cap 2. heterociclos pi-deficientes
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Piridina: Reacciones: R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA R. CON OXIDANTES R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA R. DE METALACION R. CON REDUCTORES OTROS PROCESOSDerivadosSintesisDepartamento de Química OrgánicaUniversidad de AlcalaTRANSCRIPT
1
CAP 2. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTESPIRIDINA
INTRODUCCIONREACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILAR. CON OXIDANTESR. DE SUSTITUCION NUCLEOFILAR. DE METALACIONR. CON REDUCTORESOTROS PROCESOS
DERIVADOSSINTESISSINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2
N
NH2
O
N
OH
OH
OH
CH3 N
NH
CH3N
NH2
O
OHOH
O
OH
OH
O
OP
O
O
P
O
OOO
N
N
N
NH2
Niacina(Nicotiamida) Piridoxina
Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP)
Nicotina
+
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Derivados de piridina en procesos biológicos
3
N
Cl
Cl
S
Cl
Cl
CH3
O
O N ClNH
H
N
N
N N
N
NH
ONH2
N NH
SO O
NH2
N+
H
NOH
CH3
I-
NH
H
O
O
CH3
ClO
OCH3
CH3
ONH2
N+
N+
CH3
CH3
Cl
Cl
Paraquat(herbicida)
Davicil(herbicida)
Epibatidina(analgésico) Nemertilina
(antitumoral)
Isoniazida(antituberculoso)
Sulfapiridina(antimicrobiano)
Prialdoxima(antidoto)
Amlodipino(antihipertensivo)
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Herbicidas, fungicidas y fármacos.
4
N Me N
OCH3
N OMeN
Me
pKa= 5.97 pKa= 6.02 pKa= 3.3 pKa=6.6
N
HX
N
H
X -
N N
NO2
BF4
-BF4
-O2N
+
Sustitución electrófila sobre N
1. Protonación
2. Nitración
pKa= 5.2+
+
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5
N
NH2 O X
N
NH
N
NH2
N N
O
X= O2S
CH3 OH
O
OHOHδ+δ−
CH3 OH+
OOH
OH
N
CH3 O
OO
H
CH3 OH
O
3. Aminación
4. Formacion de N-oxidos
¿Para que sirven los N-oxidos?
HOSA X= SO3H
MSH K2CO3
+-
+-HI
Reactivos
AcOH, H2O2
+-
I
δ−
δ+
Mecanismo del proceso
δ+
Acido peracético
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6
N
SOO
O
NH
NH
SO3H
N
BrBr
N
S OO
O
N
H
N
BrBr
5. Sulfonación
CH2Cl2
t.a
Sulfonato de piridinio
Es un agente sulfonante suave
En presencia de H2O se hidroliza
H2O
A)
B) HCl
6. Halogenación
Br2
CCl4
+ -HSO4
+ -
+ -
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7
N
NMeMe
R Cl
O
R Cl
O
MeCN
R´OO
R
R´NHO
R
N
NMeMe
R O
N
NMeMe
R O
Cl- N
NMeMe
R OCl
-
7. Acilación
NaBPh4
R´-OHR´NH2
DMAP
Muy utilizada en procesos de esterificacióncon otros derivados de ácido, como anhidridos
+ +
BPh4
-
+
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8
N
ICH3
NMe Me
Me
N
MeOOC
COOMe
COOMe
COOMeH
N
CH3
I
N
MeOOC
O OMe
NO
O
OMeMeO
COOMe
COOMe
8. Alquilacion
I-Me
Acetona, t.a
SN+básica, -nucleófila
Favorece la eliminación
9. Otras
DMAC
+-
+
-
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9
PIRIDINA
N N
NO2
N ClCl N ClCl
NO2
N
N
D
N
DN D
Sustitución Electrófila sobre C
2. Nitración
HNO3c H2SO4
300ºC, 24h 6%Condiciones muy drásticas y muy mal Rto
O2N+BF4-
MeCN, calor 77%
I. estérico
Efecto -IOrienta a o-Condiciones no ácidas
1. Intercambio de D
D-Cl
D2O
D-Cl
+-
+ Cl-
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10
PIRIDINA
N N
NO2
N
NO2
OS
OH
O
N OS
OH
O
NO2H
N
NO2
H
H
H HD
HH
H H
D
SOH
O
O
2. Nueva nitración de la piridina: Una transposició n sigmatrópica (1,5)
N2O5
O2N-O-NO2
+NO3-
NaHSO3Transposición sigmatróp. (1,5)
Ranes y col. 1999
Eliminación del Nu
Transposición sigmatrópica: Migración de un enlace σ a lo largo de una cadena de polieno, con movimiento de enlaces Π
-Na+
75%
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11
N
Br Br
N N
SO3H
N
SO3H
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3SO3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
SO3H
N
SO3 N
Br
N
Cl
3. Sulfonación
4. Halogenación
60%oleum
H2SO4c
oleumRTO
H2SO4c
HgSO4 70%
+ -
SO3/SO2
+ -
Cl2
AlCl3
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
12
N NH2N NH2
Br
N NH2
Br NO2
N
NH2
N
NH2
Cl
N
OH
N
OH
NO2
H O
H
NH
CH3CH3
N
OH
NCH3CH3
5. Sustituciones electrófilas en pyr. activadas
Br2/AcOH HNO3
H2SO4
Cl-Cl
AlCl3
HNO3
H2SO4
HClBase de Mannich
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
13
N
Me
N
COOH
N Me
Et
N COOH
Et
O2, 4 atmDMF, ta
SeO2
70%
76%
piridina110ºC
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Reacciones con oxidantes
14
NN
Ph
H
N Ph
SN con desplazamiento de hidruroSN con desplazamiento de grupos salientes
1. Alquilación y arilación
Ph-Li
_
Li+
O2
SN con desplazamiento de hidruro
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Reacciones con nucleófilos
15
Na H2N+ -
N
NNH2
H NNH
HNa +
NNH
H
NNH
NNH
H
N
NO2
N
NO2
NH2
a) H2N-OMe
t-BuOK
DMSO
b) H2OSeko y col. (1998)
N NH
O
-H2
2. Aminaciones (Reacción de Chichibabin)
-
+
-
Na+
H2O
3. Hidroxilaciones
NaOHCondiciones drásticas y rendimientos muy bajos.
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N X
Nu¨δ+
δ−
NH
X
Nu
N NuN X
_
_
SN con desplazamiento de grupos salientes
Los halógenos en posicion 2 ó 4 (tambien otros grupos) pero no en posición 3son susceptibles de ser desplazados por Nu, via Adición-eliminación.
Proceso facilitado por a) Electronegatividad del X b) Nucleofugacidad como grupo saliente
F es el mejor grupo saliente en SN aromática
-
¿Por que no en posición 3?Nu
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17N
Me
F N
Me
Ph
N
Br
Br
N
NH2
Br:NH3 ac
160ºC
NOMe
Cl N OMe
N Cl NS
Cl
Ph
N S-Ph
N Cl NNH2
Cl
N NH2
MeO-Na+/MeOH
PhLi
Et2O
-10ºC
-
+ NaCl
Ph-SH
Et3N
100ºC-
+ Et3NH+Cl-
:NH3 (g)
6-8 Kbar, RT-
+ ClNH4
SN con desplazamiento de grupos salientes
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PIRIDINA
N
Br
N
N
N
N
N
N
N
Br
NH
N N
NaNH2, t-BuONa1 :1 90%
Para 3- ó 4-Brpiridina
arino
arino
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SN via eliminación-adición
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PIRIDINA
N
Br
N
Li
H C6H5
O
N
C6H5
OLi
C NPh
N
NLi
Ph
N
C6H5
OH
N
O
Ph
Bu-Li
-78ºC
Et2O H2O
H2OHCl
THF, -78ºC80%
61%
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Reacciones con bases. Halopiridinas, litiación
20
PIRIDINA
N NH
NHH
HNH
HH
N
Reducción catalítica:
H2/ Pt
AcOH, t.a.
piperidina
Tambien Ni Raney
Hidruros metálicos
Con NaBH4 no hay reacciónCon LiAlH4
+LiAlH4
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Reacciones con agentes reductores
21
PIRIDINA
N OH NH
O NH
+O
N
OH
NH
O
NH
+
O
N
NH2
NH
NH
N
OH
N
O
HH
N
NH2
N
NH
HH
N
N
NH2
NH2NH
NHN NH2
Oxi- y Aminopiridinas Estructura
+
-
-
+
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22
PIRIDINA
N
OH
N
OH
H
NH
O
NH
O
H+
H+
H+
N
H
OH
N
H
OH
Reacciones de 3-hidroxipiridina y piridonas
1- Con E+ sobre N u O: Protonación2- SE sobre C3- Desprotonación y reacciones con E+4- Sustitución del O
1. Con E+ sobre N/O: Protonación
+pKa = 5.2
+
+ pKa = 0.8
Salvo excepciones, NO reaccionan con otros E+ por N u O
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23
PIRIDINA
N
OH
NH
O NH
O
NH
O
NH
OH
NO2
NH
O
NO2
N O
CH3
N+
O
CH3
HCl
N O
CH3
Cl
N O
CH3
Cl Cl
N
OH
N
OH
N+
CH3
CH2
CH3 N
CH3CH3
N
OH
H
NCH3CH3
N
OH+
2. SE sobre C
SE más fácil que en la piridina
¨
HNO3H2SO4100ºC
+
¨38%
Cl2H2O
t.a.
80%
CH2OMe2NH
H2O, 100ºC
70%HCl
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24
PIRIDINA
NH
O
NH
O
Base fuerte
Base fuerte
N O N O
N
O
N
O
3. Desprotonacion y reacción con E+
Acidos débiles (pka=11) -
-
Anionesbidentados
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25
PIRIDINA
NH
O N O
Me
NH
O
BrCH3
CH3
N
O
CH3
CH3
KOH
NH
O N Cl N
NH
O
-H2C N N
N O
CH2 N N
N O
CH3
Sales de metales alcalinosCon haluros primarios
N-Sust. Sales de PlataHaluros secundarios
Diazometano
O-Sust.
NaOCH3
Me2SO4
IMe
74%
NaOCH3
4-Sustitución del oxígeno
POCl3
PCl5
Hidrogenolisis
+
+
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PIRIDINA
N NH2 N
NH2
N
NH2
N
NH2
NH
+
NH3
+
Reacciones de aminopiridinas
1- Reacciones con E+ por el N: 1.1 Protonación 1.2 Alquilación 1.3 Acilación
2- SE sobre C3- Reacciones en el N exocíclico
Reacciones con E+ sobre el N
1.1 Protonación
pKa = 7.2 6.6 9.1
Se protonan en N endocíclicoα y γ son monobásicas
Acidosmuyfuertes
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27
PIRIDINA
N
NH2
N
NH2
CH3 O N
NH
CH3
O
N NH
NCH3
CH3
N NN
CH3
CH3
Ph
N
NH2
N
NH2
Me
N
NH
CH3 O
AcO CH3
O
N
NH
CH3 O
O
CH3
1.2 Alquilación A temperatura ambiente es irreversible; Producto de control cinético
1.3 Acilación Producto de control termodinámico
a) Ac2O Et3N b)H2O
+
a) NH2Na
b) PhCH2Br
72%
IMe
+I-
Cuant.
AcO- + AcO-
50%
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PIRIDINA
N
NH2
N
NN
N
F
NH
O
2. SE sobre C Más fácil que en Py : En o- y p-respecto al NH2
3. Reacciones en el N exocíclico
NaNO2
HCl, 0ºC
+
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29
PIRIDINA
N CH3
Base
N CH2 N CH2
N
CH3
Base
N
CH2
N
CH2
N
CH3 Base
N
CH2
N
CH2
N
CH3
CH3
AlquilpiridinasAcidez en los H de los alquilos adyacentes al anillo: Se pueden desprotonar con las bases adecuadas.
_
_
etc
Orden de acidez: Isómero γ >Isómero α >>>>isómero β
Situaciones competitivas:El anion dependera de contraióny disolvente
Amiduros metálicos
Alquillitios
_
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30
PIRIDINA
N CH3 N Ph
O
N
CH3
N
NO2
N
O
OEt
NLi
N
CH2
N CH3 NLi
EJEMPLOS Estos aniones (enaminatos semejantes a enolatos) son Nu y pueden reaccionarcon E adecuados
Como ejemplo TL 1999, J.J. Vaquero y col.
Ph-CO-OEt
H2N Na NH3 liq nPro-O-NO2
a) CO2
b) HCl, EtOH
PhLi
Na+
PhLi
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31
PIRIDINA
N
CH2
N
O
O
O OEt
Et
NH
RR
N
NR
R
NR
O
O
O OEt
Et N
CH2
O
O
O OEt
Et
N R
OMe
MeO_
N R
OMeOMe
vinilpiridina
Adiciones tipo Michael sobre vinil y alquinil pirid inas
EtONaEtOH
MeONaMeOH
reflujoNa+
33%
reflujo89%
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32
PIRIDINA
N COOH N
COOH
N
COOH
N
COO-
H
N COOH N+
O
O
H
N+
H
N
Ph
OH
N
Aldehidos, cetonas, acidos y esteres piridínicos
Reactividad análoga a los derivados bencénicos: No interaccionan mesomericamente con el N piridinico.
ac picolínico ac nicotínico ac isonicotinico
+
forma zwitterionica
_
Benzaldehido
b) H2O, base
b) H2O, base
H+
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33
PIRIDINA
N+
CH3
NCH3
Nu
N+
CH3
CH3
N+
CH3
CH2
NCH3
CH2
N+
CH3
E
Nu_
Paso muy favorable
base E+
Sales cuaternarias de piridinio
Muy estable
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34
PIRIDINA
N
CH3
N
CH3
H
OH
N
CH3
O
1. Adiciones Nu
1.1 Adición Nu de OH y oxidación a 2-piridonas1.2 Reducción1.3 Adición de organometálicos1.4 Otras adiciones nucleofilas: Sales de N-alquil Sales de N-acil Sales de N-alcoxi
2 . Piridinios con grupos alquilo
1. Adiciones Nu
1.1 Adición Nu de OH y oxidacion a 2-piridonas
NaOH
K3Fe(CN)6, H2O
+ (Fe3+)
Fe3+ Fe2+
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Sales cuaternarias de piridinio
35
PIRIDINA
N
CH3
+N
CH3
N
CH3
+ N
CH3
N
CH3
N
CH3
R
O
N
CH3
R
OH H
N
CH3
N+
CH3[H ]_
[H ]_
1.2 Reducción
Hidrogenación catalítica
H2/ Pt
EtOH, pa, ta95%
Reducción con NaBH4
NaBH4
+
P.mayoritario P.minoritario
Reducción con otros agentes
+
Condiciones fisiológicas
NaDP NaDPH
NaD NaDH+
+
EtOH
H+
¨
Na2 S2O4
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36
PIRIDINA
N
CH3
CH3
R
HN
CH3
CH3
R
N
PhO O
CH3 MgBr
N
CH3
CH3
H
EtN
CH3
CH3
Et
MgBr
N
PhO O
H
N
PhO O
HMgBr
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3
R-Li
+
+
+
AgNO3
Agº
Et2O, reflujo
Et2O, 5% CuI, -20ºC
50%
81%THF
Oxidante
En muchos casos se obtienen mezclas
+
+
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1.3 Adición de reactivos organometálicos
37
PIRIDINA
NH
N
OPh
+
N
OPh
H
NH
+
H
N
OPh
H
NH
N
CH3
NO2
+ N
CH3
NO2
H
COOEtEtOOCO
O
O
O
Et
Et
THF
Adiciones a 2- (c. cinético) o a 4- (c. termodinámico), dependiendo de reactivos y condiciones.
53% y trazas de 2-
NaOCH3/CH3OH
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1.4 Otras adiciones de nucleófilos
38
PIRIDINA
N
R
CH2N
R
CH2
N
CH3
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3 O
N
CH3
Ph
N
Ph
N
R
CH3
N
CH2
CH3 N
CH3
Ph
OH
N
Ph
CH3 O
O CH3
O
N
Ph
CH3 O
En sales cuaternarias de alquilpiridinas, la deprotonación puedeconseguirse en condiciones mucho mas suaves
Base
+
Anhidrobase. Forma resonante SIN separación de carga.
I-Me
+
+
Ac2O/ AcOH
+
64%
95%
Estirilpiridina
a )piperidina, EtOHb) Benzaldehido
Benzaldehido
+
+
+ +
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Sales de piridinio con grupos alquilo
39
PIRIDINA
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O+N
CH3 O
O
OH
CH3 O
OH
AcOH, H2O2
65ºC
1. Preparación de N-oxidos2. Reducción de N-óxidos3. Reacciones con E por el O: Alquilación Reactividad de sales de N-alcoxipiridinio4. SE en el anillo5. Reacciones con Nu6. Otras reacciones
1. Preparación de N-oxidos
+
+
+
+
+
_
+
_
+_
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
N-OXIDOS DE PIRIDINA
40
PIRIDINA
N
O
NO2N NH2
N
O
NO2 PClCl
ClN NO2
N
O
CH3
PPhPh
Ph N
CH3
P
PhPh
PhO
Existen muchos métodos (SmI2, SnCl2, AF/Pd , hidrogenación catalílica etc)Pero muchos afectan a otros grupos funcionales presentes
+
H2/ Pd
EtOH
Los métodos mas frecuentes: Transferencia de O a P trivalente o S divalente
++ POCl3
+
+
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2. Reducción de N-óxidos
41
PIRIDINA
N
O
N
O C6H5
N
O
Ph
H
H
N
Ph
O H
N
O
R
N
O R
SR
N
OC
PhH
+ EtOH
PhCH2Cl
+ 80%
sales de alcoxipiridinio
Reacción con bases fuertes e H en posición adecuada
+
NaOH
Sintesis de aldehidos
Reacción con Nu débiles como tiofenóxido, anilinas y acetato
+ +
+
R-SH
NaOH
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
3. Reaccion de N-óxidos con electrófilos
42
PIRIDINA
N CN
N
CN
N
OCH3
CH3 N CH3NC N
OCH3 N
CN
N
OCH3
H
CN
N
OCH3
CNH
N
OCH3
a) Adiciones "normales" dependiendo sel tamaño del NU y del impedimento estérico
NaCN
H2O
0-20º
+
NaCN
H2O
0-20ºC50%
+
NaCN
H2O
0-20ºC
+rel. 1:3
60%
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Adiciones sobre sales de N-alcoxi piridinio.
43
PIRIDINA
N
O
CH3
N
O
CH3
H NO2
N
O
CH3
NO2
N
O
N
O
SOH
O O
N
O
Br
+
HNO3
H2SO4
100ºC + +66%
+
oleumHgSO4
240ºC + 63%+60%
Br2 oleum
70ºC
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
SE sobre N-óxidos de piridinio.
44
PIRIDINA
N
O
N
OH
H
Ph
N
OH
Ph N
O
Ph
CH3
O O
Ph
CH3
O
N
H
PhN
+
PhMgBrTHF, -50ºC t.a.
45%
Ac2Ocalent.
46%
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Adición nucleófila y sustitución
45
PIRIDINA
N
O
CH3
O
O
OCH3
N
O
O
CH3
O
H
CH3
O
N
O
O
CH3
CH3O
O
N O CH3
O
N OH NH
O
N
O
CH3
CH3
N
CH3
O
CH3
O
CH3
O
O
OCH3
N
O
O
CH3
CH3
CH3N
O
O
CH3
CH3
CH2N
O
CH3
O
CH3
CH2
+
H3O+
Con alquilos en 2- o 4-
+
+
_
+
AcO_
+
Transposiciónsigmatrópica
100ºC
70%
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Otros: Transposiciones con anhidridos
46
PIRIDINA
N
O
CH3+
NCH3
CH3
O
H
N
ON
CH3
CH3
H
+
N
O
OCH3 N
OH
O
ClCH3
a) Con compuestos carbonílicos en medio básico
KOH
b) N-oxidos de 2 o 4 alcoxipiridinas son sensibles al medio ácido
+
HCl
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
6. Otras reacciones
47
PIRIDINA
N
NH2
O OCH3 CH3
CH CH
1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH 3
+ +
NH3
Se obtienen 1,4 DHP que se pueden oxidar
Sintesis de piridinas
1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH3
2- Compuesto 1,3-dicarbonílico + aldehido + amoniaco (sintesis de Hantzsch)
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3-aminoacrilato)
48
HNH2
O O
H
NH2O
H
OH
H
OHNH OH
H
OHN
OHNH
NH
+N
HNH2
O O
H
NH
H
+
-OH_
[O]
PIRIDINA
;
1. 1,5-Dicarbonilo+Amina o amoniaco
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
49
PIRIDINA
UN EJEMPLO DE SINTESIS A PARTIR DE 1,5-DICARBONILO
CH3 O
NCH3CH3
O
CH3 O
CH2NH2
+ CH3CH3
O
CH3 OO
NH
CH3CH3 NH
CH3 OH OH
NH
CH3
O
NCH3 OH OHOH
NCH3
OH
HH
NCH3
170ºC
Michael
NH3
EtOHHNO3
80%
60%
NH2OHEtOH
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
50
PIRIDINA
NH
CH3
O
CH3
O
OR1
OR2
R
CH3
O
OR1
O CH3
O
OR2
O
HR
O
NH3
Dos posibles mecanismos
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2. Síntesis de Hantzsch
5120031001
PIRIDINA
;
CH3
O
OR1
O
HR
O
CH3
O
OR1
O
CH3
O
O
R1
O
RCH3
O
OR2
O
CH3
O
OR1
O
R
CH3
O
OR2
O
NH
CH3
O
CH3
O
OR1
OR2
R
Mecanismo A
Base
Cond.aldólica Ad. Michael
NH3
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5220031001
PIRIDINA
;
CH3
O
OR1
O
HR
O
CH3
O
OR1
O
CH3
O
OR1
O
R
CH3
O
OR2
O
NH
CH3
O
CH3
O
OR1
OR2
R
CH3
O
OR2
NH2
CH3
O
OR1
OH
R
CH3
O
OR2
NH
Mecanismo B
Base
Cond.aldólica
Ad. Michael
NH3
FormaciónEnamina
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
53
PIRIDINA
O
O
OCH3
CH3
O H
NO2
O
O
O CH3
CH3
NH3
O
O
OCH3
CH3 H
NO2
O
O
NH2 CH3
CH3
H2N CH3
O
CH3
O
OCH3
NO2OCH3
O
NH2 CH3
O
CH3
O
O
CH3
NO2O
CH3
ONH
CH3
O
CH3
O
OCH3
NO2OCH3
OHNH
CH3
O
CH3
O
OCH3
NO2OCH3
t.a. 2 dias
cond.aldólica
formacionde enamina
NIFEDIPINO(Antagonista decanales de Ca+)
+
EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCHNIFEDIPINO US 3 485 847 (BAYER 1969)
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
54
PIRIDINA
O
O
OCH3
CH3
O H
Cl
O
O
NH2 CH3
CH3
NH
CH3
O
CH3
O
OCH3
ClO
Cl
CH3O
O
OCH3
CH3 H
Cl
Cl
t.a. 2 dias
FELODIPINO(Antagonista decanales de Ca+)
TEA
EtOHreflujo
EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCHFELODIPINO EP 7 293 (HÄSSLE-ASTRA 1978)
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5520031001
PIRIDINA
;
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)
N
O
R
R O
NH2
CN
NH2 O
O
NH2
R
O
R O
R
O
R O
R
O
N
R
R
O
N
Distintas combinaciones de reactivos
+
+
_
_
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5620031001
PIRIDINA
;
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)
O
O
OOHN
HOH
OOH
NH
OH
HO
O
O
R
NH2
H
OO
NH2
HOH
O
R
NH
+
H
ONH
+
OH
H
ONH
OH
ON
H
O
R
NH2
H
H
-OH_
-OH_
_
_
-H+-H+
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5720031001
PIRIDINA
;
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)
O
O COOR
OHNH
OH
HO
NH
COORHOH
COOR
NH
+
OH
H
NH2
COOR
COOR
NH
OH
COOR
NH
+
COOR
N
Iminio
Enamina
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5820031001
PIRIDINA
Otra combinación similar
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
C
O
N
COOR
NH
OH
H
NHC
NH
COORHOH
N
NH2
COOR
NH
OH
NH2
COOR
COOR
NH
+NH2
COOR
N
Imina Enamina
59
PIRIDINA
N
O
O
H
HNH2 O
N
NH2 O
N
N
O
OHH
HNH O
N
N
O
OHH
HNH
O
N
N
OH
OHH
H
N
NH
O
NN
NH
O
NH2
ON
NH
O
NH2
morfolina
_
70%
90%H2SO4
100ºC86%
Br2, NaOH
60%
AMRINONA(cardiotónico)
EJEMPLO DE SINTESIS DE GUARESCHIAMRINONA GB 2 070 008 (STERLING 1981)
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
60
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
CARDIOTONICOPD III INHIBITOR
MILRINONA US 4 312 875 (Sterling Drug;1982).
N
CH3
CH3 O
O
CH3
N O
CH3
NCH3
CH3
O
OCH3
CH3
N O
CH3
NCH3
CH3
N
CH3O
NCH3
CH3
NH2
O
CN
NH
O
CN
CH3
N
nBuLi
DMF dimetilacetal
NaOCH3
Milrinona
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
61
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
CONTRASTE RADIOLÓGICO
PROPILIODONA GB 517 382 (ICI; appl. 1938).BE 516 687 (Glaxo; appl. 1953; GB-prior. 1952).
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
62
63
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOSTROPICAMIDA US 2 726 245 (HOFMANN-LA ROCHE 1955)
MIDRIATICO
PIRIDINA
64
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
TRIPROLIDINA US 2 712 020 (Burroughs Wellcome; 1955)
ANTIHISTAMINICO