e metastatizzanti

Classificazione

Carcinomi che originano dalle cellule epiteliali comprendono il 90% dei tumori

i sarcomi che si sviluppano dai fibroblasti e dai tessuti che compongono le ossa, i muscoli dai tessuti che compongono le ossa, i muscoli e vasi sanguigni

linfomi che derivano dai globuli bianchi della milza e dei linfonodi

Leucemie globuli bianchi del sistema ematico

Adenocarcinome: tessuto ghiandolare

Basi genetiche

Numerose mutazioni a carico di pi geni.

Differenti combinazioni di differenti geni Differenti combinazioni di differenti geni mutanti possono dare origine allo stesso tipo di cancro

Mutazioni spontanee

Mutazioni indotte

Agenti mutageni

Chimici Acido nitroso

Farmaci

Fisici Raggi X

Raggi gamma

Fumo

Analoghi delle basi

Tinture per i capelli

Coloranti usati nellindustria alimentare

Raggi UV (non penetranti)

Geni coinvolti nei processi di sviluppo di un tumore

Oncogeni

Geni Oncosoppressori

Geni mutatori (riparatori)

Oncogeni

Circa 80 geni, producono proteine che inducono la proliferazione cellulare

Nella loro forma normale (proto-oncogeni) funzionano nella vita

Nella loro forma normale (proto-oncogeni) funzionano nella vita embrionale

Se riattivati nella vita adulta a seguito di mutazioni danno luogo a proliferazioni tumorali

Gli oncogeni mutati sono dominanti

oncogeni

ABL cr 9 (LMC)

MYC cr 8 Linfoma di Burkitt

RARA cr 17 Leucemia RARA cr 17 Leucemia

Prodotti degli oncogeni

Fattori di crescita: Stimolano la proliferazione cellulare

Proteine chinasicheAttivano la parte interna dei recettori di membrana Attivano la parte interna dei recettori di membrana

Proteine non-chinasiche Attivano la parte esterna dei recettori di membrana

Proteine G Trasferiscono il segnale dalla membrana al nucleo

Proteine nucleari Agiscono nel nucleo, promuovendo la duplicazione del

DNA

Attivazione dei geni tumorali

Mutazione puntiforme: guadagno di funzione che producono una versione iperattiva della proteina che pu produrre una espressione eccessiva dei geni bersaglioTrisomie Trisomie Amplificazione genica presente in pi copie

Traslocazioni Disregolazione della attivit del gene

Virus: Ci sono essenzialmente due categorie di virus tumorali: "a trasformazione

acuta" e a "trasformazione lenta". Nei primi le particelle virali contengono in se l'oncogene e per questo motivo non hanno la necessit di attaccare il protoncogene della cellula ospite come invece avviene nel secondo caso.

Alterato imprinting

Anomalie cromosomiche nel cancro: anni settanta

Leucemia mieloide cronica: cr PH

il 90% dei linfociti di pazienti con LMC contengono il cr PH derivante dalla traslocazione cr 9/22.

Il gene chimerico trascritto e tradotto e il suo prodotto costitutivamente attivo che costitutivamente attivo che spinge la cellula verso la crescita incontrollata.

Sotto il controllo del promotore di BCR tirosina chinasi che fa parte di un sistema di segnalazione che controlla la crescita cellulare

Molti tumori contengono molte copie ripetute in tandem di uno o pi oncogeni, talvolta sotto forma di piccoli cromosomi extra, talvolta come duplicazioni allinterno di un cromosoma.

Double minutes: cromosomi privi di centromero contenenti esempio MYC

Linfoma di Burkitt

La traslocazione 8/14 non porta alla formazione di un nuovo gene chimerico bens gene chimerico bens una sovraespressione causata dal fatto che IGH nei linfociti espresso a livelli molto alti quindi i linfociti e non le altre cellule esprimono MYC

Tumore infantile che colpisce principalmente la mandibola.

Geni oncosoppressori

Bloccano la proliferazione cellulare. Il loro prodotto proteico pu indurre: Apoptosi (morte cellulare programmata) Adesione cellulare Adesione cellulare Blocco del ciclo cellulare Blocco della attivit di proteine prodotte da

oncogeni

Il pi importante dei geni oncosoppressori p53, considerato il guardiano del genoma

Gli oncosoppressori mutati sono ad eredit di tipo recessiva

Nella maggior parte dei casi nei tumori vi linattivazione di entrambi gli alleli di un oncosoppressoredi un oncosoppressore

Un individuo erediter un allele con mutazione puntiforme inattivante e poi in una cellula somatica l allele selvatico deleto (LOH perdita di eterozigosi: persa la capacit di prevenire il cancro)

In assenza di p53

Geni mutatori

Intervengono nella riparazione del DNA. Quando sono mutati, non riescono pi a Quando sono mutati, non riescono pi a riparare i danni indotti nel DNA

Geni mutatori sono ad eredit recessiva

Xeroderma pigmentoso

ipersensibilit alla luce

Eritemi

lesionicutanee

Tumori ereditari e non ereditari

Tumori ereditari Sono circa il 5-10%. Il soggetto eredita

una mutazione germinale e subisce una seconda mutazione a livello somatico. seconda mutazione a livello somatico. Trasmette la predisposizione al cancro.

Tumori non ereditari Il soggetto subisce due mutazioni

entrambe a livello somatico. Non trasmette la predisposizione al cancro.

Predisposizione al cancro

La predisposizione genetica al cancro ereditata in modo mendeliano come un carattere mendeliano come un carattere autosomico dominante

Caratteristiche dei tumori ereditari

Insorgenza precoce

Frequente associazione di pi neoplasie

Presenza di molti membri affetti della Presenza di molti membri affetti della famiglia con trasmissione diretta (autosomica dominante ad alta penetranza)

Ipotesi dei due colpi (Knudson)

I tumori ereditari e non ereditari derivano entrambi da due mutazioni indipendenti successive;

Nei tumori non-ereditari le due mutazioni Nei tumori non-ereditari le due mutazioni intervengono a livello somatico

Nei tumori ereditari la prima delle due mutazioni viene ereditata da una cellula germinale

Tumori ereditari: colon

Caratterizzato da due forme:

Carcinoma Poliposico Familiare del Carcinoma Poliposico Familiare del colon (FAP)

Carcinoma Colonrettale Ereditario Non Poliposico (HNPCC)

Carcinoma Poliposico Familiare del Colon (FAP)

Presenza di centinaia o migliaia di polipi intestinali, uno dei quali pu diventare malignomaligno

Incidenza: 1:10.000

Insorgenza: intorno ai 30 aa (cancro intorno ai 45)

Genetica della FAP

Gene: APC

Funzione: oncosoppressore

Locus: 5q12 Locus: 5q12

Mutazioni: oltre 200

Progressione del cancro nella FAP

Polipi di dimensioni 1 cm Polipi di dimensioni >1 cm Mutazioni di K-ras

Polipi in degenerazione Mutazioni di DCC

Polipi maligni Mutazioni di p53

Carcinoma familiare non poliposico del colon

Forma sporadica:

Neoplasia pi frequente del tratto intestinaleintestinale

Legata al tipo di alimentazione

Forma familiare (HNPCC):

Incidenza: circa 40 casi ogni 100.000 persone

Geni implicati: geni del Mismatch Repair (geni mutatori) hMLH1, hMSH2, hPMS2, hPMS1, hMSH6

Carcinoma della mammella

Incidenza generale: 1/25 (1/50 entro i 50 anni)

Forme familiari: 6-19% dei casi 6-19% dei casi

Casi multipli nella stessa famiglia

Et precoce di insorgenza

Bilateralit

Associazione con altri tumori (soprattutto ovaio)

Genetica del carcinoma alla mammella

Due geni:

BRCA1 (17q12)

BRCA2 (13q12) BRCA2 (13q12)

Agiscono entrambi come oncosoppressori e come riparatori allo stesso tempo.

Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA1

Carcinoma mammario: 3.2% a 30 anni

50% a 50 anni

87% a 70 anni 87% a 70 anni

Carcinoma mammario bilaterale: 48% a 50 anni

65% a 70 anni

Carcinoma Ovarico: 30% a 60 anni

44% a 70 anni

Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA2

Carcinoma mammario: 4.6% a 30 anni

46% a 50 anni46% a 50 anni

86% a 70 anni

Carcinoma mammario bilaterale: 6% a 70 anni

Carcinoma Ovarico:

Possibili profilassi nei portatori di mutazioni

Aumentata sorveglianza (mammografia, ecografia)

Mastectomia Mastectomia Scelta dal 32% delle donne a rischio

Riduce il rischio di cancro mammario del 46%

Ooforectomia Scelta dal 70% delle donne a rischio

Riduce il rischio di cancro ovarico del 90%