1

CORTICOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic i histologic

Glandele suprarenale, sunt dou glande de form piramidal, situate retroperitoneal deasupra sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cntrete, la vrsta adult, aproximativ 4-6 grame, sunt protejate de o capsul fibroas i sunt alctuite dintr-o parte cortical denumit corticosuprarenala (CSR) i o zon medular - medulosuprarenala (MSR). Vascularizaia corticosuprarenalelor este deosebit de complex i abundent fiind asigurat de aort dar i de ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie ntr-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alctuiesc un sistem sinusoidal i irig CSR i MSR dar care se va colecta ntr-o singur ven pentru fiecare gland adrenal n parte. Vena adrenal dreapt dreneaz direct n vena cava inferioar n timp ce vena adrenal stng se vars n vena renal stng, acest rapel anatomic justific uurina cateterizrii venei adrenale stngi.

Histologic CSR unui adult este alctuit din trei zone distincte att din punct de vedere histologic ct i funcional:

Zona glomerulat ocup 15% din cortical, produce aldosteron i este organizat sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular.

Zona fasciculat cea mai bine reprezentat parte a corticalei (75%), este bogat n celule clare, cu coninut bogat n lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare. Sintetizeaz i secret cortizol i andorgeni (n cantiti mai reduse).

Zona reticulat este alctuit din celule mai compacte, acidofile i deci srace n lipide, care delimiteaz MSR. Produce androgeni i cortizol.

Ultimele dou zone, care secret cortizol i androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau deficitul acestui hormon influeneaz direct nu numai funcia ci i structura acestor zone. Se presupune c zona fasciculat poate rspunde la stimularea acut a ACTH prin creterea produciei de cortizol n timp ce zona reticulat este rspunztoare de secreia bazal de cortizol. Ca atare, stimularea excesiv, cronic de ctre ACTH se poate nsoi de pierderea treptat a aspectului clar al celulelor din zona fasciculat i hipertrofia zonei reticulate.

CSR deriv din mezodermul primitiv, din partea medial a anului urogenital. Toate zonele CSR deriv din aceiai linie celular caracterizat prin expresia specific a unor factori de transcripie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). n timpul vieii intrauterine exist o a patra zona n regiunea cortical denumit cortex fetal i ntreaga glanda suprarenal este mult mai bine reprezentat, raportat la masa corporal, comparativ cu cea adultului. Din sptmna 20 de via intrauterin, CSR este sub controlul ACTH. Cortexul fetal care secret predominat DHEA i DHEAS dispare trepatat postnatal.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni Hormonii steroidieni produi n CSR deriv dintr-o structur de tip

ciclopentanoperhidrofenantren ce conine trei inele ciclohexanice i un singur inel ciclopentanic. Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit n principal din circulaia perferic sub form de LDL colesterol (low-density lipoprotein).

Acesta se leag de receptorii membranari proprii, dup care va fi internalizat prin endocitoz, vezicolele rezultate fuzioneaz cu lizozomii i colesterolul liber este eliberat prin hidroliz. LDL colesterolul nu este singura surs de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza n CSR din acetil coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificai recent la nivel adrenal.

2

Figura 1. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory

protein, SCC= side chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron, DOC=deoxicorticosteron

Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pna la membrana extern mitocondrial, de unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein) este activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etap, aflat sub control ACTH, n sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentat n figura 1. Enzima denumit SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450scc, care are i activitate de tip 20,22 desmolaz are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.

Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii n reticolul endoplasmatic neted, unde va fi convertit fie n progesteron fie n 17-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizeaz prin aciunea concertat a mai multor enzime, rspunztoare de hidroxilri succesive. Toate aceste enzime aparin grupului citocrom P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel molecular i sunt prezentate n tabelul .1. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel mitocondrial.

Enzima Gena Regiune cromozomial

Cholesterol side-chain cleavage (SCC)

CYP11A1 15q23-q24

3-Hidroxisteroid dehidrogenaza (3-HSD)

HSD3B2 1p13.1

17-Hidroxilaza/17,20 liaza CYP17 10q24.3

21-Hidroxilaza CYP21A2 6p21.3

11-Hidroxilaza. CYP11B1 8q24.3

Aldosterone sintetaza CYP11B2 8q24.3

Tabel 1. Enzimele implicate n steroidogenez

3

Sinteza androgenilor din CSR este reprezentat de androstendion i de DHEA, acesta din

urm va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinaz n DHEA sulfat. Acetia sunt androgeni slabi i i exercit efectul predominat dup transformarea n formele mult mai active: testosteron i dehidrotestosteron (DHT).

Numai n zona glomerulat este posibil sinteza aldosteronului deoarece numai aici se exprim gena CYP11B2, enzima capabil s transfome corticosteronul n aldosteron. Aceast zon este ns deficitar n enzima 17-Hidroxilaza/17,20 liaza i deci incapabil s sintetizeze cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferit a genelor codificatoare a enzimelor implicate n steroidogenez este rspunztoare de stratificarea funcional a CSR care se coreleaz cu aspectele histologice i anatomice descrise.

Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni

Secreia bazal a cortizolului, n absena stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 mol/zi), cea a aldosteronului de 100 g/zi iar DHEA are rata de secreie zilnic ntre 10 i 30 g. Metabolizarea cortizolului i androgenilor adrenali se face prin hidroxilare i conjugarea cu grupri glucuronid, respectiv sulfat i are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produii rezultai sunt eliminai renal, mai sub 1% din cortizolul secretat apare liber n urin. Alterri ale metabolismului cortizolului apar n:

Copilrie i vrst naintat se descrie o reducere a acestuia; Afeciuni hepatice se nsoesc de reducerea excreiei renale a metaboliilor; Hipotiroidism se reduce att excreia ct i metabolizarea cortizolului. Clearance-ul cortizolului este redus i n sarcin, anorexia nervosa sau nfometare. n cazul

adrogenilor produi de CSR exist posibilitatea de degradare n metabolii inactivi dar ei pot fi convertii periferic n derivai mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs intradrenal dar i la nivel hepatic sau renal.

Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat n tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formeaz n rinichi i reprezint 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizeaz la nivel hepatic n tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic i excretat n urin.

Transportul hormonilor CSR Att cortizolul ct i androgeni secretai din CSR sunt regsii n circulaia perifeirc

predominant legai de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1g/dl), 75% se leag de transcortina denumit CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leag de albumin. Androgenii corticosuprarenalieni sunt legai n special de albumin. Proteinele plasmatice sunt folosite ca un adevrat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuaiilor mari ale concentraiilor hormonilor liberi, datorit ntrzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar reflect cortizolul liber, reglat de ACTH.

CBG crete n: Forma ereditar; Hiperestrogenism, indiferent de cauz (sarcin, folosirea unor ACO, tumori

secretente de estrogeni);

Hipertiroidism;

Diabet zaharat. Un nivel de CBG sczut apare n:

Deficitul familial, ereditar;

Hipotiroidism;

Sindrom nefrotic;

Insuficien hepatic. Ceilali hormonii steroidieni nu influeneaz capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar

glucocorticoizii sintetici, cu excepia prednisolonului, nu se leag de CBG. Albumina are o afinitate

4

mai sczut pentru cortizol dei capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescut, n schimb leag glucocorticoizii sintetici 75% din dexametazon este legat de albumin.

n circulaie aldosteronul circul legat de albumin sau CBG, ns 30-50% din totalul aldosteronului plasmatic este liber, avnd un timp de de 15-20 de minute. DOC, similar cortizolului se leag n cantitate mare de CBG, mai puin de 5% se regsete n forma liber.

Reglarea produciei i secreiei de hormoni steroizi Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate i fasciculate din CSR este ACTH,

dei se descrie o aciune similar dar de intensitate mai redus pentru unele neuropeptide sau neurotransmitori secretai local. ACTH-ul este la rndul su reglat de hipotalamus i de SNC prin CRH, AVP i neurotransmitori.

Stimularea ACTH cronic va determina hipertrofia i hiperplazia CSR iar deficitul de ACTH va inhiba steroidogeneza i se va nsoi de atrofia CSR.

Controlul neuroendocrin implic ns i alte aspecte: 1. Ritmul circadian i secreia episodic de cortizol este rezultatul modificrilor amplitudinii i

numrului episoadelor pulsatile ale ACTH i CRH. Cortizolul plasmatic, urmnd ndeaproape ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse nainte de culcare, seara i continu s scad n timpul somnului pn la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, ncepe s creasc i atinge un maxim la 6-8 ore de somn dup care pe parcursul zilei ncepe din nou s scad, cu cteva episoade secretorii de amplitudine mai redus care se asociaz cu ingestia de alimente i efortul fizic. Exist variaii interindividuale iar bioritmul se poate pierde n condiii de stres fizic (traumatisme, nfometare etc), psihic (anxietate, depresie), afeciuni ale SNC sau hipofizare, insuficien hepatic, renal, sindrom Cushing, alcoolism.

2. Rspunsul la sters al ACTH i cortizolului apare n diferite condiii precum traumatisme, hipoglicemie i este mediat tot prin CRH i SNC. Acest rspuns poate fi abolit prin administrarea unor doze mari de glucocorticoizi nainte de stres-ul propriu zis.

3. Reglarea prin feedback negativ, se refer la efectul de inhibare pe care l are cortizolul sau glucocorticoizii (GC) sintetici att asupra CRH ct i asupra ACTH. Administrarea continu de GC va determina n final o lips de rspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii obinuii, datorit supresiei ACTH, CRH i atrofiei zonelor fasciulate i reticulate.

Producia de androgeni adrenali la aduli, se afl tot sub control ACTH, att DHEA ct i androstendion au o periodicitate circadian suprapus celei a ACTH i sunt supresai dup administrarea de GC. DHEA-S n schimb, datorit ratei de metabolizare mult mai reduse nu prezint fluctuaii diurne.

Controlul secreiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se realizeaz preponderent de ctre angiotensina II i de hiperpotasemie, ambele avnd efect direct asupra zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol i de conversie a corticosteronului n aldosteron.

La persoanele normale att eliberarea reninei ct i a aldosteronului variaz invers cu aportul de sare - hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberrii de aldosteron.

ACTH exercit un efect stimulativ rapid dar de durat scurt asupra aldosteronului, efectul este limitat n primul rnd de creterea secreiei de DOC, dependent de ACTH, retenie hidric i scderea consecutiv att a aldosteronului ct i a reninei.

Dac se administreaz aldosteron unei persoane sntoase, avnd un aport de sare adecvat, iniial are loc o retenie de ap i NaCl, cu pierdere de K+, ce va determina o cretere a TA i greutii. Dup o cretere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de scpare, cu diurez spontan i revenirea volumului plasmatic la normal, datorat interveniei peptidului natriuretic atrial i a unui mecanism renal.

5

Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor i mineralocorticoizilor Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se gsesc la nivelul nucleului,

receptorii glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociai unor proteine hsp (heat shock protein). n celulele int, aceste proteine vor fi dislocate n momentul legrii GC de receptorii proprii, dup difuziune prin membrana celular.

Complexele receptorhormon sufer fosforilri subsecvente ce vor facilita transportul lor la nivel nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvene specifice ale domeniilor de legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizai interacioneaz cu elementele de rspuns hormonal pentru GC (GRE), cu structur nalt conservat, coninnd 15 nucleotide. mpreun cu ali factori de transcripie, GRE stimuleaz sau inhib expresia unor gene deobicei situate n aval de elementele de rspuns hormonal.

Anumite aciuni ale GC, asemntor cu aciunea nongenomic a HT, apar mult mai rapid i nu pot fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin intermediul unor proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc ci de semnalizare intracitoplasmatic precum canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie explicat efectul rapid al GC asupra funciei imune, apoptozei sau inhibarea secreiei de ACTH.

Activitatea de tip mineralocorticoid reflect att disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici ct i afinitatea pentru receptori. Aldosteronul i DOC au afinitate similar pentru receptorii de tip mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercit un efect mai important deoarece se gsete ntr-o proporie mai ridicat sub form liber. Efectul de tip mineralocorticoid al cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avnd i afinitate similar pentru receptori, dar aciunea lui este limitat n anumite esuturi int (rinichi, colon etc) ca urmare a degradrii locale de ctre 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza n cortizon care nu se poate lega de receptorii mineralocorticoizi.

Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii mineralocorticoizi din celulele epiteliale, n principal renale, urmate de transportul acestor complexe la nivel nuclear i legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a cror expresie va fi astfel crescut. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza reglat de aldosteron cu efect modificator asupra canalelor apicale de sodiu.

Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni. Hormoni steroidieni i exercit funcia prin intermediul receptorilor proprii, prezeni practic la

toate nivelele tisulare. GC sintetici, obinui prin modificarea structurii GC naturali, au o rat de metabolizare mai sczut i o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescut, n plus efectele de tip mineralocorticoid sunt reduse.

Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din meninerea glicemiei plasmatice n condiii de post aciune antihipoglicemiant i creterea glicemiei n perioadele de stres aciune hiperglicemiant - prin:

Creterea gluconeogenezei hepatice i a sintezei de glicogen hepatic; Inhibarea captrii periferice a glucozei, n special la nivelul esutului muscular i adipos; Efect catabolic la nivel muscular, prin scderea sintezei proteice i creterea eliberrii de

aminoacizi;

Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol i acizi grai liberi (la fel ca aminoacizii vor fi folosii ca substrat pentru gluconeogenez).

GC inhib n general sinteza de ADN, n majoritatea esuturilor apare o scdere a sintezei de ARN i proteine i un catabolism proteic crescut. Singura excepie este la nivel hepatic unde att sinteza de proteine ct i de ARN este stimulat de GC. Efectele GC asupra altor esuturi sau funcii:

1. esut conjunctiv. GC inhib proliferarea cheratinocitelor i fibroblastelor cu formarea vergeturilor, subierea pielii, afecarea vindecrii plgilor etc.

6

2. esut osos i metabolism fosfocalcic. GC reduc absoria intestinal a calciului, determin hiperparatiroidism secundar, creterea excreiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie. Excesul de GC se va nsoi de un bilan calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totui meninut n limite normale cu preul creterii resorbiei osoase. Osteoliza se nsoete de creterea markerilor biochimici de turnover osos. La aceasta se adaug efectul detrimental al GC asupra formrii osoase, prin scderea direct a proliferrii celulare, sintezei proteice, colagenului i hialuronatului. Astfel se explic apariia osteoporozei, complicaie major, frecvent descris n excesul de GC indiferent de surs.

3. Creterea i dezvoltarea. Fiziologic, GC accelereaz dezvoltarea i diferenierea tisular n unele organe i sisteme fetale (crete producia de surfactant, promoveaz dezvoltarea sistemelor enzimatice hepatice etc). n exces ns, GC inhib creterea n copilrie prin efect osos i de inhibare direct a GH i IGF-1.

4. Sistemul imun. GC influeneaz marcat rspunsul imun i inflamator: scad capacitatea de migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhib enzime cheie n sinteza de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6 sau TNF; producia de anticorpi sau procesarea antigenelor i determin involuia i atrofia timusului.

5. Sistemul cardiovascular. Sub aciunea GC crete contractilitatea cardiac i debitul cardiac dar i reactivitarea vascular la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensin II).

6. Funcia renal. Aciunea GC este mediat fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu apariia consecutiv de retenie sodic, hipokaliemie i hipertensiune) fie prin receptorii glucocorticoizi (creterea ratei filtrrii glomerulare).

7. SNC. Eucortizolemia menine un status emoional normal. Excesul de GC determin ntr-o prim faz euforie apoi se nsoete de depresie, labilitate emoional marcat i uneori afectare cognitiv, creterea apetitului, cu scderea libidoului i insomnie.

8. Sistem endocrin: GC scad rspunsul gonadotropilor la GnRH, inhib GH prin efect hipotalamic dar i secreia de insulin. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonal (CBG, TBG etc) i cresc sinteza de epinefrin.

9. Alte efecte. n exces GC determin apariia ulcerului peptic, cresc presiunea intraocular, determin formarea de cataract.

Androgenii CSR au o activitate biologic direct minim, funcionnd n primul rnd ca precursori pentru hormoni androgeni activi: testosteron i DHT. La brbai excesul de androgeni de surs corticosuprarenalian nu are efecte clinice, n schimb nainte de debutul pubertii pot determina dezvoltarea prematur a caracterelor sexuale secundare. La femei secreia excesiv de androgeni din CSR, n sindromul Cushing sau hiperplazia congenital suprarenalian determin virilism pilar, acnee.

Clasic, aldosteronul regleaz volumul extracelular i are efect asupra homeostaziei potasiului, determinnd la nivel renal retenie de Na+ i excreie de K+.

Pe lng aceste efecte, aldosteronul are i efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale, ce includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului tipul 1 sau a unor gene mediatoare ale inflamaiei. Aceste efecte sunt rspunztoare de apariia microangiopatiei, necrozei acute i fibrozei vasculare, renale, cardiace.

Explorarea funcional a CSR Determinri plasmatice specifice sunt folosite att pentru cortizol ct i pentru androgenii

secretai din CSR, n paralel dozarea ACTH plasmatic (vezi i capitolul hipofiza) poate aduce informaii suplimentare despre axul hipotalamo-hipofizo-CSR.

Cortizolul plasmatic total (care reprezint att fraciunea liber ct i cea legat) poate fi

msurat RIA sau HPLC (High performance liquid chromatography), ns utilitatea diagnostic a

unei singure valori a concentraiei cortizolului plasmatic este restrns, datorit secreiei episodice

i bioritmului secreiei CSR, cu excepia unei valori extrem de reduse care sugereaz insuficiena

corticosuprarenalin. Cortizolul plasmatic, determinat RIA, se situeaz ntre 5-25 g/dL, la ora 8

7

dimineaa iar la ora 10 seara sub 3 g/dL. n condiii de stres, boli acute, traumatisme, creterea

estrogenilor din circulaie (sarcin, contraceptive orale), depresie, alcoolism, afeciuni renale,

cortizolul plasmatic matinal poate fi crescut. Recoltarea cortizolului la miezul nopii se face la

pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus nainte de culcare i spitalizare

minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind

sau mai mare de 7,5 g/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizeaz sindromul Cushing.

Determinarea cortizolul salivar se poate face prin metode RIA i exprim fraciunea liber a

cortizolului. Concentraiile acestuia prezint aceleai variaii diurne, cu valori normale de 5,6

ng/mL (15,4 nmol/L) la 8 dimineaa i de aproximativ 1 ng/mL (2.8 nmol/L) la ora 24. O valoare de

peste 2 ng/mL (la dou determinri diferite) a cortizolului salivar ntre orele 23 i 24 s-a dovedit a fi

un test cu sensibilitate de 100% i specificitate ridicat pentru identificarea pacieniilor cu sindrom

Cushing. La ora actuala exist chituri folosite n ambulator, saliva recoltat noaptea poate fi

pstrat la temperatura camerei cteva zile.

O alt metod util de diagnostic al excesului de cortizol este determinarea cortizolului liber urinar, din urina colectat n 24 de ore. Dozarea implic metode RIA, HPLC sau spectrometria de mas. Valorile normale, determinate RIA, ale cortizolului liber urinar sunt ntre 20 i 90 g/24 h (50-250 nmol/24 h). Valori care depesc de dou-trei ori limita superioar a normalului sunt sugestive ptr sindromul Cushing. Metoda nu poate fi folosit n diagnosticul insuficienei CSR, o excreie redus de cortizol n urin poate fi regsit la persoane sntoase.

Folosit des n trecut, dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda colorimetric Silver Porter, se utilizeaz destul de rar astzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24 ore la femei i 5-7,5 mg/24 ore la brbai. 17-OHCS cresc n sindromul Cushing i prezint valori sczute n ICSR, numeroase medicamente (spironolactona, fenitoin, fenobarbital etc) pot interfera cu aceast metod, fiind necesar ntreruperea lor cu cel puin o sptmn nainte de colectarea urinei n scop diagnostic.

Testele de supresie cu Dexametazona (DXM) sunt urmtoarele: 1. Testul overnight, utilizat ca test screening, pentru evidenierea hipercortizolismului

nesupresibil, indiferent de cauza: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaa dup administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara nainte. n sindromul Cushing, valorile cortizolului sunt peste 5 g/dL (absena inhibiiei). n 2008, Endocrine Society, recomand coborrea pragului de interpretare a valorilor cortizolului n acest test la 1,8 g/dL i folosirea a dou teste diferite pentru excluderea sindromului Cushing (de exemplu cortizolul salivar la miezul nopii sau cortizolul liber urinar).

2. Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2, cu dozarea cortizolului plasmatic. Se administreaz 0,5 mg DXM la 6 ore, timp de 2 zile. Un rspuns normal presupune: scderea valorii cortizolemiei plasmatice (a doua zi dup ultima doz de DXM) sub 5 g/dL (sau 1,8 g/dL dup noile criterii). Absena inhibiiei, se evideniaz n toate formele de sindrom Cushing.

3. Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile (administrarea a 2 mg DXM la 6 ore) sau DXM 8 mg overnight (DXM se administreaz n doz unic de 8 mg la ora 23) se folosete pentru a diferenia boala Cushing de secreia ectopic de ACTH. n adenomul secretant de ACTH punctul de setare al feed-back-ului cortizolACTH este modificat, ceea ce determin pstrarea supresabilitii ACTH n aceste forme, ns la doze mult mai mari de glucocorticoizi (test pozitiv- concentraia cortizolului plasmatic, a 17 OHCS i cortizolului liber urinar scad cu peste 50% fa de valoarea bazal). n formele ectopice, la fel ca n sindromul Cushing de cauz adrenal, secreia este autonom i nu va fi influenat de dozele mari administrate (test negativ). Din pcate exist excepii de la aceast regul i acest test trebuie interpretat cu precauie.

Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite n scopul determinrii capacitii axului hipofizo-suprarenalian de a rspunde la stres:

8

1. Testul de stimulare rapid cu ACTH este folosit att pentru diagnosticul insuficienei corticosuprarenaliene (ICSR) primare ct i a celei secundare. Se administreaz Cortrosyn 250 g, 5 g sau 1 g IV sau IM la orice or, chiar postprandial, dozarea cortizolului plasmatic se face nainte de test (bazal) i la 30 i respectiv 60 de minute dup injectare. Valoare normal a cortizolului plasmatic dup stimulare este de peste 18-20 g/dL. Administrarea unei doze reduse de ACTH sintetic, de numai 1 g, dei nc controversat, tinde s fie considerat cel mai sensibil test de identificare a ICSR, n special la pacienii postcorticoterapie de lung durat.

2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea cortizolului plasmatic nainte i la 24 de ore dup administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie s se dubleze la 24 de ore. Proba se poate desfura i pe parcursul a 2 sau 5 zile n scopul diferenierii formelor secundare, n care cortizolul plasmatic crete progresiv fa de cele primare (lips de rspuns).

3. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore). Metyraponul blocheaz sinteza cortizolului prin inhibarea enzimei 11 beta hidroxilaza, efectul fiind de stimulare a secreiei de ACTH i de cretere a nivelelor plasmatice de 11 deoxicortizol. Testul se folosete n caz de suspiciune a unei secreii inadecvate de ACTH. Rspunsul normal implic o valoare a cortizolului seric sub 7 g/dL (172 nmol/L), o valoare a ACTH plasmatic peste 100 pg/mL i a 11-deoxicortizol 10 g/dL (289 nmol/L) la ora 8, a doua zi dup administrare. Testul se poate folosi i n sindromul Cushing.

4. Testul de hipoglicemie indus de insulin. Hipoglicemia determin un rspuns central cu eliberarea CRH i consecutiv a ACTH i cortizolului. Se administreaz 0.050.15 U/kg insulin IV cu dozarea glicemiei i cortizolului plamatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Rspunsul normal presupune o cretere a cortizolului plasmatic >18 g/dL dac glicemia scade sub 50 mg/dL.Rspunsul ACTH la stresul indus de hipoglicemie este de peste 100 pg/mL.

5. Testul de stimulare la CRH. Administrarea acestuia intravenos se nsoete de creterea exagerat a ACTH la 45 de minute dup injectare n ICSR primar, dar rspunsul este absent n caz de insuficien hipofizar. Testul se folosete i n diagnosticul bolii Cushing i se poate efectua dup testul la DXM: creterea ACTH cu 40-50% i a cortizolului cu 15-20% pledeaz pentru boala Cushing.

Msurarea androgenilor suprarenalieni se folosete n diagnosticul hiperplaziilor congenitale ale CSR (prin deficite enzimatice), n tumorile CSR i n evaluarea hirsutismului la femei. La aduli, concentraia DHEA seric este de 0.2 -1.3 g/dL (7 - 31 nmol/L) iar a DHEA sulfat poate ajunge la 470 g/dL (12 mol/L). Ambele sunt mult crescute n adenomul sau carcinomul CSR secretant de androgeni i n urmtoarele deficite enzimatice nsoite de hiperplazia CSR:

21 hidroxilaza;

11-hidroxilaza; 3-hidroxisteroid dehidrogenaza.

n schimb, deficitele de SCC, 17-Hidroxilaza/17,20 liaza se nsoesc de nivele sczute sau chiar nedetectabile al androgenilor iar n deficitul de aldosteron sintetaz valorile sunt normale. La brbai, msurarea testosteronului plasmatic nu are o importan semnificativ pentru estimarea funciei CSR, deoarece ce mai mare parte a acestui hormon provine din testicul. La femei n schimb, aproximativ 2/3 din testosteronul circulant deriv din precursorii secretai la nivel adrenal. Testosteronul plasmatic total:

n perioada prepubertar are valori cuprinse ntre 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L); la brbai: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L); la femei: 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L).

Testosteronul plasmatic are valori ridicare n adenoame sau carcinoame CSR secretante de testosteron i n deficitele de 21 hidroxilaza i 11-hidroxilaza; valorile testosteronului sunt normale n mutaiile CYP11B2 iar n deficitele 3-hidroxisteroid dehidrogenaza sau 17-hidroxilaza sunt foarte mici sau nedetectabile (inclusiv la brbai).

9

Dei se folosete rar azi, excreia urinar a 17-cetosteroizilor poate estima secreia androgenilor adrenali. Valorile normale sunt de 8-10 mg/24h la femei i de 12-15 mg/24h la brbai. Valori ridicate se suprapun peste cele descrise la determinarea DHEA i DHEA-S. Dozarea lor, dei influenat de numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidixic, penicilin etc), poate fi folosit pentru monitorizarea efectului terapiei de substituie cu glucocorticoizi n hiperplazia CSR, alturi de 17 hidroxiprogesteron. Cea mai frecvent form de hiperplazie adrenal congenital, deficitul de 21- hidroxilaz, se confirm paraclinic prin dozarea 17-OH progesteronului care la copii trebuie s fie sub 82 ng/dL (2.5 nmol/L) iar la femei sub 200 ng/dL (6 nmol/L). Evaluarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron a dobndit o importan din ce n ce mai mare n algoritmul de diagnostic al pacientului hipertensiv, hiperaldosteroidismul primar fiind considerat o cauz mai frecvent de HTA dect se estima n trecut. Renina poate fi msurat n funcie de activitatea sa enzimatic (activitatea reninei plasmatice - ARP) cu valori normale ntre 1,5-2,5 ng/mL/h sau n funcie de masa sa (concentraia reninei active) cu valori normale cuprinse ntre 8 to 35 mU/L. Exist numeroi factori ce pot influena aceste nivele:

aportul de sodiu renina este supresat de dieta hipersodat; vrsta- exist o scdere progresiv odat cu naintarea n vrst; ritmul circadian cea mai mare valoare a reninei este dimineaa; postura la ridicarea n orostatism are loc eliberarea de renin; medicamente:

o spironolactona, blocatele canalelor de Ca, inhibitorii enzimei de conversie cresc nivelele plasmatice ale reninei plasmatice.

o beta-blocantele, AINS, clonidina, alfametildopa scad renina.

n faza luteal i pe perioada sarcinii, renina are nivele mai crescute. Msurarea aldosteronului seric se face cu metode RIA, folosind anticorpi cu specificitate nalt, pentru evitarea rezultatelor fals negative. Concentraiile normale sunt ntre 7-15 ng/dL, n cazul unui aport sodat normal. La fel ca n cazul reninei factorii ce pot influena nivelele serice al aldosteronului sunt aportul de sodiu, ritmul circadian, sarcina i postura. Excreie urinar de aldosteron are valori normale ntre 5 - 19 mcg (14 - 53 nmol)/ 24 ore. Spironolactona trebuie ntrerup cu 6 sptmni, restul medicaiei antihipertensive cu 2-4 sptmni.

10

Sindromul Cushing

Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de hipercorticism pe baza semnelor i simptomelor clinice, documentarea hipersecreiei de cortizol i n fine stabilirea exact a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.

Etiologia sindromului Cushing: I. ACTH dependente:

Adenom hipofizar secretant de ACTH se folosete termenul de boala Cushing, reprezint 70% din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul femei: brbai este 8:1).

Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 15-20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la brbai. Provine cel mai des de la nivelul unui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie secreie ectopic de ACTH i n: timom, feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide, CMT. Boala de baza este cea care predomin dpdv al simptomatologiei, semnele clinice de hipercorticism fiind uneori discrete (poate aprea hipopotasemie sever, hiperpigmentare).

Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko- Cushing) Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide.

II. ACTH independent:

Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de sindrom Cushing, majoritatea fiind tumori ncapsulate, cu dimensiuni ntre 1-6 cm. Sunt monoclonale, apar datorit expresiei inadecvate a receptorilor cuplai cu proteina G.

Carcinoame CSR - form rar cu o inciden de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an. Sunt de obicei mai mari de 4 cm la momentul diagnosticului putndu-se prezenta ca masa abdominale palpabile. Evoluia este rapid cu virilizare marcat la femei i hipopotasemie.

Hiperplazia micronodular a CSR - reprezint o form rar de sindrom Cushing cu debut n adolescen sau copilrie. Forma primar, pigmentat face parte de obicei din sindromul Carney care asociaz i mixoame, acromegalie, pubertate precoce etc.

Hiperplazia macronodular a CSR - form excepional de rar de sindrom Cushing, determinat de expresia aberant a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai GIP gastric inhibitory peptide, ADH, LH, serotonin etc) sau de mutaii genice ( de exemplu subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). n cazul expresiei aberante a GIP, ingestia de alimente se nsoete de hipersecreia cortizonic.

Secreie ectopic de cortizol - rar n tumori ovariene sau testiculare. Sindromul pseudo-Cushing apare n etilismul cronic sau n psihoze cu depresie major dar i la pacienii cu obezitate morbid, n special visceral sau cu sindromul ovarelor polichistice. Pacienii au de obicei toate semnele clinice ale hipercorticismului i valori crescute ale cortizolului. ndeprtarea sau tratarea cauzei primare duce la normalizarea valorilor.

Trebuie subliniat c n practica medical ce mai frecvent cauz de sindrom Cushing este administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afecinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestri clinice Semnele i simptomele bolii Cushing, determinate de simptomatologia excesului de cortizol

i androgeni, sunt nespecifice: creterea n greutate (nu foarte marcat), cu apariia obezitii cu distribuie

caracteristic facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal (aspect de portocal pe scobitori), interscapular (ceaf de bizon), supraclavicular;

11

oprirea creterii la copii obezitatea asociat unei decelerri n velocitatea creterii la copii ridic mari suspiciuni legate de prezena unui sindrom Cushing;

tegumente subiri, (prin atrofia epidermului i a esutului conjunctiv), fragilitate capilar, vergeturi - striuri roii-violacee (n 50-70 % din cazuri, apar pe coapse, abdomen, rdcina membrelor superioare, cu o lime de peste 1 cm), echimoze, ulceraii cutanante, acnee (sub forma de pustule sau papule), hiperemie facial (pletora), infecii cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;

edeme ale membrelor inferioare;

hipotrofia, hipotonia i astenia musculaturii proximale a membrelor inferioare (prin hipopotasemie i reducerea masei musculare);

osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz aseptic de cap femural (mai ales n sindromul Cushing iatrogen);

hipertensiune sistolo-diastolic sau preponderant diastolic, apare la 2/3 din pacieni, are valori medii;

iritabilitate, agitaie, anxietate, tulburri de memorie i cognitive, psihoze maniaco-depresive, euforie, insomnie, tentative suicidale;

hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala Cushing, fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;

la femei datorit hipersecreiei androgenice apare amenoree secundar, hirsutism, virilism pilar (pilozitate excesiv la nivel mentonier, buza superioar, periareolar, linia alb, intermamar, interscapular, coaps, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie, hipertrofie clitoridian. Se descrie i hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului, OGE feminine.

la brbai tulburri de dinamic sexual, ginecomastie; poliurie i polidipsie prin scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II sau mai

frecvent prin inhibarea secreiei vasopresinei litiaz renal prin hipercalciurie scderea imunitii i infecii frecvente (leucocitoz, limfopenie, eozinopenie).

Explorri de laborator i paraclinice Una din cele mai mari ncercri n endocrinologie este reprezentat de stabilirea etiologiei n

sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc n scop de screening (vezi i explorarea funcional a CSR):

1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaa dup administrarea Dexametazonei (DXM) 1 mg cu o seara nainte testul overnight;

2. testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolemiei la 6 ore dup ultima doza. Supesia inadecvat (cortizol seric sub 1,8 g/dL) apare n sindromul Cushing.

3. determinarea cortizolului liber urinar care prezint valori crescute; 4. evidenierea inversrii sau pierderii ritmului circadian al secreiei cortizonice prin dozarea

cortizolul seric sau salivar la miezul nopii. Cel puin dou teste diferite trebuie s fie pozitive pentru documentarea hipercorticismului.

Un algoritm de diagnostic pentru pacienii la care hipercorticismul a fost confirmat este evideniat n figura nr. 2. Toate testele reprezentate trebuie interpretate n condiiile existenei unui hipercorticism susinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometric), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt ntre 8 i 52 pg/mL, necesitnd dozarea simultan a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corect. ACTH-ul este crescut n formele dependente de ACTH (valori peste 20 pg/ml dar pot fi foarte mari n formele paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) i sczut n formele periferice, ACTH independente (sub 5 pg/mL).

Stabilirea formei etiologice necesit: Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile se folosete pentru a diferenia boala

Cushing de secreia ectopic de ACTH. Testul de stimulare la CRH 1g/kgcorp administrarea acestuia intravenos se nsoete

de creterea ACTH i cortizolului plasmatic la 45 de minute dup injectare n boala

12

Cushing dar nu i n celelalte forme (creterea ACTH este cu cu 40-50% i a cortizolului cu 15-20%). Se poate efectua dup testul la DXM.

Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal i dup stimularea cu CRH att la nivelul sinusurilor ct i n sngele periferic. Existena unui gradient mai mare de 2:1 ntre ACTH din sinusuri i cel din periferie sau mai mare de 3:1 dup administrarea de CRH pledeaz pentru o surs hipofizar a secreiei crescute de ACTH. Dac acest gradient este sub 1,4 exist o sursa ectopic de ACTH.

n funcie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigaii imagistice a suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In111-octreotid, cateterizare venelor tributare localizrii suspicionate). Este esenial ca explorarea imagistic s nu se fac nainte ca testele dinamice s evidenieze sursa posibil a excesului de cortizol!

Alte analize de laborator pot evidenia creterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar policitemie, leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor i eozinofilelor att ca i procent din totalul leucocitelor dar i ca numr absolut. ntre 10 i 15% din pacieni au fie hiperglicemie bazal modificat fie diabet zaharat secundar. Se descrie i hipercolesterolemia, hipernatriemie, hipercalciurie. Alcaloza hipokalemic este caracteristic secreiei ectopice de ACTH. Densitatea mineral osoas este sczut iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.

Figura 2. Teste diagnostice n vederea stabilirii etiologiei hipercorticismului.

13

Diagnosticul diferenial n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de

performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticorticoizi, de pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogen de GC. O form particular de sindrom Cushing este denumit intermitent sau episodic, n care reevaluri periodice i investigaii specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.

Rezistena primar, familial la GC apare datorit mutaiilor n gena receptorului GC cu diminuarea aciunii cortizolului i creterea consecutiv a ACTH. Clinic poate fi asimptomatic dar exist i forme severe. La femei manifestrile clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism, acnee, alopecie, bradimenoree, infertilitate i pubertate precoce; la brbai apare infertilitate sau tulburri de spermatogenez. Hipertensiunea i alcaloza hipokalemic poate aprea la ambele sexe. Paraclinic, att ACTH ct i cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprim dect la doze mari de DXM. Androgenii adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori ridicate datorit stimulrii cronice cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de mrime normal sau uor hiperplazice. Simptomatologia se amelioreaz cu doze mari de DXM 1,5-3 mg/zi.

Evoluie, complicaii i prognostic

n lipsa tratamentului evoluia duce la agravare i deces: complicaiile cele mai frecvente sunt cele cardiovasculare datorit hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot aprea infecii, fracturi, mai ales la nivelul oaselor late i vertebrelor, complicaiile diabetului zaharat steroidic.

n boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat n condiiile interveniei chirurgicale hipofizare. n cazul n care se opteaz pentru adrenalectomie bilateral (n prezent foarte rar) se poate dezvolta sindromul Nelson creterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuat, iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucorticoizilor). Prognosticul sindromului Cushing prin adenom CSR este excelent dac intervenia chirurgical se efectueaz la timp. Postoperator, CSR contralateral fiind supresat poate fi nevoie de terapie de substituie pn la restabilirea funciei adrenale. n carcinoamele CSR, evoluia rapid determin un prognostic infaust. Un prognostic similar are i secreia ectopic de ACTH, cu excepia tumorilor carcinoide operate la timp.

Tratament Boala Cushing beneficiaz de adenomectomie hipofizar selectiv, transsfenoidal (tratament

de elecie) sau de hipofizectomie transsfenoidal (n cazul n care nu s-a evideniat imagistic un adenom dar cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca surs a secreiei excesive de ACTH). Dac operaia nu a reuit ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH, reintervenia chirurgical, radioterpaia convenional sau radiochirurgia stereotaxic sunt urmtoarele opiuni. Ultimele dou produc insuficien hipofizar n timp. n caz de eec se indic suprarenalectomie bilateral chirurgical (n trecut era prima opiune terapeutic, chiar nainte de intervenia chirurgical hipofizar) sau terapie medicamentoas.

Sindromul Cushing prin secreie ectopic necesit extirparea tumorii secretante, completat dac este nevoie de radioterapie i/sau chimioterapie. Poate fi necesar i terapia medicamentoas cu efect inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.

Tumorile de la nivelul CSR se preteaz la adrenalectomie unilateral prin abord laparoscopic sau convenional (n caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). n aceste situaii suprarenala contralateral este de multe ori inhibat datorit secreiei excesive, autonome tumorale i pacienii dezvolt postoperator insuficien CSR. Carcinoamele CSR prezint de obicei metastaze la momentul diagnosticului i de multe ori nu sunt complet rezecabile.

Hiperplazia nodular bilateral necesit suprarenalectomie bilateral i substituie adecvat pentru tot restul vieii. n formele macronodulare n care sunt exprimai receptori hormonali n mod aberant pot fi folosii inhibitorii specifici ai acestor receptori (de exemplu betablocante, antagoniti ai GnRH, octreotid etc).

14

Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pna la intervenia chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit adrenalectomia bilateral folosit n trecut n formele n care intervenia la nivel hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice. Se pot folosi:

Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic, prezint hepatotoxicitate. Inhib mai multe etape ale sintezei cortizolului precum 17,20 liaza i 11 hidroxilaza.

Metyrapon, 2-4 g/zi, blocheaz 11 hidroxilaza, poate determina creterea DOC i HTA sau accentuarea hirsutismului la femei.

Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai puin toxic, blocheaz 20,22 desmolaza.

o,p '-DDD; Mitotan 36 g/zi: compus citotoxic, efectueaz o adevrat suprarenalectomie chimic, efectul se instaleaz lent i se nsoete de numeroase reacii adverse: intoleran gastric, manifestri neurologice (ataxie, confuzie).

Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or) un anestezic imidazolic, inhib 11 hidroxilaza.

Este de preferat asocierea a dou sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol, Metyrapon i Aminoglutetimid) care acioneaz sinergic cu reacii adverse mai reduse la doze individuale mai mici. Induc ICSR i necesit tratament substitutiv gluco- i mineralocorticoid. Se mai pot folosi antagoniti ai receptorilor de GC Mifepriston cu efect antiprogestativ, n doze de 400 mg/zi.

Insuficiena corticosuprarenal (ICSR) cronic Termenul de ICSR primar apare ca urmare a incapacitii CSR de a produce gluco- i

mineralocorticoizi iar cel de ICSR secundar sau teriar apare ca urmare a secreiei inadecvate a ACTH, respectiv CRH, fiind afectat doar secreia glucocorticoizilor.

Etiopatogenie ICSR primar este denumit boala Addison i poate avea una din urmtoarele cauze a cror

prevalen s-a schimbat n decursul timpului: Autoimun: este rspunztoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub form sporadic

sau n contextul unuia din cele dou sindroame pluriglandulare autoimune: o Tipul I sau autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy

syndrome (APECED) este o boala transmis autozomal recesiv, cu debut n copilrie care asociaz ICSR primar, hipoparatiroidism, candidoz, displazie ectodermal dar uneori i diabet zaharat tipul I, insuficien gonadal primar, boal celiac sau tiroidit autoimun.

o Tipul II, sau sindromul Schmidt cu o prevalen mai crescut dect tipul I, afecteaz mai ales sexul feminin, asociaz ICSR primar, tiroidit cronic autoimun, diabet zaharat tipul I, insuficien ovarian, vitiligo, hipofizit autoimun i anemie pernicioas dar uneori i purpur trombocitopenic, artrit reumatoid, poliserozit etc

Infecioas - n tuberculoz, infecia cu HIV, citomegalovirus sau fungi (histoplasmosis, cryptococcus). CSR n infeciile tbc i fungice apar mrite de volum i uneori calcificate, n aceste afeciuni tratamentul etiologic poate avea efect direct asupra sintezei (ketoconazol) sau metabolismului cortizolic (rifampicina) i pot declana o criz adrenal la pacienii cu rezerve insuficiente.

Hemoragic sau cauzat de tromboza venelor adrenale ce determin infarctizarea glandelor CSR i instalarea ICSR acute. Apare mai ales n condiii de septicemie meningococic (sindromul Waterhouse-Friderichsen), dar poate aprea i n contextul unor septicemii cu ali germeni precum Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae sau Staphylococcus

15

aureus. Factorii de risc majori sunt terapia cu anticoagulante, trombocitopenia indus de heparin dar i strile de hipercoagulabilitate, cum sunt diferite coagulopatii sau sindromul anticorpilor antifosfolipidici.

Metastatic ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon. Infiltrativ amiloidoz, hemocromatoz Postchirurgical adrenalectomie bilateral Medicamentoas - acioneaz prin:

o inhibarea biosintezei cortizolului: ketoconazol, etomidat (agent anestezic), metirapon, suramin (folosit n tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid;

o accelerarea metabolizrii cortizolului: barbituricele, rifampicina, fenitoina. Adrenoleucodistrofia i adrenomieloneuropatia boal heterozomal recesiv legat de X,

cu expresie fenotipic variabil. Determin demielinizare SNC, disfuncie cognitiv, posibil progresie spre demen. Cauza o reprezint creterea plasmatic excesiv a acizilor grai cu lan foarte lung (very long chain fatty acids - VLCFAs).

Hipoplazia adrenal congenital poate fi datorat unor mutaii n una din genele: o DAX-1 situat pe cromzomul X (codific un membru al unei superfamilii de receptori

hormonali nucleari, cu expresie la nivel CSR, gonadal i hipotalamic). ICSR se asociaz cu hipogonadism hipogonadotrop.

o SF-1 (codific un factor de transcripie cu rol esenial n steroidogenez, ce stimuleaz expresia genei DAX-1, aceasta la rndul su are efect de tip represor asupra SF-1).

Sindromul rezistenei la ACTH sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boal rar, autozomal recesiv, n care secreia de GC i androgeni nu este stimulat de ACTH.

Sindromul Allgrove asociaz ICSR datorit rezistenei la ACTH, acalazia cardiei i absena lacrimilor, uneori i retard mental.

Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecvent este administrarea exogen, pe o perioada ndelungat (ce depete 3 sptmni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg hidrocortizon/zi sau echivalent) pentru diverse afeciuni reumatologice, sistemice i sistarea brusc a acestei terapii.

Un concept relativ nou dar cu multiple implicaii n terapia intensiv este acela al ICSR funcionale aprut n condiiile unui unui afeciuni acute, deosebit de severe, la un pacient cu ax hipofizo-adrenal normal. Greu de definit biochimic i neelucidat pe deplin dpdv fiziopatologic, aceast form de ICSR, netratat corespunztor este responsabil de apariia decesului la pacienii cu patologie acut sever.

Celelalte cauze de ICSR secundar i teriar sunt descrise n capitolul Insuficiena hipofizar.

Manifestri clinice ICSR primar cronic se manifest att prin deficit de mineralocorticoizi ct i de

glucocorticoizi, sistemul renin-angiotensin-aldosteron fiind intact n ICSR secundar. Astfel apar diferene n primul rnd n ceea ce privete balana hidric i salin ntre cele dou tipuri de ICSR, primar i respectiv central. Hiperpigmentaia melanodermia determinat de creterea compensatorie a CRH-POMC-ACTH este descris doar n boala Addison. Regiunile afectate sunt n primul rnd cele expuse la lumina solar, cicatrici recente dar i axile, areol mamar i mamelon, crestele palmare i la nivelul mucoaselor (bucal, anal, vaginal). Se poate asocia cu vitiligo daca apare n context imun.

Alte semne clinice sugestive pentru ICSR sunt pierderea n greutate, hipotensiunea (cu valori ale TA sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificri auriculare, tegumente uscate (deshidratare extracelular) i pruriginoase, cderea prului axilar i pubian.

Dintre simptomele ICSR descriem:

astenie marcat, slbiciune muscular, fatigabilitate avnd caracter progresiv, la nivel gastrointestinal: anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaie, greuri,

vrsturi,

16

tendin la colaps, ingestie crescut de sare, dureri musculare i articulare, bradimenoree sau amenoree secundar la femei, scderea libido-ului la ambele sexe

cauzat de afectarea hipofizar sau de aspectul consumptiv al bolii, uneori n formele netratate pot aprea depresii, tulburri de memorie i chiar psihoze.

Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinic, severitatea i de rapiditatea instalrii acesteia. Formele secundare sau teriare de ICSR difer de cea primar prin:

absena hiperpigmentrii, hiponatriemia poate fi descris dar hiperpotasemia este rar, nu apare deshidratarea i hipotensiunea este mai puin sever, tulburrile gastro intestinale sunt mai rare, n ICSR secundar hipoglicemia (manifestat prin senzaie de slbiciune, tremor,

transpiraii, cefalee, ameeli) se descrie frecvent. Explorri de laborator i paraclinice Anomaliile electrolitice manifestate prin hiponatriemie, hiperkalemie i hipercalcemie sunt

constante n ICSR primar i absente n cea secundar. La acestea se pot asocia azotemia, eozinofilia, neutropenie, limfocitoz relativ i anemia normocrom, normocitar. Hipoglicemia bazal este rar la aduli n absena unor infecii, a consumului exagerat de alcool dar reprezint un semn constat n ICSR a copilului.

Un capitol aparte l reprezint diagnosticul de certitudine al ICSR i stabilirea exact a etiologiei care se realizeaz prin testele de stimulare i evaluare a rezervei hipofizo-adrenale descrise n capitolul Explorarea funcional a CSR.

Figura nr. 3. Algoritm de diagnostic etiologic n ICSR

17

Cortizolul plasmatic, determinat RIA, cu valori normale de 5-25 g/dL, la ora 8 dimineaa, poate fi sczut. O valoare de sub 3 g/dL este diagnostic pentru ICSR iar una peste 14,5 g/dL presupune un ax hipotalamo-hipofizo-adrenal intact.

ACTH este crescut n forma primar i are valori normale sau sczute n formele centrale.

Testul de stimulare rapid cu ACTH (Cortrosyn 250 g, 5 g sau 1g IV sau IM) cu dozarea cortizolului plasmatic nainte de test (bazal) i la 30 i respectiv 60 de minute dup injectare. Valoare normal a cortizolului plasmatic dup stimulare este de peste 18-20 g/dL.

Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea cortizolului plasmatic nainte i la 24 de ore dup administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie s se dubleze la 24 de ore.

Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore).

Testul de hipoglicemie indus de insulin. Testul de stimulare la CRH.

Dac etiologia autoimun este suspicionat, n unele laboratoare pot fi determinai autoanticorpii mpotriva unor enzime implicate n steroidogenez - un titru crescut al autoanticorpiilor anti 21 hidroxilaza, este evideniat la aproximativ 60-75% din cei cu ICSR primar autoimun, forma sporadic sau aprut n contextul sindromului pluriglandular autoimun tipul I sau II.

Radiografia abdominal i examenul CT al lojelor suprarenaliene poate pune n eviden calcificri i creterea volumului CSR (n infecii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale CSR) sau atrofia lor (ICSR secundar).

Apar modificri EKG specifice disfunciilor electrolitice: hipovoltaj, ax QRS verticalizat, iar n hiperpotasemie: iniial und T nalt i scurtarea intervalului QT urmat de alungirea intervalului PR. Lrgirea complexului QRS apare n formele severe.

Diagnostic diferenial Astenia trebuie difereniat de miastenia gravis, psihastenie. Hiperpigmentarea din ICSR primar trebuie difereniat de melanodermia de alt cauz:

constituional, gravidic, actinic, din afeciuni renale cu insuficien renal dar i cu hemocromatoza, porfiria, intoxicaia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).

Tulburrile gastrointestinale impun diagnosticul diferenial de boala ulceroas gastro-duodenal, gastrite, tulburri de comportament alimentar, anorexia nervosa.

Hipotensiunea i hipoglicemia pot aprea n deficitul izolat de GH. Scderea ponderal apare i hipertiroidii, tumori maligne, afeciuni hematologice.

Evoluie, complicaii i prognostic n trecut, cea mai frecvent cauz de ICSR, era diseminarea unei tuberculoze pulmonare, care

determina decesul n maxim doi ani de la debut n absena tratamentului substitutiv gluco- i mineralocorticoid. La ora actual etiologia predominant este afectarea autoimun, al crei prognostic n condiiile unui tratament adecvat este excelent, fr a fi afectat sperana de via.

ICSR autoimun se dezvolt gradat, n patru etape, titrul autoanticorpilor, n special anti-CYP21A2 se coreleaz cu gradul disfunciei adrenale. Cele patru etape sunt:

1. creterea reninei plasmatice, cu aldosteron normal sau cu valori sczute; 2. rspunsul inadecat al cortizolului la testele de stimulare cu ACTH; 3. creterea ACTH plasmatic bazal cu meninerea cortizolului bazal n limite normale; 4. scderea cortizolului plasmatic bazal.

Un prognostic infaust pstreaz ns forma acut a ICSR, criza addisonian, n special cea aprut n urma unor hemoragii adrenale.

Supradozarea tratamentului substitutiv poate determina apariia semnelor clinice de hipercorticism i a osteoporozei cu riscul corespunztor de fractur la traumatisme minore.

18

Tratament Msurile generale sunt reprezentate de evitarea eforturilor fizice i psihice mari, alimentaie

echilibrat, hipersodat, cu multe lichide i un aport de vitamine corespunztor. n formele cronice se pot folosi urmtoarele preparate: cu durat scurt de aciune: Hidrocortizon administrat peroral n 2-3 prize, de exemplu

dimineaa 15-20 mg i dup-amiaza 5-10 mg (se evit administarea nainte de culcare deoarece poate provoca insomnie). Este de preferat, deoarece mimeaz cel mai bine bioritmul secreiei normale cortizonice i au efect mineralocorticoid. Doza la copii este de 15-25 mg/m2/zi, administrate PO.

cu durat lung de aciune: Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi sau Dexametazona 0,5-0,75 mg/zi administrate n doz unic dimineaa. La acestea apare mai frecvent supradozarea dar se folosesc la pacienii cu complian redus la administrri multiple zilnice.

cu efect mineralocorticoid se folosesc n combinaie cu primele, cel mai folosit preparat este Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef), cu doze cuprinse ntre 0,05-0,2 mg/zi, aportul de sare fiind liber.

cu efect androgen administrarea lor este controversat n ICSR, sunt indicate la femei, n cazul n care persist astenia, indispoziia sub tratamentul substitutiv glucocorticoid corect. Preparatele de DHEA sunt considerate suplimente alimentare, pot fi folosite n doze de 25-50 mg/zi.

Este obligatorie educarea corespunztoare a pacienilor n vederea creterii dozelor terapiei de substituie glucocorticoid n situaii de stres (infecios, traumatic, chirurgical). n cazul unor afeciuni uoare dozele obinuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dac situaia nu se mbuntete pacientul trebuie s se prezinte la medic.

n cazul unor traumatisme mai severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg pn la intervenia serviciilor de urgen. Este indicat purtarea unei brri de avertizare asupra bolii i disponibilitatea unor seringi gata preparate pentru injectarea IM.

Procedurile medicale uoare, efectuate n ambulator, n anestezie local, nu necesit de obicei suplimentarea dozelor uzuale. Pentru intervenii chirurgicale sau proceduri ce implic un stres moderat, se administreaz HHS, IV n doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odat cu premedicaia) iar pentru procedurile n anestezie general, de severitate crescut, HHS 100 mg la 8 ore cu reducerea dozelor de ndat ce starea clinic permite.

Pacientele cu ICSR, aflate n tratament substitutiv, pot rmne nsrcinate, creterea dozelor fiind necesar de obicei numai n ultimul trimestru de sarcin i pe perioada travaliului cnd va fi necesar i administrarea de preparate parenterale.

Monitorizarea terapiei de substituie se face n primul rnd pe criterii clince, urmrindu-se dispariia simptomatologiei determinat de deficitul de gluco- i mineralocorticoizi. Unii autori indica n ICSR primar, dozarea ACTH plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficient. O valoare redus este sugestiv pentru supradozare. Cortizolul liber urinar nu se folosete pentru monitorizarea terapiei de substituie.

Pentru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indic msurarea TA n poziie ortostatic i clinostatic, efectuarea ionogramei i dozarea activitii reninei plasmatice.

Insuficiena corticosuprarenalian acut Reprezint o urgen medical. La copii i n special la nou-nscui, sindromul pierderii de sare

poate aprea i n tulburrile genetice ale steroidogenezei care genereaz hiperplazie adrenal congenital. La aduli ICSR acut se poate dezvolta n una din urmtoarele situaii:

pacient cu rezerve adrenale sczute, nediagnosticat care a suferit o infecie sever, traumatism sau alt stres major;

ntreruperea brusc a unei corticoterapii de lung durat i decompensarea unei ICSR secundare;

apoplexia sau infarctul hipofizar;

19

pacient cu ICSR cronic cu vrsturi, diaree sau la care n condiiile unui stres acut nu s-a suplimentat adecvat terapia corticosteroidian,

hemoragie adrenal bilateral. Criza adrenal se manifest clinic prin:

hipotensiune marcat, deshidratare i instalarea ocului hipovolemic nejustificate de severitatea bolii curente,

dureri abdominale care mimeaz un abdomen acut, febr datorat infeciilor sau deficitului hormonal per se,

confuzie, apatie,

instalarea comei i a decesului n lipsa tratamentului adecvat. Paraclinic hiponatriemia i hiperkalemia sever se asociaz cu hipoglicemie, acidoz,

limfocitoz i eozinofilie. n formele acute tratamentul trebuie instituit dendat ce se suspicioneaz diagnosticul. Se

urmrete corectarea deshidratrii, hipovolemiei i dezechilibrelor electrolitice; administrarea de glucorticoizi; msuri generale suportive i tratamentul afeciuniilor precipitante sau coexistente. Primul gest este instalarea unei perfuzii endovenoase cu un ac mare (19 G) i recoltarea de snge (pentru biochimie, ionogram, cortizol plasmatic, ACTH, renin fr a se atepta rezultatele), urmat de:

administrarea de soluii izotone NaCl 0,9% (1-3 litri/24 h) la care se poate aduga n funcie de glicemie soluie de Dextroz sau Glucoz 5%.

Hidrocortizon hemisuccinat (HHS) 100 mg sau Dexametazona 4 mg, se administreaz intravenos la 6 ore n prima zi sau pn la mbuntirea strii clinice cnd doza se poate reduce la 50 mg de HHS la 6 ore.

Administrarea parenteral de HHS se va inlocui treptat, n decursul a 4-5 zile, cu preparate administrate oral, dac starea clinic perminte.

Odat cu aceasta, n ICSR primar va fi necesar introducerea preparatelor cu efect mineralocorticoid (Dezoxicorticosteron acetat-10 mg IM sau Fludrocortizon 0,1 mg per oral la oprirea soluiei saline).

n caz de febr persistent sau daca se suspicioneaz o infecie sunt introduse antibiotice.

Hiperplazia congenital adrenal (CAH congenital adrenal hyperplasia) Cunoscute i sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezint de fapt un grup de afeciuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutaii inactivatoare ale genelor ce codific enzime implicate n steroidogenez. Scderea sintezei de cortizol i/sau mineralocorticoizi va determina prin feedback negativ creterea marcat a ACTH i hiperplazia CSR. n tabelul nr 2 sunt prezentate principalele trsturi clinice i paraclinice ale celor 6 defecte enzimatice ce determin CAH. Manifestri clinice Spectrul manifestrilor clinice depinde de enzima deficitar care este responsabil, pe de o parte, de blocajul n sinteza unor corticosteroizi, pe de alt parte, de excesul acelora spre care este deviata sinteza hormonilor steroidieni de secreia mult crescut de ACTH. Exist forme clasice n care deficitul enzimatic este complet sau foarte sever i forme non clasice, de obicei cu debut tardiv i severitate mai redus. Cea mai frecvent (determin 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o prevalen de 1:15 000, urmat apoi de deficitul de 11-hidroxilaz, 1:100 000 de noi nscui.

Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte n funcie de gradul deficitului enzimatic:

forma virilizant asociat cu pierdere de sare. Este forma cea mai sever determinat de un deficit enzimatic marcat. Clinic se manifest dup cea de-a cincea zi de la natere, cu pierderi electrolitice i de fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoz,

20

deshidratare i colaps vascular n final. La aceasta se adaug ambiguitatea organelor genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate s se manifeste, de exemplu cu persistena sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin i uretr), labioscrot i hipertrofie clitoridian figura 4 grad Prader 3. Virilizarea de intensitate variabil a OGE feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen care tinde s fie nlocuit cu cel de 46,XX DSD (disorders of sex development). La biei poate aprea macrogenitosomie la natere.

forma simpl virilizant, prezent la natere seman cu prima ns datorit unei activiti enzimatice suficiente nu se asociaz cu sindromul pierderii de sare. Att la sexul feminin ct i la cel masculin, n ambele forme, dac tratamentul nu se instituie la timp se poate declana pubertate precoce, la biei de tip izosexual (apariia pilozitii, dezvoltarea musculaturii, cretere statural dar nchiderea prematur a cartilajelor) i de tip heterosexual la fete (accentuarea virilizrii, acnee dar fr aparia esutului mamar sau a menstrelor). Talia final este compromis la ambele sexe n aceste cazuri.

forma virilizant, cu debut tardiv apare la adult sau n adolescen, cu virilizare (dezvoltare muscular, ngroarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree secundar, infertilitate. Se estimeaz c este rspunztoare de aproximativ 5-8% din cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.

Alte manifestri clinice n CAH sunt:

hipertensiunea arterial, cu manifestare din copilrie, apare n deficitele de 11-hidroxilaz (asociat virilizrii), dar n general dup vrsta de 6 ani i 17-hidroxilaz, (fr virilizare dar cu amenoree primar i absena caracterelor sexuale secundare la ambele sexe, defectul fiind prezent i la nivel gonadal).

Virilizare incomplet sau absena virilizrii la sexul masculin, cu OGE ambigue i cariotip 46,XY, a fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde s fie nlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare n deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidic a suprarenalei, la nivel celular acumulare masiv de colesterol; ntreaga steroidogenez din CSR i gonade este compromis, cu prognostic sever), dar i n cel al enzimei 3-hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil s masculinizeze complet ftul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o uoar virilizare) sau n deficitul de 17-hidroxilaz.

Figura 4. Sistemul de stadializare a virilizrii OGE-

elaborat de Prader (1954). Prader 0 OGE feminine; Prader 1- Hipertrofia clitorisului; Prader 2 Clitoromegalie, fuziune labial parial; Prader 3 Fuziune labioscrotal complet, sinus urogenital, clitoris falic; Prader 4 fenotip masculin, micropenis,

hipospadias perioneoscrotal + criptorhidie, Prader 5 - OGE masculine, criptorhidie.

0 1 2 3 4 5

21

Enzima deficitar

Trsturi

StAR 3-HSD 17-Hidroxilaza 21-Hidroxilaza 11-

Hidroxilaza

Aldosterone

sintetaza

Ambiguitatea

OGE

Prezent la , Prezent la , Discret la

Prezent la Prezent la Prezent la

Nu

ICSR acut ++ + - + rar Pierdere de

sare

Glucocorticoizi sczui sczui sczui sczui sczui normal

Mineralocorticoizi sczui sczui crescui sczui crescui sczui

Androgeni sczui Crescui la ,

sczui la .

sczui crescui crescui normal

Metabolii

intermediari

- DHEA, 17-delta-5OH pregnenolone.

DOC,

corticosteron

17-OH

progesteronul

DOC,

11deoxicortizol

Corticosteron

18-hidroxi-

corticosterone

TA sczut sczut crescut sczut crescut sczut

Ionograma Na+ ; K + Na+ ; K + Na+; K + Na+ ; K + Na+ ; K + Na+ ; K +

Tabel nr 2. Diferite tipuri de CAH i principalele trsturi fenotipice i hormonale

22

Explorri de laborator i paraclinice n CAH se constat creterea steroizilor din amonte de enzima deficitar i scderea pn la a fi nedetectabili a steroizilor din aval de blocajul enzimatic vezi tabelul 2. Specificitatea dozrilor plasmatice crete prin raportarea concentraiilor steroizilor din amonte fa de cei din aval, n unele cazuri fiind necesar i utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu DXM. n CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este suficient, forma clasic cu pierdere de sare se nsoete de valori crescute ale acestora uneori peste 3500 ng/dL (105 nmol/L), valori peste 200 ng/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv. n aceste forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 g [la 60 de minute, 17-OH progesteronul 1000 ng/dL ( 30 nmol/L)]. Investigaiile paraclinice vor fi completate de ecografia abdominal (evideniaz hipertrofia CSR) i de identificarea mutaiilor n gena CYP21A2 (genotipizare), fiind una din anomaliile genetice cu o corelaie nalt genotip-fenotip. Valori crescute au i DHEA, DHEA-S, testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari. n unele ri este disponibil testul screening al nou nscuilor pentru aceast afeciune prin dozarea 17-OH progesteronului dintr-o pictur uscat de snge. Testarea prenatal este de asemenea folosit n cazul identificrii unui cuplu de purttori (heterozigoi) pentru gena mutant. Pacienii cu sindromul pierderii de sare au nivele sczute ale aldosteronului, 11-deoxicorticosteronului i valori crescute ale activitii reninei plasmatice.

Diagnosticul diferenial Sindromul pierderii de sare trebuie difereniat de alte cauze de ICSR (secundar, teriar, primar). Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului i diagnosticul diferenial n funcie de acesta cu celelalte tipuri de afeciuni ale dezvoltrii i diferenierii sexuale. O clasificare recent a acestora (European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii cuprinde urmtoarele entiti:

46,XX DSD (disorder of sex development) o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:

Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevrat; DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocaia genei SRY; Disgenezie gonadala 46,XX.

o Sindroame determinate de excesul de androgeni- CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid

dehidrogenaz Deficitul de P-450 aromataza, denumit i estrogen sintetaza Exces de androgeni de surs matern: aport exogen, tumori secretante:

ovariene, luteom

46,XY DSD o Tulburari ale dezvoltarii testiculare

Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer); Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaii WT1, SOX9, SF-1); Sindroamele de regresie testicular.

o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor Defecte ale biosintezei androgenilor defictul de 17-hidroxisteroid

dehidrogenaza, 5-alfa reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza, 17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;

Defecte ale activitatii androgenilor sindromul de rezisten total sau parial la aciunea androgenilor;

Defecte ale receptorului pentru LH; Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian i respectiv receptorul

su) DSD ce afecteaz cromozomii sexuali:

23

o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice o Sindromul Klinefelter i sindromul 47,XYY o Disgenezie gonadal mixt: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.

Virilsmul pilar i hirsutismul dezvoltate la femeia adult (din deficitul de 21 hidroxilaza cu debut tardiv) trebuie difereniate de alte cauze:

Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecvent cauz); Idiopatic;

Ingestie de preparate cu efect andorgen;

Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.

Evoluie, complicaii i prognostic n lipsa tratamentului prognosticul n special n formele cu pierdere de sare i ICSR este prost,

decesul producndu-se n primele sptmni postnatal, sau n cazul n care nu sunt suplimentate corespunztor dozele de glucocorticoizi n condiii de stres acut, traumatisme, intervenii chirurgicale. Prognosticul depinde de compliana la tratament, avnd n vedere c acesta necesit administrare zilnic. Una dintre complicaiile cele mai frecvente este supradozarea care va determina efectele secundare de tip hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza, cretere n greutate etc. Brbaii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilaz pot avea resturi testiculare, afectarea speramtogenezei i infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii i capacitate reproductiv sczut. Expunerea prenatal la doze mari de androgeni va influena comportamentul acestor fete nc din copilrie (vor avea preocupri tipic masculine) iar la adolescente i femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele neafectate.

Tratament Obiectivul tratamentului l constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia ACTH, concomitent cu substituia adecvat a glucocorticoizilor i dac sunt deficitari i a mineralocorticoizilor. Tratamentul CAH prin deficit de 21 hidroxilaz presupune mai multe etape:

Prenatal dei controversat este disponibil n centre specializate, sub supraveghere medical i dup informare adecvat a riscurilor i beneficiilor. Este indicat n situaia n care ambii prini sunt heterozigoi i trebuie nceput foarte precoce, deoarece virilizarea OGE la sexul feminin poate ncepe nc de la 4 sptmni. Genotipizarea dup biopsie corionic nu este disponibil dect n jurul vrstei gestaionale de 8-10 sptmni, de aceea tratamentul se ncepe fr a ti dac ftul va fi afectat. Se administreaz DXM la mam, (20 micrograme/kgcorp/zi), pe toat perioada sarcinii, numai dac diagnosticul molecular va confirma CAH la ftul de sex feminin.

Neonatal i n perioada copilriei n cazul apariiei crizei adrenale, tratamentul este descris la ICSR acut. La copii se folosete, pentru substituie, Hidrocortizon n doze de 20-25 mg/m2 cu creterea corespunztoare a dozelor n condiii de stres, traumatisme etc. n formele de pierdere de sare se administreaz i Fludrocortizon n doze ajustate n funcie de ionogram (0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente de clorur de sodiu 1-3 g, adugate n alimentaie. Monitorizarea se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, androstendionului, i ARP dar i prin urmrirea velocitii creterii i a ratei de maturizare scheletic la intervale de 4 -12 luni.

O schem terapeutic nou se afl n curs de evaluare: o combinaie de flutamid (un antiandrogen), testolactona (inhib aromatizarea androgenilor n estrogeni acetia fiind responsabili de stimularea nchiderii premature a cartilajelor de cretere), hidrocortizon i fludrocortizon n doze mult mai reduse.

Intervenia chirurgical pentru corecia ambiguitii OGE este controversat att dpdv al momentului oportun ct i al procedurii n sine. Se efectueaz vaginoplastie i clitoroplastie numai la fetie cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.

24

La aduli se prefer administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi n doz unic, seara nainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului i 17-cetosteroizilor. Pentru cei cu deficit minerolcorticoid concomitent se continu tratamentul cu Fludrocortizon iar dozarea ARP, monitorizarea TA i a ionogramei se face periodic.

Formele cu debut tardiv, avnd la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de ovare polichistice, beneficiaz de tratament cu anticoncepionale orale pentru bradimenoree i cu antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare i hirsutism. Tratamentul cu glucorticoizi administrai seara se indic la femei numai n caz de cicluri menstruale anovulatorii, atunci cnd se dorete o sarcin iar la brbai n caz de tulburri de spermatogenez i infertilitate. Hiperaldosteroidismul primar (HAP)

n trecut, diagnosticul de hiperaldosteroidism primar se suspiciona numai n contextul unei hipertensiuni asociat cu hipopotasemie. La ora actual se estimeaz c aproximativ 5-13% din totalul pacienilor cu HTA, au ARP sczute n contextul unei excreii crescute de aldosteron i muli dintre ei prezint valori normale ale ionogramei. Apare frecvent la femei ntre 30 i 50 de ani.

Etiopatogenie Clasificarea cauzelor de HTA asociat cu aldosteron crescut i ARP sczut cuprinde:

Adenom secretant de aldosteron boala Conn, n 30% din cazuri (n trecut se credea c este responsabil de 60-70% din totalul cazurilor de HAP), mai frecvent n suprarenala stng. Tumora este n general de volum redus (sub 3 cm), format din celule glomerulare, parial autonome, n sensul pstrrii ritmului circadian de secreie al aldosteronului dar fr rspuns la angiotensina II.

Hiperplazie adrenal bilateral idiopatic 60% din cazuri; mecanism incomplet elucidat posibil creterea sensibilitii zonei glomerulare la angiotensina II.

Hiperplazie adrenal primar unilateral - 2% din cazuri; Carcinom adrenocortical productor de aldosteron -

25

Astenie, slbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform, Tetanie acut cu parestezii faciale i crampe musculare, Cefalee,

Palpitaii (extrasistole ventriculare), Poliurie, polidipsie, nicturie- prin rezisten la aciunea ADH i n timp instalarea

nefropatiei kaliopenice (cu leziuni degenerative arteriolare i ale tubilor proximali), Paralizie periodic este rar cu excepia populaiilor asiatice. Edemele nu sunt prezente la aceti pacieni, dei exist retenie hidric i de sodiu, datorit

fenomenului de scpare descris la mecansimul de aciune al aldosteronului. Hipertrofia ventricular stng este de obicei descris. Explorri paraclinice i de laborator n formele clasice regsim: Hipopotasemia- recoltarea trebuie s se efectueze n condiiile unei diete normosodate,

fr garou i cu medicaia diuretic, n special spironolactona ntrerupt cu 3 sptmni nainte.

Hiperkaliurie peste 30 mEq/24 h, cu raport Na/K urinar sczut. Hipernatriemie poate lipsi, Na poate fi normal sau doar moderat crescut. Hipomagneziemie.

Hipercloremie. Un aspect demn de subliniat este inconstana evidenierii hipopotasemiei la pacienii cu

HAP. Normokaliemia nu trebuie s constituie un criteriu de excludere al acestui diagnostic. n anul 2008, Endocrine Society, a elaborat ghiduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de pacieni hipertensivi la care trebuie exclus HAP:

HTA instalat la persoane tinere, sau cu istoric familial de HTA la vrste tinere; HTA asociat unui incidentalom suprarenalian; HTA asociat cu hipopotasemie spontan sau indus de doze mici de diuretice; HTA sever (TA sistolic >160 mmHg sau TA diastolic >100 mmHg) sau rezistent la

tratament;

HTA i istoric familial (rude de grad I) de HAP. Investigarea paraclinic n HAP trebuie fcut n mai multe etape: prima se refer la gsirea

cazurilor prin dozarea concomitent a activitii reninei plasmatice (ARP) i a concentraiei alosteronului plasamatic (CAP), urmate la nevoie de testele de confirmare i de cele de stabilire a subtipului etiopatogenic. Dozri hormonale:

1. Aldosteronul plasmatic. Condiii de recoltare: regim normosodat, adugarea 1 g sare/zi cu 4 zile nainte de recoltare; medicaia ce trebuie obligatoriu ntrerupt cu 6 sptmni nainte de dozare fiind spironolactona sau ali antagonii ai receptorului aldosteronului. Restul medicaiei antihipertensive necesit 2 de preferat 4 sptmni de ntrerupere. Se pot folosi doar medicamente ce nu influeneaz sistemul renin-angiotensin/aldosteron (prazosin, guanetidin). Nivelul seric al potasiului trebuie s fie normal deoarece hipopotasemia reduce secreia de aldosteron. Valorile normale dimineaa sunt ntre 7-15 ng/dl, cele crescute confirm hiperaldosteroidismul dar nu difereniaz cel primar, de cel secundar.

2. ARP este sczut i nu crete dup administrarea de diuretice. Valori normale 1,5-2,5 ng/mL/h respectiv dup stimulare 6-8 ng/mL/h.

3. Cel mai bun test screening pentru HAP este dozarea concomitent a CAP i ARP i calcularea raportului dintre cele dou. Recoltarea se face dimineaa ntre orele 8 i 10. Inhibitorii enzimei de conversie pot determina creterea ARP la pacienii cu HAP de aceea o valoare nesupreasat a acesteia n condiiile medicaiei respective NU exclude un HAP. Valorile normale ale raportului CAP/ARP trebuie determinate de fiecare laborator n parte, n funcie de limita de detecie a ARP (de obicei sub 0,1 ng/mL/or). Valoriile medii ale CAP/ARP la pacienii cu HTA esenial sunt cuprinse ntre 4 i 10,

26

comparativ cu valori de 30-50 la majoritatea celor cu HAP. Deoarece ARP este sczut la un numr important de pacieni cu HTA esenial, CAP >15 ng/dL (416 pmol/L) constituie un criteriu suplimentar de diagnostic n HAP.

4. Alte teste: 18-hidroxicorticosteronul poate diferenia adenomul de hiperplazie (n primul valorile sunt mult crescute, peste 100 ng%). Aldosteronul urinar sau metaboliii acestuia n special aldosteron 18-glucuronid (valori normale sub 20 g/24h).

Testele de confirmare sunt necesare i pun n eviden secreia inadevat a aldosteronului; raportul CAP/ARP nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. Testele se supresie sunt:

Testul oral de ncrcare cu sare: - se efectueaz numai dup controlul adecvat al HTA i hipoK+ - timp de trei zile se administreaz diet hipersodat, este necesar administrarea a 5000 mg Na (12,8 g NaCl), iar n a treia zi se recolteaz urina/24 de ore i ionograma urinar (Na urinar trebuie s fie > 200 mEq iar aldosteronul urinar peste 12 mg/24 ore pentru a dovedi o secreie autonom a aldosteronului)

Testul de infuzie salin intravenoas doi litri de soluie de NaCl 0.9% se administreaz intravenos cu ajutorul unui infuzomat pe o perioad de 4 ore, cu monitorizarea TA i frecvenei cardiace. Dup 4 ore se determin CAP, care la persoanele normale scade sub 5 ng/dL iar n caz de HAP rmn la valori ridicate de peste 10 ng/dL. n formele idiopatice (hiperplaziile bilaterale) pot fi regsite uneori valori ntre 5 - 10 ng/dL.

Testul de supresie cu Fludrocortizon se folosete rar la ora actual. Testul la Captopril. La 2 ore dup administrarea a 25 mg de Captopril, CAP se reduce n

hiperplaziile adrenale i la persoanele normale n timp ce n sindromul Conn nu se modific. Testele de stimulare folosesc depleia volemic indus de diuretice (80 mg de Furosemid)

sau mai frecvent testul postural (4-8 ore de ortostatism). La persoanele normale sau n hiperplazii, CAP crete dup ortostatism prelungit n schimb n adenomul secretant de aldosteron, CAP scade. Testele de stabilire a etiopatogeniei HAP, ultima etap de diagnostic, implic n primul rnd efectuarea examenului CT abdominal, intit pe glandele suprarenale, acesta avnd o sensibilitate crescut fa de explorarea RMN. Adenomul secretant de aldosteron este o formaiune hipodens cu diametrul de peste 1 cm, bine delimitat. Se poate utiliza i ecografia abdominal sau scintigrafia cu I131- colesterol. Nu ntotdeauna este uor de difereniat un adenom unic, care beneficiaz de tratament chirurgical de o hiperplazie idiopatic uni sau bilateral la care tratamentul chirugical nu aduce nici un beneficiu. Testul care se impune n astfel de situaii este cateterizarea venelor adrenale i dozarea bilateral a CAP i cortizolului, stabilirea raportului sau coreciei aldosteron/cortizol i compararea valorilor obinute din cele dou vene. Un raport mai mare de 4:1 sugereaz o secreie unilateral.

Diagnosticul diferenial HTA din HAP trebuie difereniat n primul rnd de HTA esenial. Trebuie luate n considerare i formele de hiperaldosteroidism secundar care prezint o ARP crescut, cu un mecanismul fiziopatologic diferit i cu un context clinic care sprijin diagnosticul:

Insuficien cardiac congestiv; Hipertensiunea renovascular (raportul PAC/PRA

27

Reprezint de obicei forme rare: CAH prin deficit de 11-Hidroxilaza (asociaz virilizare) sau 17-Hidroxilaza (cu

hipogonadism asociat);

Aport exogen de mineralocorticoizi;

Tumori secretante de DOC;

Rezistena primar la GC; Sindromul Liddle aprut ca urmare a activrii constitutive a canalelor de Na+ amilorid-

sensibile de la nivelul celulelor epiteliale a tubilori colectori. Se prezint clinic similar cu HAP. Hipokaliemia nu rspunde la spironolacton ci numai la Triamteren sau Amilorid (inhib specific canalele de Na+) ;

Excesul aparent de mineralocorticoizi deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza (11HSD-2) fie ereditar, fie dobndit (prin ingestie de licorice sau carbenoxolon). Enzima 11HSD-2 inactiveaz cortizolul la nivel renal, transformndul n cortizon. Creterea marcat a raportului cortizol/cortizon este responsabil de legarea cortizolului de receptorii de tip mineralocorticoid. n forma dobndit, enzima este inhibat de ingestia crescut de acid glicirizinic (compus aflat n lemnul dulce folosit ca ndulcitor n bomboane, gum de mestecat sau buturi rcoritoare) sau n carbenoxolon.

Sindromul Cushing: o Exces exogen de GC, o ACTH dependent, adenom hipofizar sau secreie ectopic de ACTH, o ACTH independent ( prin hiperplazie uni sau bilateral CSR),

Evoluie, complicaii i prognostic

Secreia excesiv de aldosteron se asociaz cu creterea riscului cardiovascular prin hipertrofie ventricular stng, infarct miocardic i accidente vasculare cerebrale. Complicaiile bolii hipertensive n sine sunt de asmenea prezente n lipsa tratamentului.

Tratament Obiectivele tratamentului HAP includ normalizarea aldosteronului, corectarea hipopotasemiei i normalizarea TA. Se face individualizat, n funcie de cauza apariiei secreiei excesive de aldosteron:

Adrenalectomie unilateral n caz de adenom secretant sau de hiperplazie adrenal unilateral se practic de obicei laparoscopic.

Tratamentul medicamentos este indicat n formele bilaterale, idiopatice dar i n formele unilaterale, dac intervenia chirurgical este contraindicat sau refuzat de pacient:

o Blocanii receptorilor mineralocorticoizi sunt de elecie: Sprinololactona n doze de 200- 400 mg/zi ca doze de atac apoi 50-100 mg/zi (poate da reacii adverse de tip ginecomastie, scderea libidoului i tulburri de erecie la brbai i tulburri de ciclu menstrual la femei), necesit monitorizarea frecvent a ionogramei i creatininei n primele 4-6 sptmni de tratament; Eplerenona, un alt antagonist mineralocorticoid se administreaz n doze de 2 X25 mg/zi

o Diureticele care economisesc potasiul (amilorid 2X 5-15 mg/zi sau triamteren) pot avea un efect benefic asupra hipopotasemiei i TA dar NU sunt considerate medicamente de prima linie n HAP, deoarece nu scad secreia crescut de aldosteron, cu efectele detrimentale cardiovasculare descrise. La acestea se pot asocia diuretice tiazide n doze mici 12,5- 50 mg hidroclotiazid pentru reducerea hipervolemiei

o Pentru controlul TA se folosesc inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei: Enalapril sau Captopril (25-50 mg/zi) reduc i secreia de aldosteron. Se pot asocia i blocante ale canalelor de CA (Nifedipin, Amlodipin)

o Restricia de sodiu (sub 100 mEq/zi), exerciiile regulate, evitarea creterii n greutate, a consumului exagerat de alcool i fumatului contribuie la succesul terapiei farmacologice.

28

n HAP familial remediabil la administrarea glucocorticoizilor se indic terapia cu hidrocortizon sau dexametazona n dozele minime eficiente pentru remedierea HTA . De obicei se folosete Hidrocortizon 10-12 mg/m2.

n formele maligne se folosete Cisplatinul sau Trilostanul.