6−10−2004

El objetivo de la farmacia es prevenir y curar las enfermedades y mantener la salud. Los farmacéuticos actúanmediante la elaboración y dispensación de medicamentos.

La farmacia es la ciencia del medicamento y el farmacéutico, el especialista del mismo.

El cometido de la tecnología farmacéutica es dar vida al medicamento y dotarlo de las mejores condiciones deestabilidad y conservación para que llegue al usuario en plenas características, sin que haya mermado laeficacia terapéutica. Estudia los procesos tecnológicos para la elaboración del medicamento y conocimientode todos los productos que se necesitan para su elaboración.

Los medicamentos han de ser estables física y químicamente; seguros, no se deben generar mas efectos de losdeseados con la dosificación correcta; y eficaces.

La tecnología farmacéutica se engloba dentro de la farmacia galenica, que es una disciplina relacionada conlas formas de dosificación, diseño, elaboración, acondicionamiento, control analítico y evaluaciónbiofarmaceutica del medicamento.

El diseño y control es una galenica preparativa y la evaluación biofarmaceutica es una galénica biológica.

Las materias primas son los principios activos, excipientes y material de acondicionamiento. Hay quesometerlas a operaciones de transformación, generales o especiales, que son las de dotación de formafarmacéutica.

El medicamento sin envasar es el medicamento a granel, una vez sometido a envasado y acondicionamientologramos el medicamento terminado. La especialidad farmacéutica es repetitiva, todas las dosis son iguales.

Producto sanitario es el instrumento, dispositivo, material u otros artículos incluidos todos los accesoriosnecesarios para el funcionamiento, destinados por el fabricante a ser utilizados en humanos con los siguientesfines: diagnostico, control, prevención, tratamiento y alivio de una enfermedad o lesión, o con el fin deinvestigación, sustitución o modificación de la anatomía o fisiología.

8−10−2004

Medicamento es todo aquel preparado o ente material dotado de forma farmacéutica que administrado alpaciente sano o enfermo y en virtud de una serie de reacciones biofísicas y bioquímicas previene, cura, palia odiagnostica una enfermedad o proceso patológico y mejor la salud. Es una sustancia medicinal y susasociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en hombre o animales y que puede afectar afunciones corporales y/o mentales. También se consideran medicamentos las sustancias medicinales o suscombinaciones que pueden ser administradas a personas y animales con cualquiera de estos fines aunque seofrezcan sin referencia expresa a ellos.

La forma farmacéutica ayuda a la dispensación, dosificación y administración. Si el fármaco no reacciona conel organismo no puede tener efecto farmacológico.

Composición del medicamento.−

Materia prima es toda sustancia activa o inactiva que se utiliza para la elaboración de una medicamento, yapermanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.

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Sustancia medicinal es el componente del medicamento que tiene propiedades farmacológicas y actividadterapéutica, es la responsable de la función de ese medicamento. Legalmente es toda materia cualquiera quesea su origen a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.

Principio activo es todo componente de un medicamento destinado a proporcionar actividad farmacológica uotro efecto en la diagnosis, tratamiento o prevención de enfermedades, o actuar sobre la estructura o funciónde un organismo humano o animal por medios farmacológicos. Un medicamento puede tener más de unprincipio activo.

Principio activo es lo mismo que sustancia farmacéutica, ingrediente activo o sustancia medicinal.

Los principios activos son de declaración obligatoria cuali y cuantitativamente. Pueden ser de origen animal,vegetal, mineral, de síntesis, semisíntesis, obtenidos por biotecnología y tener mayor o menor complejidad.

La tendencia actual es hacer medicamentos con un solo principio activo para facilitar la tecnología, lavaloración de efectos secundarios, farmacovigilancia, etc.

El principio activo es el componente más importante del medicamento y justifica la tecnología y materialesque se usen ya que es el responsable del efecto.

Hay que hacer estudios de preformulación para conocer la sustancia medicamentosa: característicasfarmacológicas como el uso terapéutico, dosis, vía de administración; características biofarmaceuticas como labiodisponibilidad y lugar de absorción; características químicas como la estabilidad frente a excipientes ymanipulación; características físicas como su estado (sólido, liquido o gaseoso), estado cristalino, forma; ycaracterísticas galénicas como la fluidización y propiedades reologicas.

EXCIPIENTES

Excipiente es todo aquello que no sea el principio activo. No tienen acción farmacológica y por tanto notienen acción terapéutica. Son diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubrificantes

13−10−2004

Desde el punto de vista galenico son compuestos del medicamento distintos del principio activo y que estánpresentes en el medicamento o se usan en su elaboración. Tienen varias finalidades: facilitar la elaboración,administración, conservación, aceptación y aspecto del medicamento y mejorar la biodisponibilidad ycaracterísticas organolépticas del medicamento. Pueden ser también el soporte del medicamento.

Según la Ley del Medicamento, excipiente es aquella materia que incluida en las formas galenicas se añade alos principios activos o sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehículo, facilitar supreparación y estabilidad, modificar propiedades organolépticas o determinar propiedades fisicoquímicas delmedicamento y su biodisponibilidad.

Los excipientes han de ser inertes química y biológicamente.

El termino vehículo se emplea como sinónimo de excipiente, es el que lleva el fármaco hasta su lugar deabsorción. Se habla de vehículo sobre todo para las formas liquidas.

El termino base se emplea para los excipientes de formas farmacéuticas semisólidas como las pomadas, y paraformas sólidas como los supositorios.

Los coadyuvantes son excipientes que se incorporan a la formulación para ayudar a la acción del principio

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activo.

Las sustancias auxiliares son excipientes que se incorporan a la formulación para ayudar a su elaboración. Sonemulgentes, solubilizantes

A veces es difícil distinguir el principio activo y el excipiente, por ejemplo las pomadas es que la base eshidratante; o el suero fisiológico, en que el ClNa sirve para mantener la isotonia y el agua para mantener lavolemia.

Hay sustancias que actúan como excipiente o principio activo según la concentración a la que estén. Porejemplo el �− tocoferol a baja concentración es antioxidante y actúa como excipiente, pero a altaconcentración puede actuar como laxante. Igual le pasa a la glicerina.

15−10−2004

Requisitos que deben cumplir los excipientes.−

Han de ser estables, inertes, inocuos y atóxicos. Estables frente a las condiciones de fabricación como elcalentamiento y esterilización y conservación; inertes químicamente para que no reaccionen con el entorno;inertes biológicamente frente al organismo al que se van a administrar

La inercia química es muy importante ya que si el producto se degrada disminuye la dosis real de fármaco yel efecto disminuye, bajando la eficacia del medicamento. Además podrían producirse productos tóxicos.Tampoco debe reaccionar con otros excipientes ni con el acondicionamiento primario. La peligrosidad va enfunción de la vía de administración, a mas cerca este de la sangre, mas peligroso será, ya que labiodisponibilidad del toxico será mayor.

La inercia biológica. El producto debe ser atoxico e inocuo, aunque la inocuidad es relativa, ya que elexcipiente se puede usar en distinta cantidad y en distintas vías. También depende de la idiosincrasia delindividuo, que el paciente tenga o no enfermedades como la diabetes o que sea alérgico.

El farmacéutico es el responsable de la cantidad y tipo de excipiente utilizado.

18−10−2004

Criterios para la elección de excipientes.−

La vía de administración condiciona tanto la tecnología como los excipientes; la forma farmacéutica tambiéncondiciona muchas veces el tipo de excipiente que podemos usar; inocuidad; inercia química; estabilidadpropia y en relación a otros componentes del medicamento y las operaciones de elaboración; influencia en labiodisponibilidad, ya que las formas farmacéuticas y los excipientes son responsables de la velocidad deabsorción, tiempo de liberación

Otros criterios menos relevantes son:

Características organolépticas: el excipiente ideal ha de ser insípido, inodoro, incoloro o blanco y decaracterísticas en general aceptables. Esto tiene más o menos relevancia en función de la vía deadministración, ya que por ejemplo el sabor no es importante en la vía parenteral.

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Precio razonable: hay que buscar excipientes con buena relación calidad precio. En caso de que seutilice un excipiente muy caro hemos de justificar su necesidad para la formulación.

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Hemos de hacer estudios para conocer el excipiente óptimo para el medicamento que queremos.

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Excipientes de declaración obligatoria: boratos, lidocaina, gluten, lactosa, sacarosa, almidón de trigo, sulfitos,tartracita, glucosa, aspartamo

FORMAS FARMACEUTICAS

Las operaciones especiales hacen transformaciones físicas y morfológicas de la materia para convertirla en elmedicamento. Se dota a la materia prima de una forma definida para que pueda ser administrada.

Según la Ley del Medicamento la forma farmacéutica es la disposición individualizada a la que se adaptan lassustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento.

La forma farmacéutica tiene como objetivo lograr un medicamento estable, seguro y eficaz, y además facilitarla administración del mismo, permitiendo una dosificación exacta. Procura y mantiene la estabilidad delmedicamento y garantiza la eficacia terapéutica.

Criterios para la elección de la forma farmacéutica.−

Farmacológico−Terapéutico: hay que conocer la actividad farmacológica y lugar de acción (sistémica olocal). Aun si el efecto es general hemos de elegir la vía de administración. Hay fármacos en los que la vía esprivilegiada porque podemos elegir entre varias.

Biofarmaceutico: el criterio más importante es la biodisponibilidad. La vía parenteral es la de mayorbiodisponibilidad, seguida de la oral y la rectal. Dentro de la parenteral: intravenosa > intramuscular >subcutánea. Las formas farmacéuticas liquidas suelen tener mayor biodisponibilidad que las sólidas. Dentrode las sólidas: polvo > cápsulas > comprimidos > grageas.

Galénico o tecnológico: hay que considerar la dosis en volumen y/o peso. Si la dosis es muy grande se sueledispensar en polvo o granulados. El polvo a granel es menos exacto que utilizar un sobre. Ha de serindustrializable, para hacer que sea así rentable, cómodo y de mayor calidad.

Estético: favorece el cumplimiento terapéutico. Si el fármaco es muy activo y tiene margen terapéuticoestrecho no conviene que la forma farmacéutica sea demasiado atractiva.

Comodidad: es mejor utilizar vías no cruentas que vías cruentas. Además hay que tener en cuenta laspoblaciones especiales como los bebes.

20−10−2004

Clasificación.−

Por la vía de administración las formas farmacéuticas pueden ser: orales, parenterales y rectales.

El lugar donde se deposita el medicamento a veces coincide con el lugar de absorción.

Los medicamentos orales pueden ser:

Líquidos: soluciones (jarabes, gotas, elixires), suspensiones y emulsiones.• Sólidos: obtenidos por envoltura (papelillos, cápsulas), por aglutinación (píldoras y granulados), porcompresión (comprimidos) o por cobertura (grageas y formas cubiertas).

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ENVASADO Y ACONDICIONAMIENTO

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Acondicionamiento primario es el que esta en contacto directo con el medicamento, es el mas importante. Elsecundario es el que contiene al primario.

El acondicionamiento primario esta compuesto por cualquier componente en contacto directo con elmedicamento, sirve para aislarlo y conservarlo, protegiéndolo del exterior. Ha de ser hermético. Estaetiquetado con el nombre del producto y la dosis.

El acondicionamiento secundario es el estuche y el prospecto. El estuche es un embalaje de cartulina quecontiene al acondicionamiento primario, lo protege e identifica al producto y algunas de sus característicascomo composición, caducidad El prospecto es una hoja introducida en el estuche que informa al paciente y alpersonal sanitario.

Según la Ley del Medicamento los embalajes, envases y etiquetados de las especialidades farmacéuticasgarantizan su pronta e inequívoca identificación, su perfecta conservación y previenen razonablemente deposibles accidentes.

Función del embalaje.−

Protección, identificación, información, presentación, dosificación, manipulación, almacenamiento,dispensación y utilización.

Protege al medicamento de su deterioro por causas físicas como golpes, gases como el oxigeno y dióxido decarbono, luz, humedad y microorganismos.

Según la RFE un envase contiene un producto que esta o puede estar en contacto directo con el mismo. Elcierre también forma parte del envase y ha de permitir la extracción del contenido de forma apropiada al usoal que esta destinado. Protege al contenido del medio ambiente y limita la perdida de componentes.

Envase unidosis es el que contiene una cantidad de preparación destinada a ser utilizada una sola vez; envasemultidosis es el que contiene al menos dos dosis del medicamento; Envase bien cerrado es el que protege alcontenido de la condensación y perdida de contenido; envase hermético es aquel que es impermeable asólidos, líquidos y gases y que recupera su hermeticidad cada vez que se vuelve a cerrar; envase sellado esaquel que se cierra por fusión (ampollas); envase de cierre inviolable es el que tiene un dispositivo que indicainequívocamente que he sido abierto; envase con cierre a prueba de niños es aquel que previene de su aperturapor niños.

22−10−2004

Identificación. El envase ha de estar denominado con su nombre comercial y el de la sustanciamedicamentosa. El nombre ha de estar en el embalaje, envase, etiqueta y prospecto.

Información. Esta regulada por la Ley del Medicamento y por la RFE. Es un conjunto de elementos necesariospara el conocimiento de la especialidad desde el punto de vista galenico, industrial y sanitario. La informaciónestará en el envase primario y secundario y esta dirigida al paciente y al personal sanitario.

Los símbolos de cartonaje indican las especialidades que necesitan receta (circulo blanco), las especialidadesde tipo psicotropo (circulo blanco partido y circulo partido blanco y negro), los estupefacientes (circulonegro), los medicamentos radiactivos y los que necesitan frió.

También se añaden siglas: DH (diagnostico hospitalario), ECM (especialidad de control medico), EFG(especialidad farmacéutica genérica), EFP (especialidad farmacéutica publicitaria), H (medicamento de usohospitalario) y TLD (tratamiento de larga duración).

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Ha de indicarse la forma farmacéutica, dosis, vía, composición, modo de conservación, acción farmacológica,usos terapéuticos, efectos secundarios, reacciones adversas, interacciones con otros medicamentos,interacciones con pruebas diagnosticas y posología.

El titular de la especialidad proporcionara información por escrito suficiente para su identificación,indicaciones y precauciones a observar en su empleo. Dicha información escrita constara en el embalaje,envase, prospecto y ficha técnica.

25−10−2004

CLASIFICACION DE MEDICAMENTOS

Los medicamentos pueden ser homeopáticos o alopáticos.

Se clasifican en base a su origen (natural, síntesis, semisintesis), composición (simples o compuestos), Formade preparación y conservación (de reposición y extemporáneos), acción (sistémica o local), forma deadministración (uso interno o externo), vía de administración (parenteral, oral, rectal, oftálmica, nasal), fase dela enfermedad (preventivos, sintomáticos y etiológicos) y causalidad (preparados oficinales, magistrales yespecialidades farmacéuticas).

Según la Ley del Medicamento hay cuatro clases de medicamento: preparados oficinales, formulasmagistrales, medicamentos prefabricados y especialidades.

Formulas magistrales.−

Fueron los primeros medicamentos, elaborados y dispensados por el farmacéutico para una persona enconcreto mediante indicación médica. La receta ha de indicar el contenido cuali y cuantitativo delmedicamento.

La legislación dice que una formula magistral es un medicamento destinado a un paciente individualizado,que prepara el farmacéutico siguiendo la prescripción detallada de sustancias medicinales que incluye, segúnlas normas y técnicas científicas del arte farmacéutico y con la debida información por escrito al usuario enlos términos descritos en el articulo 35.4.

El articulo 35.4 dice que una formula magistral se prepara con sustancias autorizadas en España, en farmaciaslegalmente establecidas y que dispongan de los medios necesarios, bajo normas de correcta fabricación ycontrol de calidad. Han de ir acompañadas del nombre del farmacéutico que la prepara y de la informaciónsuficiente que garantice identificación y conservación y su segura utilización.

Preparado o formula oficinal.−

Medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección y que responde a formulacióny preparación que se encuentran en el Formulario Nacional. Ha de ser elaborado y dispensado en oficinas defarmacia o servicios de farmacia de hospital.

Han de estar descritos en el Formulario Nacional y han de cumplir las normas de la RFE, estar elaborados ygarantizados por farmacéuticos, presentarse y dispensarse bajo denominación genérica, e ir acompañados delnombre del farmacéutico y la información para su identificación, conservación y utilización.

El Formulario Nacional contiene las formulas oficinales y las formulas magistrales tipificadas, que sonformulas magistrales que por su uso frecuente y su utilidad se han introducido en el formulario.

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Especialidades farmacéuticas.−

Medicamentos fabricados en la industria de forma repetitiva y que han de ser iguales en todo. Ha de serautorizada por el ministerio e inscrita en el registro de medicamentos.

Es un medicamento de composición, información, forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparadopara su uso medicinal inmediato. Dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, condenominación, embalaje y etiquetado uniformes, al que la Administración del estado otorga autorizaciónsanitaria e inscribe en el registro de especialidades farmacéuticas.

Cualquier cambio en cualquier propiedad de la especialidad ha de ser comunicado a sanidad y autorizado poresta.

Tipos de especialidades.−

Sin receta médica (EFP). Llamados medicamentos de mostrador, en ingles OTC (over the counter drugs). ElMinisterio ha establecido una lista de sustancias medicamentosas seguras y sin efectos secundarios quepueden ser EFP. El precio no lo fija Sanidad.

Con receta medica. Son medicamentos de prescripción o medicamentos éticos ya que precisan receta medicapara su dispensación, ya que aunque el medicamento sea seguro hay probabilidades de reacciones adversas.

Los medicamentos con marca tienen nombre comercial y están protegidos por patente; los genéricos no tienennombre comercial ni patente. Siempre que exista un medicamento genérico es porque existe un medicamentode referencia cuyo principio activo tiene mas de diez años en el mercado y la patente se ha agotado. Elmedicamento de referencia suele ser un medicamento de alta prescripción, muy consumido.

Un medicamento genérico es aquel que es igual a un medicamento de referencia en el producto activo, mismadosis, misma forma farmacéutica y mismas características farmacocinéticas, farmacodinámicas yfarmacotecnicas. Ha de ser bioequivalente con el medicamento de referencia. Los genéricos han de tenermenor precio que el medicamento de referencia.

Los medicamentos de uso hospitalario son aquellos que prescribe el medico en el hospital y son allíadministrados al paciente sin cargo alguno para este.

Medicamentos de prescripción hospitalaria son aquellos prescritos por un medico de hospital y visados por uninspector y que se dispensan en oficinas de farmacia.

Medicamentos de especial control medico son aquellos que por poder inducir reacciones adversas graves hande ser especialmente controlados.

Los estupefacientes son psicofármacos que necesitan para su dispensación de receta oficial de estupefacientes.

Medicamentos especiales.−

Medicamentos biológicos. Medicamentos de origen humano. Plantas medicinales. Medicamentoshomeopáticos. Medicamentos de uso en animales.

Radiofarmacos. Son de uso hospitalario, el radionuclido es un trazador, la mayoría son de uso diagnostico.Tienen un envase y una manipulación especial.

En casos muy concretos y con patologías muy determinadas se puede solicitar al Servicio Nacional de Salud

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que se traiga un determinado medicamento del extranjero.

Los medicamentos huérfanos son especialidades que solventan patologías poco frecuentes y que no sonrentables para los laboratorios y por tanto hay que solicitar a Sanidad que encargue a un laboratorio sufabricación compensándole con retribuciones económicas, bajadas de impuestos o mejoras en las patentes.

Medicamento de uso compasivo es aquel que esta en fase de investigación clínica o que no tiene comoindicación terapéutica la patología que se quiere tratar.

Los productos para la higiene personal son aquellos que aplicados sobre piel o mucosas sanas tiene comofinalidad combatir a los microorganismos, eliminar ectoparásitos o eliminar riesgos sanitarios derivados de lautilización de prótesis terapéuticas.

27−10−2004

FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES

La esterilidad es el requisito fundamental de todos estos productos. Son las más recientes formasfarmacéuticas debido a que la esterilización y los sistemas de administración no se desarrollaron hastamediados del siglo XVIII. Desde el punto de vista tecnológico se ha de conseguir y mantener siempre laesterilidad. Los productos estériles están en la categoría A de la RFE. Los preparados que han de ser estérilesson todos aquellos que se administren por vía parenteral y oftálmica.

Preparaciones parenterales.−

El clorhidrato de morfina fue el primer inyectable reconocido oficialmente.

Vía parenteral es la administración de un medicamento atravesando la piel para que se deposite en sangre otejidos en función de la profundidad de administración. La administración suele ser por inyección,implantación o perfusión.

Según la RFE son preparaciones estériles destinadas a su administración por inyección, implantación operfusion.

Se pueden administrar tanto formas liquidas como sólidas. Las implantaciones son la administración deformas sólidas por vía subcutánea.

Las preparaciones parenterales de pequeño volumen tienen menos de 100 mL y las de gran volumen tienenmás de 100 mL.

En la composición aparte del principio activo se incorporan excipientes llamados coadyuvantes,solubilizantes, estabilizantes, conservantes, isotonizantes

Los envases han de ser transparentes para poder ver si se han producido cambios en el inyectable. Son devidrio y plástico, pero siempre buscando la mayor calidad. Los cierres de estos envases han de ser elásticospara que el cierre sea hermético y no se pierdan las condiciones de esterilidad y además permitir que en losenvases multidosis al retirar la aguja el material vuelva a cerrarse y recupere la hermeticidad.

Tanto el material como la metodología del trabajo han de asegurar la esterilidad del producto. La preparaciónde estas formas farmacéuticas requiere el seguimiento de las buenas prácticas de fabricación (GMP), que sonnormas y protocolos que aseguran la esterilidad.

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El agua que se utilice ha de ser bidestilada, estéril y apirógena. El etiquetado ha de indicar si existenconservantes. El producto hay que filtrarlo antes de la administración. Han de conservarse en ambientesestériles, herméticos y bajo cierres de seguridad.

Ventajas e inconvenientes.−

Ventajas: se puede conseguir efecto local o sistémico, aumenta la biodisponibilidad, se puede administrar sinnecesidad de que el paciente este consciente, se pueden administrar sustancias que son irritantes del tractogastrointestinal, se eliminan perdidas presistemicas, se consiguen niveles constantes y adecuados de fármaco,podemos controlar y regular muchos parámetros farmacológicos, permiten dosificación exacta.

29−10−2004

Inconvenientes. La administración es cruenta, no se las puede administrar el propio paciente, hay posibilidadde infecciones y extravasación, son costosos.

Clasificación.−

Las preparaciones parenterales se pueden clasificar en base a varios criterios:

Vía de administración: intravasal (intravenosa, intraarterial, intracardiaca) o extravascular(intramuscular, intradérmica, epidural, intratecal).

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Naturaleza del vehículo: hidrófilo o lipofilo.• Sistema fisicoquimica: soluciones, suspensiones o emulsiones.• Forma de presentación: de reposición o extemporáneos.• Volumen del envase: pequeño o gran volumen.•

Según la RFE las formas farmacéuticas parenterales se clasifican de la siguiente

manera:

Preparaciones para inyectables.• Preparaciones para perfusion.• Concentrados para inyectables o para perfusion.• Polvos para inyectables o para perfusion.• Implantes.•

Inyectables.−

Son soluciones, suspensiones o emulsiones, estériles. En su composición han de incluir los principios activos,el vehículo y los coadyuvantes.

El vehículo es el agua para inyectables, o un líquido no acuoso apropiado o una mezcla de ambos.

Los coadyuvantes se seleccionan en función de la vía de administración y del tipo de sistema disperso.

Soluciones inyectables. Examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad son limpias y exentas departículas, es decir, límpidas.

Suspensiones inyectables: pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente por agitación y essuficientemente estable para proceder a su extracción tras la agitación. El tamaño de partícula tiene que ser lomas homogéneo posible y estar comprendido entre 1 y 5 micrómetros.

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Emulsiones inyectables: no pueden presentar indicios de separación de fases. Pueden presentarse comounidosis o multidosis. Los unidosis han de tener suficiente contenido para poder extraer y administrar unadosis nominal. Los multidosis tienen más de una dosis nominal, ha de contener conservantes antimicrobianospara mantener la esterilidad, excepto si la propia preparación tiene ya características de conservante. Hay queindicar la forma de administración, la dosis y su forma de conservación.

Los conservantes antimicrobianos también hay que adicionarlos cuando el inyectable se elabora de formaaséptica (la preparación del inyectable se hace en medio estéril).

No se incorpora conservante si el inyectable tiene menos de 15 mL ya que entonces podría producir toxicidad.Tampoco para inyectables por vía epidural, subaracnoidea o intracisternal (en la nuca), es decir, en todasaquellas vías que tengan acceso al liquido cefalorraquideo. Ni tampoco en las oculares ni retrooculares.

Clasificación de inyectables.−

Preparaciones para inyectables: las hay de tres tipos:

1.− Solución. Si el principio activo es soluble no hay ningún problema. Si no lo es hay que añadircodisolventes. Es importante el proceso de filtrado final ya que la solución ha de ser límpida, no puedenaparecer partículas en el inyectable. Tienen la ventaja de que se pueden administrar en cualquier víaparenteral.

2.− Suspensión. Es muy importante el diámetro del sólido, que ha de ser lo mas pequeño y homogéneoposible. El vehículo puede ser hidrófilo o lipófilo. Son siempre preparados de pequeño volumen. Solo sepueden administrar por vía subcutánea, intramuscular e intraarticular. Se elaboran cuando el principio activoes insoluble y no podemos diseñar un sistema de liberación modificada. Los coadyuvantes pueden ser comolos de las suspensiones, además podemos usar agentes viscosizantes, estabilizantes, antimicrobianos,reguladores de pH Los estabilizantes y antimicrobianos han de adicionarse siempre

3.− Emulsión. Se emplean muy poco, han de ser muy estables para que no haya separación de fases. Es muyimportante el diámetro medio de la fase interna, que ha de ser menor de un micrómetro. A estos inyectables sele han de hacer ensayos como el de uniformidad de contenido.

Ensayo de uniformidad de contenido: solo se realiza para las suspensiones monodosis parenterales donde lacantidad de principio activo es menor de 2 mg o representa menos del 2% de la masa total. El ensayodetermina si la cantidad de principio activo en cada unidad del lote es uniforme. Se seleccionan diez unidadesde un lote y se determina el contenido de principio activo mediante una técnica analítica y se determina elcontenido medio de los diez. El ensayo se cumple cuando ninguno de ellos supera el limite entre 85 y 115%del contenido medio. No se cumple el ensayo cuando mas de una unidad este fuera de esos valores o cuandouna sola unidad este fuera del intervalo 75−125%.

En caso de que haya una unidad fuera del intervalo 85−115% pero dentro del 75−125%, se repite el ensayocon veinte unidades mas y se hace la media de los treinta. Si hay mas de uno fuera del intervalo 85−115% elensayo no se cumple.

3−11−2004

Preparaciones para perfusión. Son disoluciones o emulsiones acuosas y estériles y generalmente isotónicascon la sangre. Nunca se pueden administrar soluciones ni suspensiones oleosas, ni emulsiones A/O. han de serestériles, apirógenas, etc. A veces estos preparados pueden ser hipertónicos. Las soluciones deben ser límpidasy las emulsiones, estables. Se administran siempre grandes volúmenes, por encima de 100ml, se usan condispositivos especiales para administrarlos de forma lenta y continua de forma que se alcancen niveles

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plasmáticos constantes. Nunca se incorporan agentes conservantes ya que para que fueran efectivos habría queadicionarlos en gran cantidad, de manera que han de ser preparados de forma aséptica. Se administran paramantener, electrolitos, calorías, rehidratantes, reguladores del equilibrio hídrico y ácido−base, de la volemia,nutrición parenteral, administración de medicamentos

Concentrados para preparación de inyectables o para perfusión. Son disoluciones estériles destinadas asu inyección o perfusión después de su dilución. Suelen ser soluciones hipertónicas. En el etiquetado delproducto se ha de expresar como hay que diluirlo, con que vehículo y en que cantidad y las condiciones deconservación una vez realizada la disolución. Se elaboran para garantizar la estabilidad del producto. Son porejemplo soluciones hidroalcohólicas que han de ser diluidas para bajar su graduación alcohólica. Suelen serpreparados monodosis.

Polvos para preparación de inyectables o para perfusión. Incluyen los polvos liofilizados. Son sustanciassólidas y estériles distribuidas en sus envases definitivos. Después de su dilución con el volumen prescrito delvehículo especificado producen rápidamente disoluciones límpidas o soluciones uniformes de fácilredispersión. Se elaboran por insolubilidad o inestabilidad del principio activo. Son preparacionesextemporáneas. Los polvos se pueden obtener por liofilización o pulverización, se esterilizan por radiación odisolviéndolo y luego filtrarlo y evaporar el disolvente o introducir el polvo en un disolvente en que no seamiscible y luego separar el polvo por precipitación.

Ensayo de uniformidad de contenido: Se hace para polvos cuyo contenido en principio activo este por debajode 2 mg o por debajo del 2% de la masa total o cuando la masa de las preparaciones sea inferior a 40 mg.Seleccionamos 20 unidades al azar y las pesamos, luego se pesan los envases vacíos y por diferencia se sabeel peso del polvo. El ensayo se cumple cuando de esas 20 muestras como máximo dos están por encima del10% de la masa media.

Implantes. Son sólidos estériles de tamaño y forma apropiados. Suelen ser cilíndricos. Se administran por víasubcutánea. Suelen ser sistemas matriciales donde el principio activo esta disperso en el seno de una matriz yel excipiente es biodegradable. Son sistemas de liberación prolongada

5−11−2004

Requisitos que se exigen a las preparaciones parenterales.−

Requisitos generales: exactitud en la dosificación, estabilidad, seguridad y eficacia.

Requisitos específicos para preparaciones parenterales:

Limpidez: ausencia de partículas en suspensión.• Neutralidad: han de tener un pH próximo al fisiológico• Isotonía: referida a la presión osmótica. Han de ser preparados isoosmóticos con los fluidos o tejidosdonde se van a administrar.

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Ausencia de pirógenos: los pirógenos son partículas con capacidad de producir fiebre, esespecialmente importante su control en preparados de gran volumen.

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Esterilidad•

Estos requisitos son mas o menos importantes en función del volumen que se administre y de la vía deadministración.

La elaboración de preparados parenterales ha de ser bajo unas normas de seguridad establecidas: las normasde correcta fabricación (GMPs). Hay unos protocolos normalizados de trabajo que son muy minuciosos yrecogen las condiciones que han de cumplir trabajadores, materiales, local

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Limpidez. Es un requisito que solo se exige para los inyectables de tipo solución. Se define como la ausenciade partículas en suspensión. Es imposible ya que en las soluciones siempre quedara alguna partícula. Lalimpidez se evalúa mediante control óptico o visual del aspecto externo del preparado, los cambios de colortambién pueden indicar alteraciones en el preparado. Para aumentar la limpidez los preparados se someten afiltración clarificante tras su elaboración, aunque a veces son estas membranas filtrantes las que desprendenpartículas al inyectable. Siempre quedaran partículas porque por debajo de un tamaño no las podemosdetectar. Las partículas pueden tener diversa naturaleza u origen, pueden provenir de las materias primas,envases, de las etapas de llenado o de la conservación y manipulación antes de ser administrados. Es frecuenteencontrar partículas de vidrio del envase. Puede haber residuos de carbonización que aparecen al cerrar lasampollas. Partículas de polvo y partículas procedentes de tapones y de los sistemas de llenado.

También pueden aparecer microorganismos, aunque es muy raro ya que hemos de asegurar la esterilidad.Debido a la interacción entre componentes de la formula pueden aparecer precipitados.

La importancia de este requisito depende de la vía de administración, numero de partículas y volumen deinyectable. No tiene mucha importancia la existencia de partículas en un preparado intramuscular, pero si enun intravenoso.

Las partículas en los inyectables pueden producir trombos, granulomas (en el pulmón) y lesiones en la paredde vasos si la partícula tiene aristas.

Hay varios ensayos para detectar la presencia de partículas. Para cada preparado hay que evaluar la presenciade partículas por control visual. Para detectar las partículas subvisibles hay dos métodos: uno basado en elbloqueo de la luz, que detecta el tamaño y numero de partículas, para esto se usa un contador Coulter counter;y por microscopia, filtramos las soluciones y se observa el filtro, este análisis es mas cualitativo quecuantitativo, ya que permite identificar las partículas y conocer así su procedencia.

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Neutralidad. Es muy importante controlar el pH de los preparados parenterales ya que condiciona latolerancia del organismo al preparado, la estabilidad y a veces la actividad del preparado. Se tiende a que el phdel preparado sea similar al fisiológico para que sea mejor tolerado. El pH fisiológico es el de mayortolerancia, mientras que el pH galénico es el de máxima estabilidad, y ambos valores no siempre coinciden.

El pH fisiológico esta entre 7´35 y 7´40. Los niveles extremos de pH no son bien tolerados por el organismo ypueden producir reacciones adversas, dolor, inflamaciones e incluso necrosis de tejidos. El organismo toleramenos los ácidos que las bases ya que los ácidos pueden hacer precipitar las proteínas. Los efectos masimportantes se dan sobre todo en las vías intramuscular y cutánea, ya que tienen mas dificultad para tamponar.

Hay que intentar que el pH fisiológico, galénico y farmacológico sean similares, pero el pH fisiológico y elgalénico suelen ser distintos por lo que hemos de valorar si necesitamos la máxima estabilidad o la máximatolerancia. En las formulaciones se añaden sustancias tampón para mejorar la tolerancia. Si se administra unpreparado no tamponado la sangre tiene sistemas tampón que toleran pH entre 4 y 10, si el pH es mas extremoel inyectable será doloroso.

Si el inyectable contiene un tampón y su pH no es fisiológico será peor tolerado por el organismo, ya que aladministrarlo la sangre intentara modificar el pH del preparado pero le será difícil ya que este tiene añadido untampón y se tardara mas tiempo en llevar el pH a valores fisiológicos, lo que producirá mas dolor.

Si la estabilidad del preparado requiere pH no fisiológico se prefiere no incorporar soluciones tampón sinoajustar con ácidos o bases. Si el pH de máxima estabilidad no es fisiológico y es de margen estrecho si seincorpora una solución reguladora pero de bajo poder tamponante y a baja concentración y si esto no fuera

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posible habría que preparar de forma separada el principio activo y el vehículo. Si el pH de máximaestabilidad es estrecho pero próximo al valor fisiológico se recomienda añadir una solución reguladora. Parapreparados de gran volumen no se recomienda añadir tampones.

Los valores de pH han de controlarse durante todos los procesos, sobre todo en aquellas etapas de lafabricación donde se pueda modificar el pH.

Otro control de pH es la determinación del poder tamponante, que es la cantidad de ácido o base que hay queincorporar para que vire un indicador.

Se hacen estudios de estabilidad en función del pH y en presencia o no de ácidos o bases o sustanciasreguladoras.

Isotonía. Hay que intentar que la preparación presente la misma tonicidad que la sangre y fluidos titulares.Este requisito es muy importante para los preparados de gran volumen.

Hay que diferenciar entre los conceptos de isotónico e isoosmótico.:

Isoosmótico: es un concepto fisicoquímico, indica que la presión osmótica es igual en dos fluidos. Elque una preparación sea isotónica no implica que sea isoosmótica

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Isotónico: es un concepto fisiológico, se determina cuando se ponen en contacto el preparado y lasangre y se observa lo que le ocurre a los glóbulos rojos. Si los glóbulos rojos no se modifican lapreparación es isotónica; si disminuyen de tamaño y se arrugan (plasmolisis), la solución eshipertónica; si aumentan de tamaño y se hinchan, la solución es hipotónica y puede provocarhemólisis. Una solución isotónica es la de ClNa 0´9% m/v

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La tonicidad tiene mas o menos trascendencia en función de la vía. Los efectos

por vía intramuscular o subcutánea no suelen ser muy graves. Por vía intravenosa tampoco es grave si seadministra lentamente, pero surgen problemas si el preparado es de gran volumen.

La medida de presión osmótica se hace determinando el punto de congelación del preparado. El descensocrioscópico de la sangre en relación con el agua es de 0'52ºC, que es el mismo que se produce para unadisolución de ClNa 0'9%. La sangre tiene una osmolaridad de 0'280 osmoles/Kg.

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Todas las disoluciones isotónicas son isoosmóticas, pero no tiene porque ocurrir lo contrario. Hay que ajustarla isotonía al valor de la sangre, para ello utilizamos isotonizantes. A veces se ajustan a la vez pH y tonicidad.

También hay que realizar controles para evaluar la tonicidad, para ello se pone en contacto el preparado con lasangre. Hay dos métodos:

Método hemolítico: se ponen en contacto la sangre y el preparado, se centrifuga y se observa lacoloración del sobrenadante para ver el grado de hemólisis, así determinamos si la disolución eshipotónica.

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Método del hematocrito: tras el contacto con el preparado se mira el tamaño de los glóbulos rojos, sihan aumentado de tamaño la solución es hipotónica y si han disminuido es hipertónica.

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Esterilidad. Hay que trabajar en condiciones adecuadas para que el producto sea estéril. En la RFE hay unaclasificación en la que se exige que los preparados parenterales sean estériles. Normalmente la esterilizaciónse hace cuando el preparado ya esta acondicionado en su envase definitivo, es una esterilización terminal.

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Pero hay preparados en que no se puede hacer esterilización terminal y por tanto hemos de elaborar elpreparado de forma aséptica, esterilizando de forma aislada cada componente del preparado y trabajando enambiente estéril.

Hay que controlar las condiciones de trabajo durante todo el proceso de fabricación e impedir el crecimientode microorganismos. Disminuir al mínimo posible la carga microbiana inicial de todos los materiales ydispositivos. Validar cada proceso de esterilización que se realice.

Para esterilizar los preparados parenterales utilizamos calor seco o húmedo, radiaciones ionizantes, gases(oxido de etileno) y filtración esterilizante. En la practica se esterilizan por calor húmedo, pero si el preparadoes termolábil se requiere el trabajar en ambiente estéril o realizar filtración con filtros en profundidad comoprefiltro y posteriormente un filtro de 0'22 micrómetros de diámetro de poro. Una vez filtrado, el producto yaes estéril y lo podemos envasar. En la filtración hemos de mantener un flujo regular e impedir que se colapsela membrana

Para las formas sólidas es mejor trabajar directamente en ambiente estéril, aunque también podemosesterilizar por liofilización o disolviendo el polvo para esterilizarlo y después eliminar el disolvente.

El ensayo de esterilidad se describe en la RFE dentro del capitulo de ensayos biológicos. Dice que ha dehacerse en condiciones asépticas, trabajando en campanas de flujo laminar de clase A y bien ubicadas. Seutilizan dos medios de cultivo, para bacterias aerobias y anaerobias, hongos y levaduras. Hay que comprobarsi hay crecimiento microbiano y para ello incubamos los preparados en los medios de cultivo. La RFE indicalos tipos de diluyentes que podemos usar. Para realizar el ensayo hay dos técnicas: por el método deinoculación hacemos una filtración a través de membranas e inoculación directa en medios de cultivo; por elmétodo de filtración, filtramos con membranas de diámetro de poro 0'45 micrómetros y trasladamos el filtro amedios de cultivo. En ambos métodos hemos de cultivar durante catorce días a temperatura optima y ver elcrecimiento microbiano. Si hay crecimiento el ensayo es negativo, no hay esterilidad.

12−11−2004

Ausencia de pirógenos. Pirógeno es toda sustancia que puede producir fiebre. En 1923 Sieber determino elorigen de estas sustancias debido a la presencia de bacterias y productos de su metabolismo, y estableció unmétodo para su detección in vivo.

Hay pirógenos endógenos y exógenos. La producción de fiebre de forma directa se debe a los pirógenosendógenos, que son sustancias similares a la interleuquina I, péptidos termolábiles que cuando se liberan ensangre actúan sobre el centro de termorregulación en el hipotálamo haciendo aumentar el punto de regulaciónde la temperatura por liberación de mediadores químicos.

Al mismo tiempo desencadenan procesos a nivel periférico que hacen que aumente la temperatura como porejemplo, vasoconstricción cutánea.

Los péptidos termolábiles aparecen tras el estimulo que viene de los pirógenos exógenos, que cuando accedena sangre provocan que sean fagocitados haciendo que entonces se produzcan pirógenos endógenos.

Se constata que hay un tiempo de latencia entre la administración del inyectable y la aparición de fiebre.

Los pirógenos endógenos suelen ser del tipo de las citoquinas, pero también pueden actuar como pirógenosendógenos sustancias como la adrenalina y hormonas tiroideas. Los pirógenos exógenos son de distintaprocedencia, biológica, química o mineral, entre ellos algunos principios activos como la anfotericina B,colchicina, vancomicina; excipientes como el EDTA. Todos estos son pirógenos no microbianos. Entre losmicrobianos los mas importantes provienen de determinados tipos de bacterias, aunque también de levaduras,

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hongos y virus. Dentro de las bacterias las que mas actúan son las Gram. negativo ya que el lipopolisacaridode su membrana celular es un importante pirógeno que esta siempre presente en ellas y actúa aunque labacteria este muerta.

El lipopolisacarido es una molécula de elevado tamaño y alto peso molecular, constituida por una partelipídica y otra polisacárida. Las cadenas de oligosacáridos tienen de cinco a ocho hexosas que sonresponsables de la especificidad antigénica de la molécula. El núcleo es un polisacárido con una zona internaque se une al lípido A y un núcleo externo al que se unen las cadenas de oligosacáridos. El lípido A es la zonamas importante desde el punto de vista pirogénico, son dos unidades de glucosamina con restos fosfato y conácidos grasos de cadena larga esterificados. En medios acuosos el lipopolisacarido se dispone en forma debicapas; si incorporamos un quelante como el EDTA se rompen las vesículas y aparecen micelas esféricas ocilíndricas; si incorporamos agentes tensioactivos se rompen las micelas y entonces esas partículas no sepodrían esterilizar por filtración porque serian muy pequeñas.

Los pirógenos son hidrosolubles, por lo que es fácil que atraviesen membranas filtrantes. Suelen sertermorresistentes y se necesitan condiciones muy drásticas de temperatura para eliminarlos, y pocosmateriales las soportarían. No son volátiles por lo que los podemos eliminar por destilación. No resisten laacción de oxidantes fuertes como hipocloritos y agua oxigenada. Son sensibles a radiaciones gamma. Sehidrolizan con ácidos y bases fuertes. A pH=2 se ionizan y es fácil eliminarlos con filtros ionizados. Seadsorben sobre partículas sólidas finamente divididas debido a la alta superficie especifica de estas partículas,como por ejemplo el carbón activo, caolin y bentonitas.

Los pirógenos pueden provenir de los vehículos empleados, de las materias primas y de los materiales deelaboración y acondicionamiento.

15−11−2004

Vehículo. El agua es el vehículo universalmente utilizado, para que este exenta de pirógenos se realizanprocesos de osmosis inversa o destilación. Hemos de garantizarla para su uso. También hay que tratar todo elsistema de administración con antisépticos y eliminar los puntos muertos donde el agua se almacena paraevitar que puedan ser focos de contaminación.

Materias primas. Para asegurar la ausencia de pirógenos hay que partir de sustancias muy puras, sobre todo sison de origen biológico.

Material. Se usan materiales de vidrio para administración y conservación. Estos envases se lavan ensoluciones ácidas o alcalinas y se aclaran con aguas apirogenas. También se pueden calentar a mas de 200ºCdurante un tiempo prolongado. Una vez despirogenados hay que usarlos en las siguientes 24 horas.

Métodos para la despirogenización. Hay métodos que inactivan al pirógeno y otros que lo eliminan.

Inactivacion. Empleo de calor seco, a mas de 250ºC. Para usar este método el material ha de sertermoestable. Empleo de calor húmedo, este método necesita de condiciones especiales por lo quecasi no se usa. Inactivacion por reacciones químicas: oxidación con agua oxigenada o lejías;alquilación con anhídrido acético; o hidrólisis ácidas o alcalinas. También podemos utilizarradiaciones ionizantes.

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Eliminación. Por lavado, con agua exenta de pirógenos. Por destilación. Por osmosis inversa Porultrafiltracion. Mediante uso de filtros en profundidad. Mediante adsorcion, que se suele acoplar aprocesos de filtración. Mediante separación cromatografica.

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Ensayos de pirógenos. Descritos en la RFE, son el ensayo de pirógenos y el de endotoxina bacteriana.

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Ensayos de pirógenos. Se detecta cualquier partícula pirogénica en un ensayo in vivo con conejos.Los conejos han de ser adultos, con peso superior a un kilo y medio y han de estar en condicionesrigurosas durante el ensayo, manteniendo una dieta uniforme, sin antibióticos y en ambienteadecuado. La temperatura se determina por vía rectal. Si el ensayo da negativo se esperan tres díaspara repetirlo; si da positivo se esperan tres semanas y se le mete el termómetro 5 cm por el recto,noventa minutos antes del ensayo, manejando un error de 0'1ºC. El ensayo se hace a tres conejos. Sehace un ensayo preliminar administrando una solución apirógena de ClNa 0'9% m/v. Se ha dedeterminar la temperatura noventa minutos antes de la administración del preparado y tres horasdespués. Se desechan los conejos que tengan un aumento de temperatura superior a 0'6ºC. Para elensayo definitivo calentamos el preparado a la temperatura interna del conejo y lo administramos,siempre midiendo la temperatura noventa minutos antes y tres horas después. La temperatura iniciales la media entre las dos temperaturas previas a la administración, treinta minutos antes y a tiempocero, justo antes de la administración. La temperatura máxima es la máxima alcanzada a las tres horasde la inyección del preparado. El resultado es la diferencia entre ambas temperaturas. Si esta variaciónno excede los 1'15ºC la prueba es positiva y el preparado no tiene pirógenos, pero si supera los 2'65ºCsi existen pirógenos. Si la temperatura esta entre medias se repite el ensayo con otros tres conejos.Esto se puede hacer hasta con doce conejos.

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Ensayo de endotoxinas bacterianas. Llamado método LAL o método de coagulación de un lisado deamebocitos. Partimos de un lisado de amebocitos de un cangrejo de rio Limulis polyphemus, aliasCacerola. Para cuantificar la cantidad de pirógeno también podemos usar el preparado Pyrogent ® quees un kit con los reactivos ya preparados. El reactivo reacciona con la endotoxina rompiéndose yliberando color, así en función de la cantidad de endotoxina se vera mas o menos color. Se empleacuando no podemos hacer el ensayo de pirógenos como en radiofarmacos o preparados biológicos opreparaciones de gran volumen. La dosis limite es la cantidad de endotoxina bacteriana que puedehaber en un preparado y que no produce fiebre

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17−11−2004

El inyectable.−

Tiene continente y contenido. El contenido son los principios activos, vehículo y coadyuvantes o sustanciasauxiliares. El continente es el envase, que puede ser de muchos materiales.

1.−Contenido: El vehículo es el soporte de la sustancia medicamentosa, sirve para llevar el principio activohasta su lugar de administración, suele ser el componente mayoritario y se le exigen requisitos específicos ygenerales.

Los requisitos generales son: inercia química, inocuidad, atoxicidad, compatibilidad con el principio activo,posibilidad de esterilización, gran pureza química, pH fisiológico (neutralidad), no han de producir quistes niabcesos, no muy viscosos ya que han de mantenerse constantes a distintas temperaturas, fluidez, solubilidad ymiscibilidad.

El vehículo mas universal es el agua, buen disolvente de sustancias polares. Pero también hay vehículos parasustancias apolares o que permitan liberación modificada.

Los vehículos se clasifican en:

Agua para preparaciones inyectables.• Vehículos no acuosos.• Mezclas (vehículos hidrófilos y lipofilos).•

Agua para preparaciones inyectables. Es perfectamente compatible con nuestro organismos por lo que se

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puede usar como vehículo para la administración de grandes volúmenes. Se reabsorbe rápidamente porque esun componente de los tejidos, lo que hace que su difusión sea rápido y no produzca dolor. Disuelveperfectamente un gran numero de sustancias polares, además es un liquido abundante y el coste de suobtención no es muy elevado. Al disolver tan bien también disuelve impurezas, lo que es un inconveniente, yaque disuelve fácilmente oxigeno y dióxido de carbono, que pueden provocar oxidación y acidificaciónpudiendo disminuir la estabilidad o intensidad de acción del preparado, por ello hay que desgasificar el aguamediante calentamiento o uso de gases inertes que desplacen a los gases presentes. El agua es medio decultivo para pirógenos por lo que habrá que garantizar la despirogenización. Hay varios tipos de agua parainyectables.

Agua para preparaciones inyectables a granel.

Agua para preparaciones inyectables (esterilizada previamente, se utiliza para diluir concentrados depreparaciones parenterales).

Agua potable, para obtener agua purificada partimos de agua potable y mediante técnicas como destilación,electrodialisis, osmosis inversaobtenemos agua purificada que usamos para lavar y aclarar los dispositivos quese utilizan en la preparación de los inyectables y para elaborar medicamentos que no necesitan esterilidad, lahay a granel y envasada. El agua purificada tiene un limite de bacterias aerobias viables totales de 100unidades/mL

Agua altamente purificada, obtenida a partir del agua potable mediante las técnicas antes dichas. El aguaaltamente purificada tiene mayor calidad microbiológica se permite un máximo de bacterias aerobias viables10 unidades/100 mL

Agua bidestilada. Para obtenerla sometemos el agua a dos destilaciones. Esta agua se puede usar para prepararinyectables, una vez esterilizada se obtiene agua para preparaciones inyectables. Posee pH neutro y susrequerimientos microbiológicos son como los del agua altamente purificada.

19−11−2004

Vehículos hidrófilos. Agua para preparados inyectables, solución acuosa de electrolitos, solución azucarada yvehículos hidrosolubles no acuosos.

El agua para preparaciones inyectables a granel se usa en el momento y si no hay que conservarla encondiciones adecuadas, a altas temperaturas y durante un máximo de 24 horas.

El agua esterilizada para preparaciones inyectables ha de ser neutra y límpida. Si la vamos a usar parapreparaciones extemporáneas de inyectables, hemos de tener por un lado el agua en una ampolla y mezclarlacon los excipientes en el momento en que se vayan a usar. Hay que hacerle el ensayo de esterilidad ycomprobar que la carga de pirógenos este dentro de los márgenes.

Solución acuosa de electrolitos. Contiene una disolución de ClNa al 0'9% (m/v), solución bacteriostática al0'9%, sal de Ringer para inyección y sales varias como ClK o ClCa. Se utiliza para preparados de granvolumen.

Solucion azucarada. Es una solucion de dextrosa al 5% (m/v). Tambien se utiliza para preparacionesparenterales de gran volumen, cuando los electrolitos no son compatibles con el principio activo.

Vehículos hidrosolubles no acuosos. Son fluidos totalmente miscibles con el agua. Hay que cambiar parte delagua por un vehículo de estas características si el principio activo no es soluble en agua o se hidroliza en agua.La sustitución del agua puede ser total o parcial. Los principios activos poco polares son los que tienen

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problemas para disolverse en agua. Suelen ser sustancias higroscopicas por lo que han de conservarse enrecipientes cerrados. No se pueden esterilizar por calor porque se evaporan, así que se esterilizan porfiltración. Se utiliza el etanol y el alcohol bencilico que pueden estar a lo máximo en una concentración del25%, ya que pueden producir dolores leves y picores aunque el alcohol bencilico actúa como anestésico local.También son frecuentes los polioles como etilenglicol, propilenglicol y glicerol, que pueden estar hasta en un60% sobre el volumen total. La glicerina se usa bastante como codisolvente, aunque tiene efecto irritativo enel momento de la inyección.

Vehículos lipofilos. Aceites, esteres de ácidos grasos, triglicéridos semisinteticos.

Se usan cuando los principios activos son casi insolubles en vehículos hidrosolubles. Sirven para inyectablesoleosos tipo solución o suspensión. Las suspensiones oleosas don del tipo de liberación controlada,produciendo un efecto mas prolongado.

Aceites. Han de ser límpidos y solubles en disolventes orgánicos. Son vehículos viscosos, lo que es unproblema, además difunden poco y su administración es muy lenta y dolorosa. Para su esterilización se sueleusar calor durante mucho tiempo. No son un buen caldo de cultivo para las bacterias, aunque puede conteneresporas. Los triglicéridos se pueden hidrolizar y liberar ácidos grasos que acidifican el medio, además sonfácilmente oxidables, lo que modifica sus propiedades organolepticas. Para evitar esto se adiciona unantioxidante como el palmitato ascorbico, se envasan en recipientes opacos y en atmósfera de nitrógeno. Estosenvases suelen ser de mayor tamaño que el volumen que contienen ya que los aceites modifican su volumencon la temperatura.

22−11−2004

Coadyuvantes para inyectables.−

Su incorporacion responde a la necesidad de obtener una forma farmaceutica mas segura, estable y eficaz. Portanto cualquier coadyuvante que se incorpore tiene un finalidad muy clara y justificada.

Los coadyuvantes deben cumplir una serie de requsitos:

Gran pureza fisica y quimica.• Han de estar lo mas libres posibles de bacterias y otros pirogenos. Para ello se debe partir de materiasprimas de alta calidad.

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Atoxicidad. Deben ser perfectamente tolerados por el organismo.• No deben interferir con los principios activos, ni en su accion ni en su valoracion.• Deben ser estables durante el periodo de validez del medicamento.•

Hay cinco grupos de coadyuvantes segun la funcionalidad enla formulacion:

Se usan para la correcta formulacion, preparacion galenica y mantenimiento del sistemafisico−quimico: solubilizantes, viscosizantes (aumenta la estabilidad de suspensiones y sirven paraelaborar formas de libarecion prolongada,), ATA (como solubilizantes y para formar emulsiones) ycrioprotectores (mantienen estables los polvos liofilizados).

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Se usan para mantener la solubilidad quimica: antioxidantes, antihidroliticos y soluciones reguladorasde pH, acidos y bases.

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Se usan para garantizar la conservacion antimicrobiana: conservantes antimicrobianos.• Se usan para mejorar la compatibilidad fisiologica y la aceptabilidad por el paciente: isotonizantes ysoluciones reguladoras de pH, acidos y bases.

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Se usan para segurar la eficacia del producto: vasoconstrictores (evitan que el farmaco difunda y asise logra efecto mas localizado), agentes de difusion (actuan al contrario que los vasoconstrictores) y

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viscosizantes.

Los que se usan para la correcta formulacion, preparacion galanica y mantenimiento del sistemafisico−quimico:

Solubilizantes: pretenden aumentar la solubilidad del principio activo. Esto se puede conseguir devarias maneras: buscando derivados mas hidrosolubles del farmaco, disminuyendo el tamaño departicula, formando complejos hidrosolubles, usando dispersiones solidas o añadiendo codisolventescomo glicerina.

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Viscosizantes: aumentan la estabilidad de la suspension o facilitan la preparacion de formulas deliberacion controlada. Se usan derivados de la celulosa, gelatina hidrolizada, polivinilpirrolidona(PVP) y monoestearato de aluminio.

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Agentes tensioactivos: se usan muy pocos por via parenteral por motivos de toxicidad. Deben ser noionicos y se deben usar en pequeñisimas cantidades. Los mas usados son: fosfolipidos como lalecitina, polisorbatos como el Tween, monooleatos de sorbitan como el Span, eteres de polioxietileno,aceites de ricino polioxietilenados...

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Crioprotectores: mejoran las propiedades fisicas de los polvos liofilizados y protegen a los tevjidosdel crecimiento cristalino cuando se administran estos polvos ademas de impedir que se produzca unchoque osmotico. Se usan azucares como glucosa y fructosa, aminoacidos y proteinas, electrolitoscomo el ClNa y disolventes no acuosos como la glicerina.

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Los que se usan para mantenimiento de la estabilidad quimica: los procesos quimicos son principalmenteoxidacion, hidrolisis y precipitacion.

antioxidantes: los componentes del inyectable pueden oxidarse por autooxidacion, que es espontaneapero se cataliza por la luz y temperatura. Los procesos oxidativos son reacciones en cadena conaparicion de radicales libres. Los productos oxidados pueden ser inactivos, toxicos o atoxicos. Aloxidarse se produce perdida del efecto farmacologico por error en la dosificacion. Debe evitarse laoxidacion, para ello se puede trabajar en ambiente de nitrogeno; se puede trabajar con luz inactinica,que no cataliza procesos oxidativos; se puede utilizar envases de color topacio o protegidos con papelopaco; estrilizar por tecnicas que no usen calor, como la filtracion; evitar la presencia de metalespesados, mediante el uso de quelantes; emplear antioxidantes, que aportan electrones a laformulacion, los antioxidantes pueden ser primarios, si aportan electrones, o secundarios si si reducenla velocidad de la oxidacion porque eliminen los metales pesados o porque eliminen el oxigeno. Parainyectables acuosos se utilizan el acido ascorbico, cisteina y derivados azufrados, para inyecablesoleosos se usan tocoferoles, galatos y palmitatos.

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24−11−2004

Antihidroliticos: la hidrólisis se suele dar en amidas y esteres, para evitar estas reacciones se puedeeliminar el agua de la formula, aunque esto no siempre es posible, podemos eliminar parcialmente elagua sustituyéndola por ejemplo por glicerina. Podemos regular el pH. Si no se puede hacer nada, lasolución es hacer una preparación extemporánea.

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Solubilizantes: en los inyectables puede producirse precipitación por lo que necesitamos agentes quela impidan. La precipitación se basa en la solubilidad, puede deberse a que haya elevada cantidad deprincipio activo o que su coeficiente de solubilidad sea bajo, puede deberse al pH. La precipitación,desde el punto de vista tecnológico, hace que aparezcan partículas y desaparezca la limpidez; desde elpunto de vista biofarmaceutico puede modificar la biodisponibilidad y por tanto la eficacia. Enalgunas condiciones de esterilización por calor pueden producirse los precipitados, también influye lacalidad del material de acondicionamiento ya que puede ceder partículas al preparado. Como ultimorecurso tendremos que hacer una preparación extemporánea.

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Soluciones reguladoras de pH: se busca la neutralidad del producto, para ello usamos ácidos•

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(clorhídrico, sulfúrico, cítrico...), bases (sosa) y tampones (cítrico/citrato sodico, fosforico/fosfatosodico, carbónico/bicarbonato...).Conservantes antimicrobianos: hay que garantizar la esterilidad durante todo el plazo de validez delmedicamento, para ello hay otras soluciones además de los antimicrobianos como por ejemplo partirde materias primas de alta calidad microbiológica, cumplir las normas de correcta fabricación (GMP oNCF). A veces la esterilización del producto es critica, puede ser un paso decisivo en el preparado,por ejemplo si el principio activo es termolábil condiciona una esterilización sin calor. No seadicionan antimicrobianos si el volumen del preparado es mayor de quince mililitros para evitartoxicidad; tampoco cuando el preparado va destinado a vias en que el contenido entre en contacto conel liquido cefalorraquideo (via epidural). Normalmente se añaden concentraciones bajas deantimicrobiano, que suele actuar como bacteriostático. El conservante ha de cumplir varios requisitoscomo amplio espectro de acción antimicrobiano, no modificar propiedades físicas u organolepticasdel producto, compatibilidad química con el principio activo y excipientes, eficacia durante todo elplazo de validez del producto y a un amplio intervalo de pH, seguro, no toxico ni irritante y conadecuado coeficiente de reparto. El efecto de los antimicrobianos depende del pH ya que la fracciónactiva es la no ionizada ya que es asi como puede penetrar en el microorganismo. El coeficiente dereparto ha de lograr que se alcance la suficiente concentración en la fase acuosa. La presencia deagentes tensioactivos puede que inactive los antimicrobianos, por ejemplo interacciona con losparabenes (esteres del ácido parahidroxibenzoico). Los parabenes son antimicrobianos muy utilizados,suelen esterificarse con metilo y propilo; se suele usar mezcla de ambos esteres en forma de sus salessodicas y potasicas para así mejorar su solubilidad. El ester de metilo es mas eficaz frente a bacteriasmientras que el de propilo lo es frente a bacterias, hongos y levaduras.

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Los hay que ayudan a la compatibilidad fisiológica y aceptabilidad por parte del paciente:

Isotonizantes: el organismo tolera la tonicidad en función de la vía y del volumen. Para las víasintramuscular y subcutánea se administra poco volumen y lentamente, por lo que no habrá muchosproblemas de tonicidad. Por via intravenosa el volumen es variable, si es pequeño no hay problemas,pero si es un preparado de gran volumen se pueden producir plasmolisis y hemólisis. Comoisotonizantes se utilizan electrolitos, azucares y glicerina.

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• 26−11−2004•

Anestésicos locales: hay vías que pueden ser dolorosas y para paliar este efecto se usan losanestésicos. El dolor depende de las condiciones del preparado, de pH, isotonia... Ha de tener efectorápido. Se utiliza el alcohol bencilico y la lidocaina.

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Los hay que aseguran la eficacia del producto:

Vasoconstrictores: los añadimos si nos interesa un efecto local y para evitar en lo posible la difusióndel preparado a otras zonas, limitando así el efecto del preparado. También sirve para aumentar elefecto. Se suele usar la adrenalina, aunque es fácilmente oxidable; y la fenilefrina. A veces estacontraindicada la administración de vasoconstrictores, por ejemplo si hay tratamiento conantiinflamatorios.

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Agentes de difusión: sirven para facilitar la difusión del preparado a través de la sangre, facilitando lallegada del fármaco a todos los niveles. Se emplean mucho para las vías subcutánea e intramuscular.Se suele incorporar hialuronidasa, que es un enzima que rompe uniones mucopolisacáridas del ácidohialurónico que es un cementante de las uniones entre tejidos.

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Viscosizantes: ralentizan la difusión para obtener un efecto mas prolongado.•

Material de acondicionamiento para preparaciones parenterales.−

La RFE define el envase para uso farmacéutico como un articulo que contiene o esta destinado a contener un

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producto que esta o puede estar en contacto con el producto. El producto es el medicamento en si.

Hay acondicionamiento primario y secundario. El primario es el que esta en contacto directo con elmedicamento, puede ser ampollas, viales, frascos... El secundario es el que contiene al primario, es elcartonaje, prospecto...

La principal función suele ser la de proteger al producto de la contaminación y de perdidas de contenido.Además cumplen la función de identificación e información del producto. Permiten la extracción correcta delcontenido.

Se pueden clasificar por su forma, tamaño, tipo de material...

Hay envases unidosis (con preparación destinada a su administración en un solo uso), multidosis (tienen dos omas dosis), envase bien cerrado (protege el contenido de la contaminación y evita la perdida de contenido encondiciones normales de manejo, conservación, almacenamiento y transporte), envase hermético (obligatoriopara preparaciones parenterales, son impermeables a sólidos, líquidos y gases en condiciones normales),envase sellado (envase en el que el material se funde para cerrarlo, es el caso de las ampollas), envase concierre inviolable (tiene un dispositivo que informa inequívocamente de que ha sido abierto), envase a pruebade niños (con un dispositivo que impide que lo puedan abrir los niños).

Pueden ser de vidrio, plastico, metal, sustancias con elasticidad especial (elastomeros), papel y carton. Han detener una adecuada resistencia fisica y mecanica para resistir los pequeños golpes; ha de mantener suintegridad fisaica y quimica y no ser atacables por agentes fisicos, quimicos o biologicos; ha de presentar unacomposicion quimica sencilla y constante; hanm de asegurar la estabilidad del producto que contienen y evitarprocesos de adsorcion entre la formula y el acondicionamiento; han de tener elevada inercia quimica para noceder componentes a la formulacion; han de ser impermeables a solidos, liquidos y gases; han de aislar alproducto de los agentes externos como luz y humedad; han de tener buen aspecto externo y facilitar laconservacion y almacenamiento; han de ser practicos y funcionales.

Vidrio. Es uno de los materiales mas usados para contener a las preparaciones parenterales. Tiene comoventajas su impermeabilidad a solidos, liquidos y gases; material muy duradero y casi inatacable por agentesfisicos, quimicos o biologicos; no suelen producir ni absorcion ni adsorcion; si es de alta calidad no cederaparticuals al contenido; puede ser coloreado o totalmente transparente; es resistente a la temperatura y lahumedad. Sus inconvenientes son su fragilidad, peso y coste economico.

Estructura del vidrio. Su estructura es diferente a la de la mayoria de las sustancias que conocemos ya quetiene muchas propiedades como las de los liquidos aunque es un solildo. Las normas ASTM dicen que elvidrio es una sustancia inorganica de fusion que es enfriado a una condicion rigida sin cristalizacion. Mosey lodefine como una sustancia inorganica de estado analogo al liquido que sufre modificaciones en su viscosidaddurante el enfriamiento, haciendose rigido.

Todas las teorias coinciden en que la estructura es reticular vitrea. Hay elementos formadores del reticulo(silicio y boro), deformadores (modifican las propiedades del reticulo, son los alcalinos y alcalinoterreos) yelementos que pueden tener ambas acciones (hierro, aluminio, manganeso, plomo).

Los silicatos (SiO4) son los elementos vitrificantes, constituyen la silice vitrosa. Sobre esta se incorporan eloxido de boro, que desplaza a alcalinos y alaclinoterreos haciendo la estructura mas resistente. El vidirosodico−calcico es el vidrio comun, es sobre el que se actua para obtener vidrios de mayor calidad como elborosilicatado.

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Los elementos formadores son esenciales; los deformadores se incorporan a la formulacion como agentesfundentes, para permitir la fusion del vidrio.

La silice vitrosa es la base del vidrio, lo que pasa es que los tetraedros de SiO4 se disponen de forma irregular,son duros pero fragiles y con alta resistencia hidrolitica. Ademas son vidrios con bajo coeficiente de dilatacion(o expansion termica), lo que les hace resistentes a los cambios bruscos de temperatura. Como no sonestructuras ordenadas, cuando se incorporan elementos deformadores se unen por enlaces ionicos al oxigenohaciendo que el vidrio sea mas fragil, baje su temperatura de fusion y su resistencia hidrolitica.

Cuando se incorpora boro a la silice vitrosa aumenta la resistencia hidrolitica. La union del boro al oxigenoadopta estructura tetraedrica cuando se añaden iones alcalinos o alcalinoterreos y el vidrio se hace masresistente a los cambios de temperatura.

Sustancias como el oxido de plomo hacen que el vidrio sea mas brillante.

La union entre silicio y oxigeno es indispensable en todos los tipos de vidrio ya que es el agente vitrificante.En el vidrio la composicion puede ser mas o menos homogenea, con unas adecuadas temperaturas de fusionpara evitar roturas por tensiones internas, alta resistencia mecanica para soportar los pequeños golpes, bajocoeficiente de dilatacion para resistir cambios de temperatura y presion y permitir la esterilizacion del envaseen el autoclave y hornos, ha de ser impermeable a los constituyentes del medicamento y aislarlo del medioexterno, ha de tener una elevada resistencia hidrolitica.

En base a la resistencia hidrolitica hay una clasificaion de los tipos de vidrio: resistencia hidrolitica es laresistencia ofrecida por el vidrio a la cesion de sustancias solubles en agua en condiciones determinadas decontacto entre la superficie interna del vidrio y el contenido.

Interesa que la superficie que este en contacto con el preparada tenga el menor numero de iones alcalinos yalcalinoterreos.

Hay cuatro tupos de vidrio: I, II, III y IV. El de tipo I es el de mayor resistencia hidrolitica y el de tipo IV elde menor resistencia hidrolitica.

Vidrio tipo I. Es el vidrio borosilicatado, tambien llamado vidrio neutro. Su resistencia se debe a lacomposicion de la masa, en la que se han elminado gran parte de los iones alcalinos y alcalinoterreos. Sellama vidrio neutro porque para obtenerlo hay que tratarlo con B2O3 para que el boro sustituya a los ionesalcalinos y alcalinoterreos. Tiene bajo coeficiente de dilatacion, luego resiste altas temperaturas y cambiosbruscos de temperatura. La temperatura de fusion es 1750ºC. Tiene una buena resistencia mecanica. Suobtencion es muy costosa, por tanto sus aplicaciones en farmacia son para preparados de uso parenteral y noparenteral, sangre humana y hemoderivados. Los envases para sangre humana y hemoderivados solo puedenser de tipo I.

Vidrio tipo II. Vidrio sódico−cálcico tratado en superficie. Se incorpora sobre la sílice vitrosa solucionesalcalinas y alcalinotérreas. Se trata el vidrio en la cara interna del envase de forma que el vidrio en esa cara secomporta como si fuera de tipo I. Se eliminan en lo posible todos los iones alcalinos y alcalinotérreos de lasuperficie del envase. El tratamiento se hace con SO2 en presencia de oxigeno y calentando, lo que oxida elSO2 a SO3 y forma con el sodio el NaSO4 que se queda en superficie interna del envase y así logramosarrancar el sodio de la red ya que el sulfato de sodio es un polvo blanco que podemos eliminar con agua. Asíconseguimos que la superficie interna del vidrio tenga propiedades similares a las del vidrio tipo I. El espesorde la capa tratado es de 0'1 a 0'2 micrómetros. Es un vidrio de buena resistencia mecánica y alta resistenciahidrolítica. Se emplea preferentemente para obtener envases para preparaciones acuosas de uso parenteraltanto ácidas como neutras, nunca básicas ya que romperían la capa formada.

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Vidrio tipo III. Vidrio alcalino, sódico−cálcico. Buena resistencia mecánica pero resistencia media a lahidrólisis. Es un vidrio tratado con sosa. Su uso es adecuado para preparaciones no acuosas de uso parenteralcomo polvos de uso parenteral y para preparados de uso no parenteral.

Vidrio tipo IV. Denominado vidrio NP (no parenteral), es sódico−cálcico, pero sin ningún tratamiento. Es elde peor calidad. Baja resistencia hidrolítica, cede muchos iones en contacto con el agua. Se destina a envasespara preparaciones orales, cutáneas... en general para preparaciones sólidas y semisólidas de uso noparenteral.

La RFE hace una clasificación en función del color del vidrio en vidrios incoloros y vidrios coloreados. Losincoloros son perfectamente transparentes en todo el espectro visible, muy necesarios para preparar envasespara preparaciones parenterales; los coloreados se colorean por adición de óxidos metálicos, logramos colorámbar, topacio, verde... sirve para proteger a la preparación del efecto de la luz.

Ensayos que se hacen al vidrio: el mas importante es el de resistencia hidrolítica, que se puede hacer de tresmaneras: ensayo de resistencia hidrolítica en superficie, ensayo a partir de polvo de vidrio y ensayo ensuperficie de envases tratados. Tambien hay que hacer determinación de arsénico en el caso de inyectablesacuosos. Ensayo de transmisión de la luz (para envases coloreados) y ensayos para envases que contengasangre y hemoderivados (ensayo de resistencia térmica y de resistencia a la centrifugación).

Los ensayos en superficie son suficientes para determinar la calidad del vidrio; con los ensayos hidrolíticosdiferenciamos los vidrios tipo I y II frente al de tipo III. Para diferenciar entre tipo I y II hacemos el ensayo deresistencia hidrolítica en superficie de envases tratados.

Los ensayos de resistencia a hidrólisis valoran la alcalinidad que se cede al medio, por tanto se realizanvaloraciones volumétricas. Aunque también se emplea la fotometría de llama, que detecta iones de sodio.

Partimos de envases nuevos que se lavan tres veces con agua purificada y se llenan luego con dicha agua. Losenvases se tapa con un vidrio de reloj y se llevan a un autoclave donde se someten a tratamiento térmico y depresion durante un tiempo. Una vez hecho esto se enfrían y el volumen de agua se transfiere a un erlenmeyerpara su valoración volumétrica. El indicador es rojo e metilo y se valora con HCl 0'01N. Se compara con unaprueba en blanco donde se valora solo el agua

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Ensayo de resistencia en superficie: se somete el vidrio a presion y temperatura para ver la cesión de álcalis.Partimos de envases nuevos. En función del volumen del envase tomaremos un numero de recipientes y undeterminado volumen de llenado. Hacemos lavados con agua purificada por lo menos tres veces y llenamos elenvase con agua reactiva. Se cierran los envases y los ponemos en el autoclave, en la hora siguiente trassacarlos del autoclave enfriamos el envase y recogemos en un matraz todo el agua tratada, tomamos unvolumen para hacer el ensayo y valoramos con HCl 0'01 N y un indicador. Hay que hacer prueba en blanco ycalcular los mililitros de acido gastado en mL de HCl/100 mL de agua. Así diferenciamos los tipos I y IIfrente al III.

Para diferenciar entre los tipos I y II se hace el ensayo en superficie de envases tratados, muy similar alanterior solo que aparte de los lavados con agua añadimos una mezcla de dos ácidos (FH y ClH) y dejamos enreposo diez minutos. Esta mezcla en los vidrios tipo II regenera la superficie inicial del vidrio que pierderesistencia hidrolítica, mientras que en los envases tipo I la mezcla casi no hace nada. Lavamos los envasescinco veces con agua y valoramos

Envases de vidrio para administración de preparados parenterales: son envases destinados a estar encontacto directo con las preparaciones farmacéuticas. Hay tres grupos: ampollas; frascos, viales, jeringas y

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cápsulas; y envases para sangre humana y hemoderivados.

Las ampollas son envases de paredes finas en los que el cerrado se hace por fusion del vidrio y el contenido seextrae de una sola vez.

Frascos, viales, jeringas y cápsulas tienen las paredes mas o menos gruesas y un cierre de vidrio , plastico oelastómeros. Su contenido se puede extraer de una vez o en varias veces.

Envases para sangre humana y hemoderivados: son de vidrio tipo I, paredes mas o menos gruesas,transparentes e incoloros y de capacidad variable.

Las ampollas datan del siglo XIX, desarrolladas por Limousin y Friendländer. Tiene varias partes: fondo de laampolla (plano o esférico), cuerpo (donde esta el contenido de la ampolla), hombro (con forma semiesférica,comunica el cuerpo con la rama a través de un estrangulamiento y un bulbo), estrangulamiento (lugar dondese abre la ampolla), bulbo (une el estrangulamiento con la rama), rama (extremo superior) y al final de la ramapuede haber un embudo que facilita el llenado. Las ampollas pueden ser OPC (tienen el lugar de apertura conun punto) o Score ring (tienen una banda coloreada).

Viales: son pequeños frascos destinados a contener preparaciones inyectables. Son envases de vidrio decuerpo cilíndrico y base plana. Tienen gran variedad de cierres, en todos ellos la obturación del envase se hacecon elastómeros y se sella con una capsula de aluminio. Contienen un máximo de 5 mL. Tienen fondo plano,cuerpo cilíndrico y codo semiesférico que une el cuerpo con la boca mediante el cuello del vial, que es dondese acopla la capsula.

Frascos: son como los viales pero de gran volumen, sobre todo los destinados a perfusión. Están graduados ytienen un sistema plastico para poderlos colgar. Tambien tienen una capsula de aluminio.

Jeringas precargadas: son de un solo uso y tienen pequeño volumen.

Cápsulas: son cartuchos, de uso frecuente en odontología. Si son de vidrio han de ser tipo I.

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Plastico. Constituido por una o mas sustancias de elevado peso molecular, suelen ser tambien polímeros. Esun producto sólido pero fácilmente moldeable. Sus ventajas son: material poco frágil, resiste bien los golpes,ligero, normalmente baratos, fácil de transformar, permite obtener envases desde muy flexibles hasta rígidos,los hay opacos, coloreados y transparentes. Sus inconvenientes son: la mayoría son permeables a gases ovapores de la preparación y la permeabilidad aumenta con la temperatura, pueden ser atacados por agentesfísicos, químicos y biológicos, puede existir incompatibilidad con alguno de los componentes por lo que hayque hacer estudios de compatibilidad, puede presentar fenómenos de absorción y adsorción debido a sucompleja composición, puede haber cesión de sustancias al contenido, puede alterarse durante su periodo dealmacenamiento, no es tan transparente como el vidrio y no resiste bien las altas temperaturas.

Composición del plástico: polímero base, residuos, aditivos y catalizadores. Hay que conocer bien lacomposición para determinar si hay posibilidad de absorción, adsorción, retención de partículas...

Propiedades mecánicas de los plásticos:

Plasticidad: propiedad por la que sufren una deformación permanente o irreversible, aumenta con latemperatura, por lo que los plásticos se moldean fácilmente en caliente. Consiste en la rotura deuniones entre las cadenas de los polímeros que hace que se deslicen unas sobre otras. Si el material notiene suficiente plasticidad se le añaden sustancias plastificantes.

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Elasticidad: propiedad por la que la masa sufre una deformación reversible. La mayoría de losplásticos son poco elásticos, a excepción de los elastómeros que si son elásticos y se usan para elcierre de tapones.

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Estas dos propiedades determinan el uso de uno u otro plástico.

Obtención: se parte de monómeros que se polimerizan por reacciones de condensación y polimerización.

Clasificación: pueden ser termoplásticos o termoendurecidos:

Termoplásticos: son materiales que se ablandan (se vuelven plásticos) al aumentar la temperatura y seendurecen al disminuir. Estos materiales pueden ser reprocesados, volverse a moldear si se aumenta latemperatura. Son los mas comunes tanto para envases como para cierres. Hay polímeros acrílicoscomo el acrilonitrilo, que tiene buenas propiedades ópticas; poliamidas como el nylon, que es muyresistente a la mayoría de sustancias químicas y forman películas casi transparentes de alta resistenciamecánica; poliolefinas como el polietileno y polipropileno que se usan para envases parapreparaciones parenterales. Hay dos tipos de polietileno, de alta densidad (lineal, suele llevar aditivos,rígido) y de baja densidad (mas flexible, ramificado, no resiste la temperatura y no incorporaaditivos). Como el de baja densidad no lleva aditivos no hay problemas de cesión de particulas. Sesuele usar mezcla de ambos tipos para obtener mayor variedad de envase. El polipropileno puede serhomopolímero o copolímero (formado por distintos monómeros), se suele usar para elaborar lasjeringas pues resiste bien la acción de aceites y sustancias grasas, la temperatura y es poco permeablea gases o vapores. Los mas importantes polipropilenos son el poliestireno (polímero rígido, barato,frágil y con baja resistencia al calor), polímeros vinílicos (muy usados para preparación de envasesvía parenteral, muy versátiles ya que podemos obtenerlos mas o menos rígidos. El mas usado es elPVC [policloruro de vinilo], tambien se puede usar para envases de sangre y hemoderivados y bolsasde perfusión. Lo malo es que incorporan un aditivo como estabilizante que puede crear riesgo decesión de particulas) y policarbonatos (son los plásticos mas transparentes y rígidos que hay).

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Termoendurecidos. Al calentarlos y prensarlos se vuelven sólidos y posteriormente no se puedenreprocesar. Se suelen usar para cierres. Resisten altas temperaturas. Se suelen usar derivadosformaldehidos.

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Aditivos. Es muy importante conocerlos porque pueden provocar interacciones. Los mas usados son:lubrificantes (contribuyen a que se procese bien la masa), estabilizantes (protegen a la masa polimérica de laluz, temperatura, fenómenos oxidativos. Se ceden normalmente al contenido y pueden provocar problemas deinestabilidad, toxicidad, ineficacia...), plastificantes (aumentan la plasticidad del polímero, se suelen añadir engrandes cantidades), antiestáticos (evitan la aparición de fenómenos electroestáticos, solo se usan para envasesde plástico destinados a la vía oral o tópica pues son tóxicos), reforzadores mecánicos (sirven para aumentar laresistencia mecánica, principalmente se añaden a las poliolefinas), antideslizantes, opalescentes, colorantes...

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Envases y cierres de plástico para uso farmacéutico, según la RFE. Son artículos de materia plástica quecontienen o están destinados a contener un producto farmacéutico y que están o pueden estar en contacto conlos mismos. El cierre siempre va a formar parte del envase. Constan de uno o mas polímeros y eventualmentetambién de aditivos. No deben contener sustancias que se puedan ceder al preparado. Los mas usados son elpolietileno, polipropileno, policloruro de vinilo (PVC) y poliacetato de vinilo (PVA). Se debe conocer sucomposición exacta para saber si existe posibilidad de cesión. Para confirmar la compatibilidad entre envase ycontenido hay que hacer ensayos como: verificar que no se modifiquen características del plástico, verificar lapermeabilidad del envase, verificar si se modifican por la luz, ensayos biológicos, ensayos de transparencia,ensayos de resistencia química, ensayos de inocuidad, ensayos de estabilidad.

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Elastómeros. La elasticidad es la propiedad esencial de estos compuestos. Se emplean sobre todo paraelaborar tapones o cierres de envases, para envases estériles, por lo que deben ser materiales esterilizables.Pueden contener sólidos o líquidos con vehículos acuosos y no acuosos. En la RFE hay una monografía paraelastómeros. Los cierres de goma están constituidos por materiales obtenidos por vulcanización (oreticulación) en presencia de aditivos adecuados, de sustancias macromoleculares o elastómeros. Loselastómeros han de ser fácilmente perforables pero sin que se fragmenten; han de ser elásticos, ya que tras lapunción han de recuperar la hermeticidad del envase. En función de su origen se clasifican en naturales ysintéticos.

Los naturales son los cauchos naturales, muy empleados, se extraen del látex de vegetales, pero tienen muchasinsaturaciones que provocan inestabilidad, por lo que hay que incorporar muchos aditivos; los sintéticostienden a obtener elastómeros mas estables, menos permeables a gases y vapores, mas resistentes alenvejecimiento y a los disolventes. Su composición química es mas constante que la de los naturales.

Se clasifican tambien desde el punto de vista químico, en función del numero de insaturaciones. Hayelastómeros saturados (de clorobutilo y butilo) e insaturados (naturales y de nitrilo). Actualmente tambien seusan elastómeros de silicona, que son saturados.

Los elastómeros también se utilizan para elaborar sondas, tetinas y preservativos.

El caucho natural se obtiene del látex de vegetales. Contiene impurezas difícilmente eliminables ya que si seeliminan arrastran sustancias que nos interesan. Su estructura química es un polímero del isopropeno. Losaditivos que añadimos, sobre todo al caucho natural, son: aceleradores del proceso de vulcanización (sesomete al caucho a altas presiones y temperaturas en contacto con azufre), la incorporación del azufreestablece uniones entre las cadenas de polímeros impidiendo que se deslicen entre ellas. Los aceleradoresreducen la dosis de vulcanizantes o el tiempo del proceso. Se utilizan como aceleradores aminas y tiazoles;plastificantes, se incorporan para facilitar la mezcla de los polímeros con las sustancias de carga, que sonsustancias sólidas muy pulverizadas que se incorporan para modificar propiedades mecánicas del polímero yque reducen los costes del proceso; antioxidantes, mejoran la estabilidad, hemos de evitar que el material seoxide ya que perdería la estabilidad.

Dentro de los cauchos de síntesis el mas empleado es el caucho butilo, que es un polímero del isobutileno queva perdiendo los dobles enlaces al polimerizar, por lo que mejoran sus propiedades. Su envejecimiento es maslento. A veces se mezcla con un 5% de isopreno, ya que en las etapas iniciales de la vulcanización senecesitan dobles enlaces

El caucho clorobutilo utiliza otro tipo de derivados (cloroisobutileno) y es bastante resistente a los disolventesquímicos. El caucho nitrilo es de tipo insaturado, un polímero de butadieno y diversos nitrilos de tipo acrílico.

Otros elastómeros muy usados son los cauchos de silicona, bastante resistentes a cambios de temperatura y asustancias hidrofóbicas. Su problema es que son algo mas permeables a vapores.

Hay que garantizar que los cierres de los elastómeros son herméticos, esterilizables, inertes a los componentesde la formulación, que no cedan parte al contenido, estables durante todo el periodo de validez delmedicamento, perforables por agujas (pero sin que se fragmenten).

Ensayos: Prueba de identificación para determinar la elasticidad (se parte de una banda de material de 1 a5milimetros cuadrados y se estira al menos al doble de su longitud inicial durante un minuto y después enmenos de 30 segundos ha de recuperar al menos 1'2 veces la longitud inicial); Ensayo de perforación (fuerzaque necesitamos para perforar el material); ensayo de fragmentación (ver si tras las punciones aparecenpartículas en el preparado); ensayo de autoclavación.

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Ensayo de perforación: se determina la fuerza necesaria para atravesar un tapón de goma. Se toman 10 frascoscon agua purificada y se perforan todos con una aguja hipodérmica para determinar la fuerza necesaria paraperforar el plastico. No debe ser superior a 10± 0'25 Newton.

Ensayo de fragmentación: determina si tras la perforación pasan restos de goma al contenido. Hay quedeterminar el numero de particulas que aparecen y su diámetro. Los fragmentos de diámetro 50 micrómetrosson visibles al ojo humano. Partimos de 12 frascos que llevamos a su volumen (4 mL). Los tapones seperforan y se extrae 1 mL de agua y se añade 1 mL de aire, esto se hace cuatro veces. Se filtra el agua conmembranas de 0'5 micrómetros y se cuentan los fragmentos de goma visibles a simple vista. Para los docefrascos no puede haber mas de cinco fragmentos.

Ensayo de autoobturación: determina la capacidad del cierre de volver a cerrarse tras una punción. Partimosde diez frascos que llenamos de agua, tapamos y perforamos cada uno en diez sitios diferentes para comprobarsi se cierran. Se introducen los envases en azul de metileno y se comprueba si en el interior de los envasesentra colorante. Ningún frasco debe contener colorante.

El principal problema de los elastómeros es la aparición de partículas cuando se hace la punción. Hay normasque determinan el numero y tamaño de partículas máximas que se pueden aceptar. Para evitar la aparición departículas las agujas han de tener el menor diámetro posible y se borde ha de ser biselado y con Anguloinferior a 45º. Las partículas aparecen mas cuando los preparados se conservan en el frigorífico, por lo que seaconseja que antes de su administración se mantengan un tiempo a temperatura ambiente.

Fabricación de inyectables.−

Vamos a referirnos a los de pequeño volumen. Se realiza principalmente a nivel industrial ya que la tecnologíaes compleja y las preparaciones han de ser totalmente estériles. La elaboración de formas estriles implica elestricto cumplimiento de las normas de correcta fabricación (NCF), para ello hay protocolos normalizados detrabajo que afectan a las materias primas de las que partimos, al lugar de trabajo, al personal y al transito delos productos por toda la cadena de producción.

A nivel industrial se elaboran en las salas blancas, en las que la calidad del aire es especial. A nivelsemiindustrial o magistral se puede trabajar en cabinas de flujo laminar. La clase 100 son las salas estériles.En cabinas de flujo laminar se utilizan filtros HEPA de 0'22 micrómetros, que eliminan microorganismos yparticulas sólidas del ambiente. Antes del filtro HEPA se suele situar otro filtro de menor calidad que sirvepara eliminar las particulas mas gruesas.

Etapas de elaboración: tratamiento de envases y accesorios, preparación de la mezcla medicamentosa,dosificacion, esterilización, revisión óptica de particulas, acondicionamiento final (etiquetado y estuchado) yensayos al producto final.

Partimos de principios activos y excipientes y los filtramos para que haya limpidez. Por otro lado todo elinstrumental se lava y esteriliza. Esto se hace en un area limpia (no necesariamente una sala totalmenteestéril). Luego lo introducimos todo en un área aséptica, se dosifica la mezcla en los envases, se cierran yesterilizan. A partir de aquí pasamos a un área limpia (no estéril) donde se produce el acondicionamientosecundario. Este es el proceso general, luego hay variaciones, por ejemplo si el producto es termolábil solopodemos esterilizar por filtración, por lo que el resto de envases se esterilizan aparte. Si se esterilizan porfiltración la etapa de dosificación es posterior.

Tratamiento de envases y accesorios: todos los envases han de lavarse, aclararse, secarse y esterilizarse. Ellavado se hace con agua a presion. El aclarado se hace con agua purificada a presion y se secan con una

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corriente de aire limpio. Los envases se esterilizan, los de vidrio por calor seco y los de plastico en elautoclave o con oxido de etileno (si son termolábiles). Si los envases van a contener polvos liofilizados hayque hacer un tratamiento especial incorporando al envase aceite de silicona para evitar que las partículassólidas se adhieran a las particulas del envase

Preparación de la mezcla medicamentosa. Si preparamos una solución disolvemos los sólidos en líquidos sinmayor problema. Con la precaución de evitar contaminaciones. Se filtran con filtros de membrana que tienenfiltro y prefiltro posterior.

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En las suspensiones cada componente se esteriliza por separado y posteriormente se produce la dispersión ydosificación en los envases. En las emulsiones también se intenta que el diámetro de la fase interna sea lo maspequeño y homogéneo posible, para ello hay homogeneizadores a nivel industrial y se trabaja en ambienteaséptico.

Los polvos liofilizados se preparan disolviéndolos en su vehículo y filtrándolos para su esterilización, sedosifican en sus envases y entonces se produce la liofilización.

Dosificación: hay dos técnicas de dosificación: dosificación colectiva, que se emplea para el llenado deampollas de doble punta (se dosifican en un baño por presión) y dosificación unitaria (para ampollas de cuelloancho, viales y cartuchos precargados). En la dosificación introducimos el envase en un gas inerte para evitarla oxidación de los productos y después se dosifica la mezcla con ayuda de unas jeringas que se acoplan alcuello de la ampolla. Normalmente se incorpora mas volumen del correspondiente para compensar lo que sepierde al abrir la ampolla. Después se vuelve a introducir el gas inerte para expulsar el oxigeno que pudieraquedar dentro. Por ultimo se cierra el envase, si son ampollas se sella por fusión con la ayuda de una llama yunas pinzas; si son viales se dosifica cada envase y se acopla el tapón para luego sellarlo con una cápsula dealuminio.

Esterilización: se suele utilizar el autoclave (12ºC 30 minutos), el calor seco (150−180ºC 60−90 minutos) y lafiltración esterilizante. A veces se puede esterilizar los componentes termolábiles por separado y despuésincorporarlo a la mezcla ya esterilizada por el autoclave. Cuando esterilizamos ampollas en el autoclave antesles damos la vuelta para ver si pierden contenido, lo que significaría que están mal cerradas o colocamos lasampollas en un baño con colorante y vemos si se introduce colorante en las ampollas.

Prueba de claridad o control de limpidez: es exclusiva de las soluciones inyectables, se hace para el 100% delas unidades que se fabriquen, se hace siguiendo las condiciones de luminosidad que se prevén en la RFE

Acondicionamiento final: Se lava, aclara y seca el exterior del envase. Posteriormente se le incorpora elacondicionamiento secundario. El etiquetado se hace con papel o serigrafía directa sobre el envase. Elacondicionamiento secundario es importante ya que aporta información como la vía de administración,método de reconstitución...

Controles al producto terminado: están recogidos en los protocolos normalizados de trabajo del laboratoriopara garantizar la calidad. Hay que hacer los ensayos de esterilidad, pirógenos, limpidez (para las soluciones),sellado del envase, volumen final o volumen extraíble (para todos los preparados inyectables hay quecomprobar si el volumen del interior se corresponde con lo que dice la etiqueta. Las soluciones y suspensionesdeben agitarse antes de administrarse y de hacer el ensayo, las preparaciones oleosas pueden aumentar devolumen con el calor. Sie l preparado es unidosis se usan varios envases según el volumen, se les extrae elcontenido a todas las unidades y se determina el volumen total, que no debe ser menor que el nominal. Paralos multidosis se hace igual pero se utiliza igual numero de jeringas que de dosis especificadas, el volumentampoco debe ser menor que el de la dosis nominal especificada). Ensayo de uniformidad de contenido,

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ensayo de control del etiquetado, de isotonicidad, de control de pH, de viscosidad, de eficacia de conservaciónantimicrobiana, de redispersion de suspensiones, de tamaño de partículas de fase sólida (para suspensiones) ydiámetro de partícula de la fase interna (para emulsiones).

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Preparaciones oftálmicas.−

La RFE las define como preparaciones estériles liquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a su administraciónen el globo ocular o conjuntiva, o a su inserción en el saco conjuntival. Se clasifican en colirios (gotasoftálmicas), baños oculares, polvos para preparar colirios o baños oculares, preparaciones oftálmicassemisólidas (pomadas y geles oftálmicos) y sólidos (insertos oftálmicos).

Sus requisitos son similares a los exigidos para las preparaciones parenterales, hemos de garantizar suesterilidad.

También se pueden clasificar en base a su estado: líquidos (colirios y baños oculares), semisólidos (pomadas ygeles) y sólidos (polvos para preparación de colirios y baños y los insertos). Las formas tradicionales son loscolirios y pomadas oftálmicas. Otras nuevas formas son hidrogeles, insertos, vectores de fármacos(nanoparticulas y liposomas), formas bioadhesivas (se adhieren a la mucosa), comprimidos osmóticos, resinasde intercambio iónico, sistemas de inyección o implantación ocular y otros sistemas de perfusión.

Colirios.−

Hay colirios de tipo solución y de tipo suspensión. Se definen como disoluciones o suspensiones estériles,acuosas u oleosas, de uno o mas principios activos destinadas a su instilación en el ojo. Sus requisitos son:asegurar la isotonía del preparado (ha de ser similar a la de las lagrimas), regular el pH (cercano a laneutralidad), si son soluciones han de ser límpidas, esterilidad y estabilidad durante todo el plazo de validezdel medicamento.

La esterilidad es requisito indispensable porque los colirios se aplican sobre mucosas. El ojo se protege por lacornea y las lagrimas, que pueden formar una plicula lacrimal o precorneal. Hay que intentar que elmedicamento este el mayor tiempo posible en contacto con la cornea. El problema es que al administrar uncolirio tenemos un reflejo en los parpados que hace que se elimine gran cantidad de liquido y por tantoelimina fármaco de la cornea. Hay que cumplir la isotonía, la osmolaridad de las lagrimas es 280−293miliosmoles/g; el pH esta entre 7'3 y 7'7. La tolerancia fisiológica es un requisito fundamental. Además elcolirio ha de ser estable.

Los colirios se componen de principio activo, vehículo y sustancias auxiliares. El continente suele ser plásticoo vidrio y suele tener también elastómeros. Su volumen no puede ser mayor de 10 mL.

Vehículos. Casi todos son acuosos, preferentemente agua purificada y estéril. A veces los principios activosno son muy hidrosolubles y hay que buscar otras alternativas como aceites de oliva, soja y cacahuete.

Coadyuvantes o sustancias auxiliares. Han de ser perfectamente compatibles con el principio activo y loscomponentes de la formulación, bien tolerados por el organismo, no influir o modificar la acciónmedicamentosa del fármaco, termoestables. Suelen utilizarse isotonizantes, aunque el ojo tolera bien lassoluciones hipo e hiperosmóticas, se suele usar el ClNa y el ácido bórico. Reguladores de pH como ácidos,bases y soluciones tampón, si se ajusta a pH no fisiológico lo ideal es usar ácidos o bases, si queremos ajustara pH fisiológico usamos tampones. El pH influye en la tolerancia del organismo, afecta a la estabilidad y a labiodisponibilidad. Una solución tampón muy usada en colirios es el tampón de boratos, que ajusta el pH entre6'8 y 9'1 y el tampón de fosfatos (fosfato sódico/fosfato potásico). Agentes antioxidantes para evitar posibles

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oxidaciones del principio activo, se utiliza mucho el metabisulfito sódico. Viscosizantes, ya que al aumentar laviscosidad del colirio hacemos que aumente el tiempo de contacto con la mucosa y además logramos que semejore la humectación de la superficie ocular. En colirios de tipo suspensión la viscosidad disminuye lasedimentación de partículas.

Los viscosizantes son polímeros que han de ser fácilmente esterilizables y transparentes y hay que intentar quetengan el mismo índice de refracción que las lagrimas. Han de filtrarse fácilmente. Los mas empleados son losderivados celulósicos como la metil celulosa, y el alcohol polivinilico.

Otros coadyuvantes son los conservantes antimicrobianos, que se añaden a los multidosis, pero no a losunidosis. Hay que garantizar la actividad del conservante durante el plazo de validez del preparado. Los masusados son el cloruro de benzalconio, clorhexidina y parabenes.

El envase. La RFE habla de envases multi y unidosis para administrar el medicamento gota a gota. Devolumen máximo 10 mL, salvo para raras excepciones justificadas y autorizadas.

Hay que añadir un dispositivo que permita la administración por goteo, ha de formar parte del envase y serflexible. El plástico suele ser polietileno de baja densidad (no es termoestable). Si se utiliza vidrio elcuentagotas esta separado y suele tener una tetina de silicona porque no produce mucho intercambio con elresto de sustancias del contenido. El vidrio será de tipo I.

Fases de elaboración de colirios. Los envases se lavan y esterilizan, luego se prepara la mezcla.

Si el colirio es tipo solución se disuelve cada componente en el vehículo y el pH se ajusta al final, cuando sehaya mezclado todo. Hemos de filtrar (o clarificar) utilizando filtros de membrana de 0'8 micrómetros dediámetro de poro. Para la dosificación trabajamos en ambiente estéril. Se esteriliza en el envase definitivomediante calor o por filtración si los productos son termolábiles, entonces la filtración es previa a ladosificación.

Si el colirio es tipo suspensión. Hemos de partir de un principio activo con un tamaño de partícula lo masreducido posible. Se suele incorporar un viscosizante para reducir la sedimentación de las partículas e impedirla formación de cristales durante el almacenamiento. Según la RFE pueden presentar un sedimento si seredispersa fácilmente. Suelen incorporar tensioactivos que favorecen la dispersión de partículas, han de ser detipo no iónico (tween, polisorbatos...). Una vez preparados los componentes se esterilizan por separado y sedosifican en condiciones asépticas. Cuando los envases están cerrados se acondicionan en cajas. Esteacondicionamiento es el definitivo y tiene función protectora e informativa. Un colirio desde que se abre nodebe ser usado mas de un mes

Ensayos. Muchos son similares a los de inyectables: esterilidad, isotonía, pH, limpidez en las soluciones,uniformidad de contenido de tipo B, ensayo de tamaño de partícula (para evitar daños en la cornea, no mas deveinte partículas pueden tener diámetro máximo de 25 micrómetros, no mas de 20 por encima de 50micrómetros y ninguna por encima de 90 micrómetros.)

Baños oculares.−

Son soluciones similares a los colirios. Son acuosas y estériles, destinadas a lavar el ojo o impregnar vendajesque se apliquen sobre el ojo. Son uni o multidosis (hasta 200 mL)

Polvos para colirios o baños oculares.−

Son polvos con los que tras la adición de un vehículo obtenemos una solución o una suspensión. Usan losexcipientes típicos de las preparaciones oftálmicas.

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Pomadas oftálmicas.−

Las pomadas se usan en sustitución de colirios para aumentar el tiempo de contacto con la mucosa. Según laRFE son pomadas, enemas o geles estériles. Contienen uno o mas principios activos dispersos o disueltos enuna base adecuada. Presentan un aspecto homogéneo. Las pomadas son sistemas monofásicos. Losexcipientes suelen ser hidrófobos como vaselina o parafina liquida mezclada con vaselina. A diferencia entrelas pomadas oftálmicas y las normales es la esterilidad y el tamaño de partícula.

Las pomadas tipo suspensión han de tener un tamaño de partícula pequeño para ser aceptadas por el paciente.El diámetro de partícula ha de estar por debajo de 25 micrómetros.

La esterilización. La mayoría de componentes no se pueden esterilizar al autoclave, por lo que cadacomponente se esteriliza por separado y luego se mezclan en ambiente aséptico. En pomadas no se esterilizasobre el envase definitivo.

Envases. El volumen máximo es de 5 g de producto. Se envasan en tubos que suelen recuperar su estadoinicial. Pueden ser de plástico, polietileno de baja densidad, PVC... Son tubos de aluminio revestidos en suinterior por una resina. El cierre es inviolable.

Ensayos. Tamaño de partícula, extensibilidad, reología, tolerancia ocular.

Geles oftálmicos.−

Son hidrogeles. Los hay preformados y que se forman por activación. Para ello se utilizan los polímeros delcarbopol. Los que se forman por activación se administran como líquidos pero en contacto con la mucosa pasaa estado de gel.

Formas sólidas.−

Son insertos oftálmicos. Preparados estriles sólidos, de tamaño y forma adecuado para su inserción en el sacoconjuntivar. Por ejemplo hay lentillas que contienen principios activos. Se utilizan para controlar mejor laliberación de principio activo.

Los hay insolubles y solubles. Los insolubles no se degradan y los solubles si. Dentro de los solubles los hayde tipo reservorio, matricial y lentes de contacto. Los solubles pueden ser naturales (colágeno) o de síntesis, ylas lagrimas artificiales.

10−1−2005

PREPARACIONES LIQUIDAS ORALES

Su importancia radica en lo frecuente de su uso, especialmente los jarabes para uso pediátrico. La RFE lasdefine como disoluciones, suspensiones o emulsiones que contienen uno o mas principios activos en unvehículo adecuado, que es el soporte. También pueden estar constituidas por principios activos líquidos que seutilizan como tales y se llaman líquidos orales.

Pueden ser preparaciones extemporáneas o de reposición. Se preparan a partir de polvos o granulados que sedestinan a preparar soluciones o suspensiones, jarabes o gotas. También se puede partir de líquidosconcentrados que hay que diluir.

El vehículo se selecciona en base al principio activo y para proporcionar características organolépticasadecuadas para el uso de la preparación. Pueden contener antioxidantes, dispersantes, antimicrobianos,

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solubilizantes, aromatizantes, edulcorantes...

En emulsiones aunque se separen las fases han de poder interponerse fácilmente por agitación; si sonsuspensiones han de poder redispersarse también por agitación.

El etiquetado es muy importante y ha de indicar claramente que han de ser agitados antes de su uso.

La RFE establece una clasificación de estos preparados:

Disoluciones, emulsiones y suspensiones orales.• Polvos y granulados para preparar suspensiones y soluciones orales.• Gotas orales.• Polvos para preparar gotas orales.• Jarabes.• Polvos y granulados para preparar jarabes.•

Pero nosotros vamos a seguir una clasificación en base al sistema fisicoquímico:

Soluciones orales, pueden estar destinadas a su ingestión (Soluciones para ingerir, de vehículoacuoso; jarabes, de vehículo azucarado; y elixires, de vehículo hidroalcohólico), o a su aplicacióntópica en la cavidad oral (colutorios, gargarismos y enjuagues).

•

Suspensiones orales, que solo se elaboran cuando el principio activo es insoluble en el vehículo;cuando el principio activo tiene características organolépticas desagradables y para enmascararlo secrea un derivado insoluble; o cuando se intenta una liberación prolongada.

•

Emulsiones orales, que se elaboran cuando el principio activo es lipofílico, como por ejemplo lasvitaminas liposolubles.

•

Todos estos preparados han de tener unas propiedades para poder ser administrados por vía oral:características organolépticas agradables, fluidez adecuada, calidad microbiológica aceptable (menos de 1000bacterias aerobias/mL de producto y menos de 100 hongos/mL de producto) y que no hay presencia de E. coli.

Ventajas de estos preparados.−

Su dosificación es fácil, cómoda y exacta. Gran biodisponibilidad. Menos efecto irritante sobre el tractodigestivo. Fácil ingestión. Posibilidad de corregir las propiedades organolépticas. Posibilidad de usar granvariedad de vehículos.

Inconvenientes de estos preparados.−

La estabilidad es menor en medios líquidos que en sólidos, es mas fácil que se produzcan alteracionesgalénicas (como precipitaciones), químicas (como hidrólisis) y microbiológicas. Se manifiestan mascaracterísticas desagradables desde el punto de vista organoléptico. Hay un gran incumplimiento terapéutico,que se podría solucionar utilizando monodosis, pero no son rentables.

Composición general.−

Principio activo, vehículo (normalmente agua purificada, etanol, glicerina, propilenglicol...) y excipientes ocoadyuvantes: para mejorar la preparación (solubilizantes, suspensores, emulsionantes...), para mejorar laestabilidad química (antioxidantes), para mejorar la calidad microbiológica (conservantes), para mejorar laaceptación fisiológica (tampones), para mejorar la aceptación del producto (correctores de propiedadesorganolépticas).

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Los envases. Pueden ser unidosis o multidosis. Son de plástico o vidrio. Normalmente el vidrio e de tipo III yel plástico ha de ser de calidad suficiente para no ceder demasiadas partículas al preparado. Los envases dedisoluciones se deben llenar completamente para evitar dejar una cámara de aire que facilite procesos dedegradación; los envases de suspensiones y emulsiones se deben llenar un 70−80% para dejar espacio para laagitación. Los envases han de ser de cierre hermético. La dosificación es en volúmenes de 5 mL y múltiplosde 5 mL o con cuentagotas (para agua y vehículos acuosos 20 gotas son 1 mL).

12−1−2005

Jarabes.−

Según la RFE son preparaciones acuosas caracterizadas por su sabor dulce y consistencia viscosa. Puedencontener sacarosa en concentración mínima del 45% (m/m). El sabor dulce se puede también obtener usandopolioles o edulcorantes de síntesis. En su composición incluyen aromatizantes, saporíferos (saborizantes)...

Son preparaciones acuosas, soluciones o suspensiones. Si son soluciones han de ser límpidas.

Tienen elevada viscosidad debido a la gran concentración de azúcar

El sabor dulce facilita su uso, preferentemente en pediatría y geriatría. El azúcar suele ser sacarosa enconcentración cercana a saturación (64−65% m/m). El jarabe de sacarosa también se llama jarabe simple (2pde sacarosa y 1p de agua purificada).

La viscosidad, entre 15 y 20ºC para el jarabe simple es de 1'32 g/mL. Solo tiene agua como vehículo, a vecesse incorpora algo de etanol que sirve para ayudar a la disolución de algunos principios activos y excipientes.Es un preparado útil para la incorporación de principios activos hidrosolubles.

El papel del azúcar en el jarabe es como edulcorante, conservante (ya que a altas concentraciones hace que nosea un buen medio para los microorganismos debido a efectos osmóticos, ya que atrae el agua del interior delas células). Aunque si disminuye la temperatura puede precipitar parte del azúcar y quedar agua libre dondesi puede aparecer contaminación por microbios. El azúcar se incorpora a concentración cercana a saturaciónjunto con un conservante. También es viscosizante, que ayuda a que el preparado sea mas agradable ya que eldulzor es mas prolongado.

En soluciones con mucho azúcar puede disminuir la solubilidad de algunos componentes de la formula, por loque a veces es necesario incorporar un codisolvente a la formulación. El azúcar además hace que disminuya laconstante dieléctrica del agua y por tanto los fármacos apolares no se disuelven bien.

Los jarabes se clasifican en medicamentosos y no medicamentosos. Entre los no medicamentosos:

Jarabe de sacarosa: son el jarabe simple o jarabes con menos sacarosa que el jarabe simple.• Jarabe de otros azucares: jarabe de glucosa (50% de glucosa, ya que es menos soluble en agua. Laglucosa tiene carácter reductor por lo que es bueno para fármacos oxidables), jarabe de fructosa (85%de fructosa, es un azúcar mas dulce que glucosa y sacarosa) y azúcar invertido (es un hidrolizado desacarosa: glucosa y fructosa).

•

Jarabes con polialcóholes: jarabe de sorbitol al 70%.• Otros jarabes: jarabes aromáticos (son correctores de características organolépticas: aromatizantes,saborizantes...suelen ser jarabes de zumos, café, caco...), jarabes para diabéticos y para dietashipocalóricas (están elaborados con sustancias que no sean glucogénicas y que en su ingesta noaporten calorías).

•

Los jarabes medicamentosos pueden ser: tipo solución, tipo suspensión, de reposición y de preparación

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extemporánea. Se pueden obtener por adición de un principio activo a un jarabe no medicamentoso.

Los jarabes no medicamentosos se pueden emplear como espesantes, aglutinantes, cobertores de formasólidas...

Composición de los jarabes: vehículo (agua purificada, exenta de CO2, ya que hidroliza la sacarosa), azucares(edulcorantes que aportan el sabor dulce y la viscosidad al preparado), coadyuvantes (conservantesantimicrobianos, que se incorporan en función de si el propio preparado tiene o no propiedadesantimicrobianas y si el azúcar no esta a saturación, se emplea sobre todo el ácido benzoico, benzoato sódico ylos parabenes. Hay que intentar que el conservante no esté en forma iónica ya que entonces no penetraría enlas células.). Además se suelen incorporar correctores de características organolépticas ya que algunoscoadyuvantes y principios activos son amargos, estos correctores no suelen ser solubles en agua por lo quehemos de añadir un poco de etanol.

Elaboración de jarabes: hay dos métodos para hacer jarabes: en caliente y en frió. El método en caliente esmas rápido pero favorece la hidrólisis de la sacarosa y no se obtiene entonces jarabe totalmente límpido. Elmétodo en frió es mas lento, pero el producto final es mas estable. Las técnicas en frió se pueden hacer pordisolución de sacarosa en agua. A nivel de laboratorio se hace con un percolador, en el cual sobre unamembrana filtrante ponemos sacarosa y añadimos el agua. En la industria se utilizan sacarolizadores, que sonun sistema similar al percolador pero para obtener gran volumen y de forma continua. El sacarolizadorincorpora un densímetro para controlar la densidad del jarabe que se esta formando e indica el momento desacar el jarabe del dispositivo. Los métodos en caliente también se utilizan, emplean agitadores que secalientan con vapor de agua. Si el jarabe se obtiene en caliente hay que esperar un tiempo si el principio activoa incorporar es termolábil. El fármaco lo podemos incorporar sobre el jarabe simple o podemos incorporarazúcar sobre un liquido que tenga ya el principio activo.

El jarabe de glucosa se utiliza para incorporar fármacos fácilmente oxidables. Lo mismo pasa con el azúcarinvertido. Los jarabes aromáticos se emplean como correctores de características organolépticas,viscosizantes... también se les puede incorporar principios activos.

La filtración es importante en la elaboración de jarabes, esta etapa se llama clarificación y se hace con talco,pasta de papel, alúmina... y luego se pasa el jarabe por papel de filtro para jarabes o filtros prensa.

14−1−2005

Si empleamos edulcorantes de síntesis debemos añadir viscosizantes a la preparación. Sacarina y ciclamatosódico son los edulcorantes de síntesis mas utilizados, la sacarina es el mas dulce, pero con el tiempo deja unsabor amargo por lo que se utiliza mas el ciclamato sódico.

Todos los jarabes se pueden alterar por factores intrínsecos y extrínsecos. Puede haber cristalización delazúcar, inversión de la sacarosa y contaminación microbiana.

La cristalización: si el jarabe es de sacarosa esta a concentración saturada, pero si se evapora parte deldisolvente se modifica la concentración y el azúcar precipita. Esto también ocurre a baja temperatura, porquese modifica el coeficiente de solubilidad. Los cristales que se forman son muy difíciles de volver a disolver.Para evitar la cristalización hemos de mantener una temperatura adecuada y evitar perdidas de agua. Tambiénpodemos añadir codisolventes o sustituir parte del azúcar por glicerina, sorbitol u otros edulcorantes.

Formación del azúcar invertido: se forma por acción de la luz, temperatura, medios ácidos o enzimasinvertasas. El azúcar pasa a glucosa y fructosa que tienen propiedades diferentes a la sacarosa, empezando porlas propiedades ópticas, ya que la sacarosa es dextrógira y la mezcla es levógira. Hay inconvenientes para laformulación ya que el azúcar invertido es mas insoluble y mas oscuro, además tiene menos poder conservante

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que la sacarosa y es mas fácil que se contamine y se produzcan fermentaciones. Aunque tiene varias ventajas,ya que es mas dulce que la sacarosa y tiene poder reductor, lo que sirve para añadir sustancias fácilmenteoxidables. Los jarabes de sacarosa siempre tienen una pequeña proporción de azúcar invertido.

Contaminación microbiana: todos los preparados líquidos son un buen caldo de cultivo para microorganismos.El jarabe no tanto por su elevada concentración de azucares. Pero si la concentración de azúcar se reduce elresto de agua que queda si que puede ser contaminado por microorganismos, que pueden producirfermentaciones. El agua libre también puede aparecer por la técnica de elaboración, ya que por ejemplo puedequedar algo de agua retenida en el tapón, o puede que los envases de los que partiéramos no estuvieran secos.Lo ideal es que los envases y sus tapones estén secos y esterilizados.

Ensayos. Se han de realizar el ensayo de uniformidad de contenido y uniformidad de masa para polvosgranulados para preparación de jarabes. Son iguales que para inyectables. Hay que hacer un ensayo paradeterminar la densidad, ya que nos orienta sobre la calidad del producto, se determina por técnicas analíticasentre 15 y 20ºC, y ha de ser aproximadamente 1'32g/mL. Hay que determinar el punto de ebullición y laviscosidad, para el jarabe simple la viscosidad debe ser 190cP (centipoises) a 20ºC, esto nos indica laconcentración de sacarosa, ya que los jarabes elaborados con otros azucares tienen distinta viscosidad. Hayque determinar la sacarosa y el azúcar invertido, la sacarosa se determina por la reacción de Fehling, luego sehidroliza el jarabe con HCl y se determina el azúcar invertido que se valora por polarimetría (es levógiro).

Hay ensayos específicos para jarabes de suspensión: ensayos de sedimentación, volumen de sedimentación,tiempo de sedimentación, cociente de sedimentación (volumen de sedimento/volumen total) y ensayo para verla redispersión del sedimento, determinación del tamaño de partícula y del grado de dispersión.

Elixires.−

Son siempre para ingerir. Son formas farmacéuticas liquidas, soluciones hidroalcohólicas, límpidas yedulcoradas, a las que también se incorporan colorantes y aromatizantes. Se emplean cuando el principioactivo no es soluble en vehículos acuosos.

Hay dos tipos de elixires: medicamentosos y no medicamentosos. Los no medicamentosos se llaman elixiresaromatizados, y cuando se les incorpora un principio activo pasan a ser elixires medicamentosos.

Su composición es: vehículo hidroalcohólico, principios activos y coadyuvantes.

En la formulación la cantidad de etanol que se añade es superior a la necesaria para disolver el principioactivo, ya que además es conservante, lo que explica que a los elixires no sea necesaria añadirlesconservantes.

El vehículo hidroalcohólico contraindica el elixir para niños y para adultos que tengan problemas con elalcohol.

Como máximo se incorpora un 20% de alcohol, aunque puede llegar en algunos casos al 50%, pero estossuelen ser para diluir antes de su administración, suelen ser gotas orales.

Entre los excipientes: codisolventes (glicerina y propilenglicol), incluso tensioactivos para mejorar laestabilidad; correctores de características organolépticas como edulcorantes, que pueden ser azucares, jarabesy edulcorantes sintéticos. Si se incorpora sacarosa es hasta un máximo de un 20%, pero no es muy soluble enalcohol por lo que se prefieren edulcorantes sintéticos; aromatizantes y colorantes (siempre coordinados,también con los saborizantes); antioxidantes...

Los ensayos al elixir: el mas importante es la determinación del grado alcohólico, el porcentaje en volumen de

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etanol absoluto en 100mL de elixir, que se realiza con picnometría o aerometría.

17−1−2005

Son disoluciones límpidas, se preparan disolviendo por separado cada componente en su disolvente yañadiendo la fase acuosa sobre la alcohólica. Después se filtra con filtros prensa o papel de filtro con poros degran diámetro o con ayuda de sustancias adsorbentes.

Gotas orales.−

Son disoluciones, suspensiones o emulsiones administradas en pequeños volúmenes por medio de undispositivo apropiado, que es un cuentagotas con pipeta y tetina de silicona.

Las gotas orales han de indicar claramente la equivalencia entre el numero de gotas y el volumen o gramos depreparado.

Hay que hacerles un ensayo de uniformidad de dosis de las gotas orales, que consiste en que sobre una probetagraduada se añaden el numero de gotas correspondientes a una dosis y se calcula la masa de ese volumen.Luego se añaden otras dosis repitiendo el proceso hasta diez veces. Para que el ensayo sea valido ninguna delas masas individuales ha de superar el 10% de la masa media, y la suma total de las diez dosis no puedesuperar el 15% de la masa nominal correspondiente a diez dosis.

Soluciones destinada a su aplicacion en la cavidad bucal.−

Son preparados que no han de ser ingeridos. No están descritos en la RFE. Son: colutorios, soluciones paragargarismos, para enjuagues bucales (buches) y soluciones gingivales.

Colutorios. Son soluciones acuosas de cierta viscosidad, a diferencia de las otras preparaciones, que no sonviscosas. Las podemos encontrar a veces como suspensiones de preparación extemporánea. Se utilizan paratratar infecciones de la cavidad bucal, por lo que suelen incorporar antisépticos y antibióticos. También seemplean para procesos dolorosos e inflamatorios por lo que pueden incorporar anestésicos, analgésicos yantiinflamatorios. El vehículo es agua purificada al que podemos añadir codisolventes como la glicerina. Paraaumentar su viscosidad hemos de añadir viscosizantes o gelificantes. La viscosidad hace que el preparado semantenga mas tiempo en la cavidad bucal. También se incorporan edulcorantes no cariogénicos.

Es muy importante el control de pH, que ha de ser lo mas neutro posible ya que si es ácido puede dañar elesmalte dental, y si es básico puede atacar tejidos gingivales (encías).

Se preparan de 10 a 15 mL y se administran con un pincel o espátula flexible que incorpora el frasco.

Soluciones para gargarismos. Son preparaciones acuosas, no viscosas, destinadas a bañar la cavidad bucal yzona esofaringea para el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis... Son de volumen mas grande . sesuelen administrar tal cual después de diluirlas. Se administran con la cabeza hacia atrás dejando el preparadoentre la lengua y la garganta.

La formulación es como la de los colutorios pero sin viscosizantes. También hay que controlar el pH y lascaracterísticas organolépticas. Se puede presentar como producto sólido a disolver antes de la aplicación.

Soluciones para enjuagues y gingivales. Son soluciones con vehículo acuoso, no viscosas. Destinadas arefrescar y desodorizar o a producir antisepsia de la cavidad bucal. Los enjuagues se pueden preparar pordilución de colutorios.

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Suspensiones y emulsiones orales.−

Suspensiones orales. Van a ser preparaciones acuosas, con cierta viscosidad y con la incorporación decorrectores de características organolépticas.

Se elaboran cuando el principio activo no es soluble en el vehículo acuoso o es inestable. También se elaboraren caso de fármacos con sabor amargo y desagradable. En este ultimo caso se pueden utilizar derivados delfármaco que tengan menos sabor, como por ejemplo el palmitato de cloranfenicol, que es insoluble en agua,pero insípido.

También se elaboran cuando se busca una acción lenta del principio activo.

Es muy importante el diámetro de partícula, se recomienda que este entre 10 y 15 micrómetros y aconcentración entre 125 y 1000 mg por cada 5 o 10 mL de suspensión.

Se suelen presentar como preparaciones extemporáneas aunque también las hay de reposición. Las depreparación extemporánea pueden ser de dos formas: granulado o en polvo, han de incluir el fármaco ysustancias auxiliares y un frasco aforado y de boca ancha que sirve para incorporar la cantidad exacta de agua.Hay que agitarlos y su plazo de validez una vez preparados no es muy grande. La otra presentación son sobresunidosis para dispersar en un vehículo justo antes de la administración.

En la formulación ha de haber viscosizantes (derivados de celulosa y gomas), estabilizantes (ácido cítrico ycitrato sódico), conservantes antimicrobianos (parabenes o benzoato sódico) y correctores de característicasorganolépticas.

Cuando el preparado es para reposición además de estos excipientes hemos de incorporar sustancias queaumenten la estabilidad como agentes tensioactivos y coloides hidrofílicos.

Ensayos. Hay que hacer el ensayo de uniformidad de contenido (cuando son unidosis) con criterio deaceptación tipo B y también todos los ensayos para jarabes de tipo suspensión (sedimentación, tamaño departícula...).

El problema principal de las suspensiones es su estabilidad física, química y tecnológica, que hemos degarantizar. Y la estabilidad microbiológica y aceptación por el paciente.

Emulsiones orales. Son de fase externa acuosa. Se elaboran para administrar principios activos oleaginosos oliposolubles. Se consigue disminuir al máximo el mal sabor de los fármacos como por ejemplo las vitaminasliposolubles. También sirve para prolongar la acción del fármaco.

Hay preparados que son suspensión−emulsión, para liberación prolongada.

La formulación. La fase oleosa no puede superar el 50% del producto. Hay que hacer por separado cada fase,en la acuosa tenemos el fármaco y sustancias auxiliares como los viscosizantes, conservantes y correctores decaracterísticas organolépticas; en la oleosa esta el fármaco y el vehículo oleoso. Se suele incorporar un agentetensioactivo para formar la emulsión ya antioxidantes para evitar que se enrancie el aceite. Los parabenespueden actuar en las dos fases.

Es muy importante el diámetro de la fase interna, que ha de ser lo mas homogéneo y reducido posible.

Excipientes.−

Correctores de características organolépticas.−

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Son muy importantes ya que pueden determinar la aceptación del producto por parte del paciente.

Correctores de sabor. El sabor lo ajustamos cuando el producto ya esta terminado. Se suelen utilizar losedulcorantes, que han de estar coordinados con aromatizantes y colorantes.

19−1−2005

Saborizantes.−

El ser humano distingue cuatro sabores: dulce, amargo, salado y ácido. El dulce lo suelen producir sustanciasorgánicas con un grupo que cede electrones y otro que los acepta; el amargo lo producen también sustanciasorgánicas; el salado lo producen las sales ionizadas; el ácido, todas aquellas sustancias que tengan carácterácido.

La percepción del sabor depende de cada persona, de su estado físico y patológico. Depende de la edad delpaciente, normalmente los niños prefieren el dulce y la fruta; los adultos el salado y el ácido; y los ancianoslos sabores mas suaves.

Por tanto los productos destinados a grupos de población deben orientar su sabor para mejorar su aceptación.

Los correctores de sabor son los saborizantes. Lo mas frecuente es el uso de varios saborizantes combinadosque tengan acción sinérgica. Por ejemplo el sabor desagradable para un medicamento es el amargo y paracorregirlo usamos edulcorantes y correctores que aportan un sabor persistente como el chocolate; tambiéncorrectores como la sal y el ácido cítrico reducen el sabor amargo. También se pueden emplear sustanciasanestésicas locales como mentol y anís. Los aceites esenciales de naranja suavizan el amargor. Es frecuentetambién el uso de mezclas de esencias.

Los sabores salados se palian con edulcorantes y aromatizantes como la canela y el regaliz.

Los sabores ácidos se enmascaran con ácido cítrico y aromatizantes con sabor a frutas.

La adición de los correctores se hace cuando se han añadido todos los componentes de la formulación.

Edulcorantes. Son los mas usados. Enmascaran bien el amargo y el salado. Son sustancias naturales o desíntesis que van a presentar sabor similar al de la sacarosa. Se clasifican en base a su poder edulcorante, queson los gramos de sacarosa que hay que disolver en agua para obtener el liquido con sabor similar que el quese obtiene al disolver un gramo del producto que ensayamos en el mismo volumen. Así hay edulcorantes debajo, intermedio o elevado poder edulcorante. Los de bajo son por ejemplo sorbitol, glicerina y xilitol; demedio y al to son la sacarina, ciclamato y aspartamo.

También se clasifican en base a su aporte calórico. Hay edulcorantes nutritivos y no nutritivos. Los nonutritivos también se llaman no calóricos, y son aquellos que tienen menos del 2% del valor calórico de lasacarosa. Los nutritivos tienen valor calórico por encima del 2% del valor calórico de la sacarosa.

Edulcoración de una forma farmacéutica. Si es una forma liquida oral: se edulcora con una solución saturadade sacarosa al principio de la preparación y si no es posible se añade un mucílago al que se le incorpora unedulcorante artificial. En ambos casos aparte del edulcorante se adiciona un viscosizante que ayuda amantener el producto as tiempo en las papilas gustativas para que el sabor dulce permanezca mas tiempo. Sies una forma sólida oral: se incorporan azucares como el sorbitol, xilitol y el manitol (que además de endulzares refrescante), se emplean en formas sólidas como diluyentes.

En jarabes para pediatría no se pueden incorporar edulcorantes cariogénicos; también hay que tener

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precaución en los edulcorantes para diabéticos y para personas que siguen dietas hipocalóricas.

Aromatizantes.−

La mayoría además de olor presentan sabor a la preparación. Son mezclas de productos de origen natural o desíntesis. Son productos simples o compuestos que se incorporan a la formulación para enmascarar o mejorarcaracterísticas organolépticas de sabor y olor.

Se presentan de dos formas: liquida, como soluciones aromatizantes; o sólida, en forma de polvo. Paraobtenerlos en forma de polvo podemos hacer que el liquido aromático se adsorba sobre un soporte inertecomo la glucosa o la maltodextrina, o también se obtienen por atomización, liofilización omicroencapsulación (que además asegura su estabilidad).

Clasificación:

Naturales: Aromatos, que son extractos vegetales tal cual (zumos de frutas y esencias); aromatizantesnaturales, que se obtienen por procedimientos físicos a partir de los aromatos (aceites esenciales yconcentrados de zumos); y aromatizantes naturales definidos químicamente, se obtienen a partir de losanteriores extrayendo las sustancias con composición química definida (por ejemplo manitol natural).

•

Sintéticos: aromatizantes idénticos a los naturales (mentol sintético); y aromatizantes artificiales.• Mezclas (o productos reforzados): composiciones aromatizantes, son mezclas en las que se añadenotros excipientes como conservantes, colorantes y potenciadores del sabor (por ejemplo aromascompuestos de frambuesa); y aromatizantes reforzados, que son aromatizantes naturales,especialmente aromatos a los que se añade un aromatizante natural o de síntesis para reforzar el sabor(zumo de frambuesa concentrado y reforzado).

•

El problema de los aromatizantes es su alta inestabilidad y la facilidad con que se producen fenómenos deadsorción del aroma en las paredes del envase. Además muchos aromatizantes son volátiles por lo que elfrasco ha de ser perfectamente hermético. Para aumentar su estabilidad se realiza la microencapsulación o laasociación a maltodextrinas.

Colorantes.−

Se colorean las formas farmacéuticas orales, tópicas, rectales y vaginales.

Para ello se utilizan los colorantes, que preservan, potencian, aportan o mantienen el color de un producto.

En farmacia y cosmética se emplean colorantes para mejorar el color y la aceptación del paciente. Tambiénsirven para aumentar la eficacia del producto, por ejemplo para pacientes hipertensos no se colorean losmedicamentos con colores demasiado intensos como el rojo, y para los tranquilizantes se suele usar el colorazul que tiene un efecto calmante.

También sirven como distintivos de los laboratorios farmacéuticos. Además al paciente que tienepolitratamiento le sirven para la identificación.

A veces protegen de la degradación al fármaco o al excipiente porque pueden ser opacos y por tanto impedirla acción de la luz sobre los componentes de la formulación.

El color ha de estar perfectamente combinado con el sabor y el olor.

Todos los colorantes han de estar autorizados por las agencias reguladores de cada pais.

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Se clasifican en función de su solubilidad: hay tintes y pigmentos. Los tintes son hidrosolubles y lospigmentos no. También podemos clasificarlos por su origen, composición química...

Hay colorantes orgánicos, que suelen ser solubles en agua, menos las lacas. Los que son solubles son los masutilizados para colorear las formas liquidas. Se puede incorporar alcohol para ayudar a la disolución. Son porejemplo la tartracina, eritrosina y amarillo de quinoleina. Las lacas son insolubles y por tanto están destinadasa colorear la superficie de formas sólidas.

Hay colorantes inorgánicos o pigmentos, que son insolubles en agua y por tanto colorean formasfarmacéuticas de aplicación tópica. Son muy estables a la luz. Están bastante aceptados por lasAdministraciones reguladoras. Los mas utilizados son los oxidos de hierro, que aporta un color intenso ypermanente y muy estable. Lo malo es que su gama de tonalidades es muy escasa.

Hay colorantes naturales, que son colorantes de síntesis pero obtenidos a similitud de las sustancias naturales.No son tan estables a la luz como los colorantes inorgánicos.

La forma farmacéutica condicionara que tipo de colorante debemos usar.

Los colorantes han de ser extremadamente puros porque hay muchos que son tóxicos y carcinogénicos y poreso su utilización esta muy controlada. Por ejemplo la tartracina no se puede emplear para tratamientoscrónicos. También hay que tener cuidado con las alergias

21−1−2005

AEROSOLES FARMACEUTICOS

Aerosol desde un punto de vista fisicoquímico son sistemas dispersos heterogéneos, sistemas bifásicos cuyafase externa es un gas y la interna, un liquido o un sólido finamente pulverizado. Si el sistema es liquido/gasse llama niebla; si es sólido/gas se llama humo.

La fase interna debe tener un pequeño diámetro de partícula. A fase externa siempre es un gas, que tendrácomo acción el ser propelente.

En cualquiera de los casos (niebla o humo) los aerosoles son bastante inestables ya que sus fases tienden asepararse, por eso es muy importante el tamaño de partícula de la fase interna y la distribución de tamaño departícula.

Aerosoles desde el ámbito de la tecnología farmacéutica. Al hablar de aerosoles hay que entender envasegenerador de aerosoles o envase aerosol. Son formas farmacéuticas presurizadas, envasadas bajo presión, opreparaciones farmacéuticas en envase a presión (que es el nombre de su monografía en la RFE pag 592).

Los aerosoles también pueden emitir otro tipo de sistemas fisicoquímicos como son los geles y la espuma.

Son una forma farmacéutica de administración por vía respiratoria, generalmente por inhalación, aunquetambién se utilizan por vía tópica sobre piel y mucosas, y por via ótica.

Estas formas farmacéuticas contienen un liquido a presión llamado concentrado. El liquido va a estarenvasado en un recipiente apropiado, que va a tener una válvula para su evacuación gracias a la fuerzapropulsora de un gas a presión (propelente) que puede ser un gas licuado o un gas comprimido.

El concentrado tiene un liquido que puede ser una solución, una suspensión o una emulsión del principioactivo, y excipientes.

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Es una forma farmacéutica muy versátil en cuanto a las vías de administración. Se va a administrar a una víainterna como el aparato respiratorio gracias a la inhalación del paciente.

Una vez que se inhala puede tener acción local como broncodilatador, antiinflamatorio, antibiótico... o bienuna acción generalizada como analgésicos, antibióticos e incluso fármacos que son mal absorbidos odegradados por la vía oral.

También se usa sobre piel y mucosas, administración sublingual, en las encías, faringe, vía nasal, vía vaginal yrectal, vía ótica...

El recipiente ha de ser muy especifico ya que al estar sometido a presion sebe ser muy resistente yperfectamente hermético.

Tienen una válvula que cierra perfectamente el envase, y un tubo por el que asciende el contenido cuando seoprime el pulsador. Se pueden hacer descargas continuas (pulsando continuamente obtenemos un chorrocontinuo), o discontinuas (obtenemos una dosis por cada pulso que demos a la válvula). Así las distintasválvulas determinan el tipo y cantidad de descarga.

Aplicaciones de los envases presurizados.−

En farmacia tienen multitud de usos: para el aparato respiratorio, para tratamientos dérmicos, sobre lasmucosas, vía ótica...

Pero también son ampliamente utilizados en otros ámbitos: cosmética (productos capilares, protectoressolares, desodorantes), productos domésticos (insecticidas, ambientadores), productos industriales (pinturas,disolventes, lubricantes) y en alimentación (natas, salsas). En general son un tipo de envase muy aceptado,aunque su coste sea alto.

Ventajas de los aerosoles presurizados.−

Ventajas de carácter general:

Fácil administración, no son extemporáneos y su uso es inmediato.• Conservación optima dentro del envase ya que esta herméticamente cerrado y por tanto protegidofrente a oxigeno y dióxido de carbono, y también frente a microorganismos.

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El sistema de descarga (gotículas), incrementa la superficie del producto por unidad de volumenemitido (aumenta la superficie especifica). Permite aplicación en capa fina y por tanto la acción delpreparado.

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Se pueden utilizar válvulas dosificadoras que permiten una dosificación exacta y en lugares muylocalizados.

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Ventajas especificas, relativas a las vías de administración:

Aerosoles de aplicación cutáneas: la administración del producto se puede hacer directamente sobre lazona afectada pero sin necesidad de tocarla, esto disminuye las posibilidades de contaminación.Además la evaporación del propelente puede tener efecto refrescante. La aplicación es mas uniformey se puede hacer en capa fina. Se minimizan las perdidas.

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Aerosoles de aplicación por inhalación: las dosis son mas exactas y menores. Se logra máximaeficacia con mínimas dosis.

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Ventajas con respecto a la administración oral:

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La respuesta es mas rápida y se evitan efectos de primer paso digestivo y hepático.• Es una alternativa a la vía oral para fármacos con absorción oral nula o errática.• Efecto terapéutico precoz, la respuesta es muy rápida ya que el producto se puede colocardirectamente sobre la zona afectada.

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Si queremos acción generalizada tenemos la ventaja de que la superficie respiratoria es grande y estamuy bien irrigada por lo que puede ser una alternativa a las vías parenterales.

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14−2−2005

Tipos de aerosoles.−

Por el numero de fases que constituyen los elementos componentes de la formulación:

1.− Sistemas bifásicos:

El propelente es gas licuado: la fase gaseosa, gas propulsor, esta en equilibrio con el propulsor enestado liquido. La fase liquida contiene propulsor licuado, el fármaco disuelto en este propulsor yotros componentes de la formulación.

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El propelente es gas comprimido: la fase gaseosa es el propelente como gas comprimido. La faseliquida es el fármaco disuelto en un disolvente adecuado y otros componentes de la formulación.

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2.− Sistemas trifásicos:

A/ El propelente es gas licuado:

Una fase gaseosa y dos fases liquidas miscibles: la fase gaseosa es el gas propulsor en equilibrio conpropulsor en estado liquido. Después va la primera fase liquida, que es el propulsor licuado y porultimo la segunda fase liquida que es la disolución acuosa del fármaco.

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Una fase gaseosa y dos fases liquidas emulsionadas: la fase gaseosa es propulsor en fase gaseosa deun gas licuado. La fase liquida es una emulsión del propelente licuado y el concentrado. La emulsiónpuede ser A/O o O/A. Es muy frecuente que sea O/A, en este caso la fase oleosa es el propulsorlicuado, que al salir del envase y disminuir la temperatura se evapora y se forma una espuma.

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Una fase gaseosa, otra liquida y otra sólida: la fase gaseosa es el propulsor en fase gaseosa de un gaslicuado. La fase liquida esta constituida por una suspensión de partículas de fármaco sólidas en elpropulsor en estado liquido.

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B/ El propelente es gas comprimido: un gas comprimido nunca se mezcla con el liquido. Si el gas escomprimido en el pulsador ha de haber un sistema pulverizador. Si el gas es licuado no hace falta sistemaatomizador porque el propio gas al salir del envase se atomiza.

Por el tipo de descarga: la elección del sistema de descarga se hace en base al fármaco, vía de administracióny actividad terapéutica del fármaco. El tipo de descarga atiende a varios factores: la formulación (concentradoy propelentes) y el envase (tipo de válvula, de pulsador...)

1.− Descarga en dispersión, como gotitas de liquido: atomizadas, pulverizadas o spray, en función del tamañode la gota:

Descarga espacial, niebla, rocío fino o seco, gotitas finas (1−50 micrómetros): el propelente, aldisminuir la presión se vaporiza y se obtienen nieblas. La mayoría del contenido del envase espropelente (80−90%). La presión del interior del envase ha de ser muy alta. Se suelen emplear paraenvases inhalatorios humidificadores de ambiente y para insecticidas de insectos que vuelan, ya que alser el tamaño de partícula muy pequeño, estas quedan suspendidas ene l aire.

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Descarga superficial, rocío, rocío grueso o húmedo: el tamaño de partícula aumenta (50−200micrómetros), al pesar mas se tendencia es a depositarse sobre la superficie donde se ha hecho ladescarga, cubriéndola con una película. Normalmente llevan entre un 25 a 80% de propelente y tienenmenos presión interna. Son para aplicación sobre superficies: lacas, perfumes e insecticidas parainsectos no voladores.

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2.− Descarga en polvo: hay que formularlo de forma que el principio activo esté en fase sólida. A la salida delenvase se obtiene un humo, un sólido interpuesto en un gas.

3.− Descarga liquida o en chorro: descarga no dispersada, el propulsor normalmente es un gas comprimido,que no se mezcla con el concentrado. Cuando se abre la válvula la descarga es un liquido, tal cual es elconcentrado. Se utiliza para soluciones viscosas como los geles. La presión interna ha de ser muy alta ya queel producto suele ser viscoso.

4.− Descarga en espuma: el propelente suele ser un gas licuado, el sistema suele ser trifásico (gas mas doslíquidos emulsionados). Las válvulas suelen tener una prolongación y una abertura mayor. Se llaman espumasestables.

Hay espumas de rotura rápida (inestables) o rotura fácil: el liquido es la fase interna y el gas propelente es lafase externa. Necesitan de mas agitación antes de su uso. Se aplican a quemaduras y heridas porquerápidamente forman una película.

Hay espumas no acuosas, formuladas con sustitutivos del agua, glicoles como el polietilenglicol y emulgentescomo el monoestearato de etilenglicol.

La descarga puede ser continua o discontinua. La descarga continua es aquella en que hay un flujo permanentedel producto en tanto tengamos accionado el pulsador, usan válvulas normales (o no dosificadoras). Ladescarga discontinua es aquella en que cada vez que se acciona el pulsador emite una descarga en unacantidad concreta, exacta y repetible, la válvula es dosificadora.

16−2−2005 y 18−2−2005

Propulsores o propelentes.−

Funciones: Un propulsor es un gas sometido a presión. Su función fundamental es determinar la presióninterna del envase. El propelente al determinar la presión también determina la velocidad de salida delcontenido. Además intervienen en el tipo de descarga. Si el gas es licuado, forma parte del concentradopudiendo ser el único vehículo de la formulación.

Requisitos: como todo componente de medicamentos ha de tener baja o nula toxicidad, que tendríamos queadvertir siempre al paciente. Hay que tener en cuenta que si el paciente es esporádico quizá la toxicidad delpropelente no sea relevante; pero si el paciente es crónico la toxicidad puede ser mas grave ya que se vaacumulando. También han de ser atóxicos para el medio ambiente. Han de ser químicamente inertes, pocoreactivos, ya que han de ser compatibles con el envase y el resto de la formulación.

Es recomendable que sea incoloro e inodoro. Han de ser miscibles, lo que nos permite hacer mezclas depropelentes para ayudar a la solubilidad del fármaco, mejorar la presión interna del envase, mejorar ladescarga...

Han de ser económicamente asequibles.

Los propelentes que son gases licuados se eligen en base a una presión de vapor adecuada para una optima

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expulsión y descarga del producto.

Clasificación de propelentes.−

1.− Gases licuados. Es un grupo heterogéneo químicamente hablando. Son gases a temperatura ambiente ypresión atmosférica, pero cuando se incrementa la presión se licuan y cuando se baja la temperatura pordebajo del punto de fusión también. Al Salir del envase baja la presión y se vaporizan produciendo ladispersión en descargas espaciales o superficiales.

Se introducen en el recipiente como liquido sobreenfriado y se llena y cierra el envase. Entonces el propelenteliquido se vaporiza y se establece un equilibrio entre el propelente liquido y el gaseoso, estableciéndose unapresión que se llama presión de vapor, que es característica de cada propelente. Esta presión depende de latemperatura, pero es independiente de la cantidad del remanente de la fracción licuada que hay en elrecipiente. La presión que hay en el recipiente es siempre uniforme, por lo que no importa el numero dedescargas que hagamos, la presión siempre se mantendrá estable en la expulsión del concentrado y lasdescargas serán por tanto uniformes, hay uniformidad de funcionamiento por lo que no quedan remanentes enel envase.

Los gases licuados se pueden mezclar con el concentrado siendo por tanto responsables del tipo de descarga.Como el gas licuado al salir del envase se vaporiza no hace falta que en el pulsador del envase tengamos queañadir un sistema de atomización.

Hidrocarburos halogenados.−

Clorofluorocarbonados (CFCs): contienen cloro y fluor o solo uno de ellos. Son los primeros propelentes quese usaron por que tienen interesantes características: baja toxicidad y no son inflamables. Generalmente sonderivados de etano o metano, en que parte de los hidrógenos se sustituyen por cloro o fluor.

Se pueden nombrar por el nombre químico o por su nombre genérico comercial (freon, genetron...) seguidosse una numeración de dos o tres cifras. La primera cifra indica el numero de carbonos menos uno; la segunda,el numero de hidrógenos mas uno; la tercera, el numero de átomos de fluor [(C−1) (H+1) F]. A veces lanumeración principal viene precedida de una c minúscula que indica que el compuesto es cíclico.

Si quedan valencias libres en la formula las llenamos con cloro. Hay también un subíndice para isómeros,poniéndose en sentido decreciente de simetría las letras a, b, c... siendo a el mas simétrico.

Propiedades químicas de los CFCs:

Son apolares, por lo que son buenos solventes de fármacos apolares y miscibles con la mayoría dedisolventes orgánicos.

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Son bastante inertes, por lo que son compatibles con otros componentes, aunque esto hay queestudiarlo individualmente.

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Son bastante miscibles, pueden dar sistemas di y trifásicos, suspensiones, emulsiones...•

Propiedades físicas de los CFCs:

Si son de presión de vapor alta darán dispersión fina; si la presión de vapor es baja darán unadispersión mas grosera.

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Permiten hacer mezclas para solubilizar o insolubilizar el fármaco.• La densidad permite que se posicione en distintas zonas del envase.•

Toxicidad: en principio son poco tóxicos para el enfermo, a la larga son levemente irritantes, aunque el

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problema es la toxicidad medioambiental. Los CFCs son muy estables y no se degradan en años, de maneraque cuando llegan a la estratosfera impiden el ciclo de reciclaje del ozono porque captan oxigeno, de formaque disminuyen la capa de ozono. Los CFCs están prohibidos salvo para uso medicamentoso.

Hidroclorofluorocarbonos (HCFC): en un principio se pensaron como una alternativa a los CFCs ya que elhidrogeno los hace menos estables por lo que no afectarían al ciclo del ozono. No son una alternativa porquesu presión de vapor es muy alta y hay que mezclarlos con otros para disminuir esta presión de vapor. Ademásson mas inflamables que los CFCs por lo que no se pueden usar para aerosoles para inflamación.

Hidrofluorocarbonos (HFC) o Hidrofluoroalcanos (HFA): Sustituimos el cloro de los anteriores por fluor.Son inocuos para el medio ambiente, ya que no degradan ozono. Los mas usados son:

HFA−134ea: es una molécula de tetrafluoroetano. La presencia de hidrogeno y ausencia de hidrogenohacen que no dañe el ozono. Su uso esta muy difundido y su coste económico es aceptable. Es estableen términos térmicos e hidrolíticos e inerte al contacto con disolventes e ingredientes activos.

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HFA−227ea: heptafluoropropano. Se usa para disminuir la presión de vapor de formulaciones a basede HFA−134, pues su presión de vapor es menor que la de este ultimo. Se usan en aerosoles parainhalación.

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Hidrocarburos no halogenados.−

Isobutano, propano y butano.

No son una alternativa total, solo se usan en aerosoles tópicos, cosméticos e industriales, nunca parainhalación.

Ventajas: no tienen problemas medioambientales porque se oxidan a CO2 y agua y son baratos.

Inconvenientes: son inflamables, se ha de regular muy bien la presión del envase y donde se hacen lasdescargas. Se alteran por la temperatura y pueden ser explosivos. Además si la temperatura es muy baja puededar descargas no uniformes.

Éteres. el dimetil eter es muy soluble y compatible con la mayoría de disolventes orgánicos, permite disminuirla cantidad de disolventes apolares por lo que disminuye la contaminación medioambiental. Es muycompatible con el agua, lo que nos permite tener preparaciones bifásicas en medio acuoso.

2.− Gases comprimidos: en principio son gases de tipo inorgánico.

Características físicas: a temperatura ambiente y presión atmosférica son gases y siguen siéndolo cuando seincrementa la presión en el interior del envase.

Se introducen en el envase a presión, en forma de gas. En función de la cantidad de gas que se introduzcaestará mas o menos comprimido. El gas tendrá una presión interna inicial que depende de la cantidad de gasque hemos introducido.

Conforme el aerosol se vaya utilizando disminuye la cantidad de concentrado y el volumen de la cámaraocupado por el gas es mayor y por tanto la presión interna va disminuyendo conforme hagamos descargas, porlo que no se consiguen descargas uniformes.

La presión es variables a lo largo de su uso por lo que es posible que quede un remanente en el envase ya quese pierde fuerza de expulsión.

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En principio se usan menos que los gases licuados. No se mezclan con el concentrado por lo que la descargaes en chorro y necesitamos añadir un sistema atomizador en la válvula.

Tienen bajo precio, son inertes y poco tóxicos, aunque no se usan mucho por los problemas tecnológicos.Tienen como ventaja también que la presión interna no se afecta mucho con la temperatura.

Concentrado.−

Es el liquido, que se constituye como vehículo, el fármaco, y los coadyuvantes de la formulación. Es todo elcontenido del aerosol menos el propelente.

El propelente puede ser:

Gas comprimido: como no se mezclan las partes todo el liquido del envase es el concentrado.• Gas licuado: se puede usar directamente como vehículo, de manera que entonces no habríaconcentrado propiamente dicho. O puede haber otros líquidos donde van los disolventes. Si no existeconcentrado el fármaco esta vehiculizado por el gas licuado; si existe concentrado, hay otro liquido enla formulación, que es el vehículo.

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Si el aerosol es de tipo solución puede ser: propelente licuado que solubiliza al fármaco y coadyuvantes; o elconcentrad es el vehículo mas el propelente licuado mas el fármaco. Así la descarga será de tipo dispersión

Para tener la solución se puede usar como vehículo y solubilizante alcohol etílico, polialcoholes (PEG), éteresglicolicos, cetonas, acetato de etilo...

Si el aerosol es de tipo dispersión. El fármaco es insoluble en el propelente licuado o en la mezcla depropelente licuado y vehículo. Su uso es para cualquier via, incluida la inhalatoria. La descarga es de tipohumo o aerosol en polvo.

Problemas tecnológicos:

Derivados del sistema tipo suspensión: tamaño de partícula, velocidad de sedimentación, caking,crecimiento cristalino.

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Derivados del envase: se puede obstruir la válvula al acumularse el producto, por lo que puede que lasdosis no sean homogéneas.

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Se ha considerado el tamaño de partícula, que esta condicionado por el tamaño del sitio de salida y por el usoterapéutico. Al penetrar en el sistema respiratorio la luz es cada vez mas pequeña hasta llegar a los alveolos.

El mucus de las células ciliares elimina las partículas depositadas por lo que el aerosol debe llegar hasta losalveolos. El diámetro oscila entre 2 y 5 micrómetros, pues tamaños mayores se quedaran en zonas superioresy tamaños menores saldrán con el mismo aire que se espira, por ello se recomienda aguantar el aire al inspirarel aerosol.

Hay que considerar que al aumentar el diámetro aumenta la velocidad de sedimentación. Entre que se agita lapreparación y se hace la descarga podría sedimentar (caking) y hacer que las dosis no sean homogéneas.

Crecimiento cristalino. Hay que controlar la solubilidad del principio activo en los propelentes y vehículo, asíel fármaco debe ser insoluble en propelentes y vehículo y soluble con los líquidos orgánicos, para que sesolubilice en el sistema respiratorio y no produzca irritación ni tos. La humedad puede producir aglomeradospor lo que en estos propelentes se usan productos anhidros.

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Velocidad de sedimentación. Se varia la densidad de liquido y partículas para hacer que sean semejantes y asídisminuya la velocidad de sedimentación.

También se pueden usar agentes tensioactivos, que actúan como dispersantes del sólido en el liquido. Seeligen los ATA no iónicos, porque tienen mayor compatibilidad con otros componentes y con el organismo.Se usan los de HLB menor de 10 como el Span 80.

Lubrificantes. Producto que facilita el deslizamiento de las partículas para evitar que formen aglomerados queobturen la válvula, son por tanto agentes dispersantes. Se usan productos lipófilos como los aceites. Se puedenusar válvulas con salida de vapor, que son valvulas que en el núcleo tienen un pequeño orificio que facilita lasalida del propelente gas que limpia y arrastra las posibles partículas que hayan podido quedar retenidas en laválvula.

Si el aerosol es de tipo emulsión. Hay una fase acuosa; una fase oleosa (gas licuado); y emulgentes, queforman y estabilizan la emulsión. Se suelen usar los no iónicos porque son mas compatibles y hay mayortolerancia, tanto A/O (Span), como O/A (Tween).

La densidad de las fases oleosa y acuosa deben ser similares para así disminuir la inestabilidad. La densidadde la fase acuosa se manipula añadiendo viscosizantes; la de la fase oleosa, mezclando líquidos de distintadensidad.

Si la emulsión es de fase externa acuosa se producen espumas (ya vistas), si es de fase externa oleosa la parteoleosa es el propelente licuado y la acuosa es agua o líquidos solubles en agua.

El propelente es el dispersante y la fase interna es acuosa. La descarga del sistema A/O es una lluvia, gotasmas o menos finas. En reposo ambas fases deben estar separadas y al agitar se forma la emulsión.

21−2−2005

Envases.−

Recipientes. Están sometidos a una presión interna, por lo que han de tener una resistencia mecánica bastantebuena y han de ser herméticos. El producto con que se fabriquen ha de ser lo mas inerte posible para que no seden incompatibilidades con el producto que contenga y así pueda usarse para formulas distintas. Además sucoste debe ser asequible. En cosmética se exige una buena estética y que sea liviano.

Los recipientes suelen ser cilíndricos, de tamaño variable, desde 15−20 mL, has tamaños de cosmética olimpieza.

El material puede ser metal, plástico, vidrio o sus combinaciones. En farmacia suelen ser de metal.

Dentro de este metal hay varios tipos: acero estañado (hojalata), en laminas que se recubren con una películade estaño para serigrafiar la información del medicamento. Estas laminas se doblan y pasan a ser el cuerpo delenvase, luego se les añade una base cóncava y una tapa con la boca para la válvula. Por tanto los envases dehojalata son de tres partes. La hojalata es resistente mecánicamente, pero no tanto químicamente, por tanto seles suele añadir una película de barniz con productos orgánicos (óleo resinas, resinas epoxi, resinas vinílicas)para aumentar la resistencia química. Los envases de estaño son poco usados en farmacia porque necesitanvarias soldaduras que pueden producir contaminantes.

Mas utilizados son los envases de aluminio, una lamina de aluminio que sirve para hacer frascos monobloque,en los que no hay juntas, lo que evita posibles fugas y contaminaciones. Se utiliza para aerosoles que no seande inhalación. Es resistente mecánicamente, pero químicamente aun hay compuestos con los que reaccionan,

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por lo que también se barnizan con resinas. Por ejemplo el freon−11 y el etanol suelen producir degradación,lo que obliga a revestir el interior o añadir agua para disminuir el poder corrosivo. Los disolventes orgánicosson menos agresivos que los acuosos para el aluminio. Agentes como el etilenglicol, glicerina, alcohol, sonmuy agresivos para el aluminio.

En farmacia el mas usado es el acero inoxidable. Este si se puede utilizar para la elaboración de envases parainhalación, que es su uso prioritario ya que es muy caro y su uso para la elaboración de envases resulta mascomplicado. Tiene una buena resistencia química y mecánica, aunque también se pueden recubrir con resinassi resultara necesario.

El vidrio. Podemos usar vidrios mas o menos gruesos, por lo que podemos lograr una buena resistencia a lapresión interna, pero no a los impactos, ya que el vidrio es un material relativamente frágil. Para evitar larotura por caída se suelen recubrir con una funda de plástico, independiente o adherida al vidrio, que sirvepara disminuir la rotura, ya que si se rompe el frasco los vidrios podrían salir proyectados por la presióninterna. Además esta funda también puede proteger al contenido del envase en caso de que este fuera sensiblea la luz. Son envases estéticos, que se suelen utilizar para preparaciones con poco propelente y que nonecesitan una gran presión interna.

Válvulas. Es una parte muy importante, ya que a traves de ellas contacta el interior y el exterior del recipiente,además pueden determinar el tipo de descarga y mantienen el envase cerrado.

Hay válvulas continuas, estándar, de descarga continua; y de tipo dosificador, que expulsan entre 25 y 150microlitros.

Es un conjunto de piezas acopladas:

Cápsula metálica: abraza la boca del frasco y asegura el cierra hermético. También se le llamamontura. Ensambla todas las piezas de la válvula. Suele ser metálica, de hojalata, acero o aluminio.

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Núcleo: elemento cilíndrico con un resalte que lo divide en dos porciones, la baja o interna, y lasuperior. La superior tiene una parte que sale al exterior y otra que queda en el interior. La baja puedeser maciza y la superior es siempre un tubo que además tiene un hueco. La parte de arriba es la quesale al exterior y se acopla al pulsador.

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Resorte o muelle: de material resistente, normalmente se introduce en la parte inferior del núcleo.Sirve para que el núcleo retorne a su posición original cuando el pulsador deja de apretarse.

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Cuerpo: es un recinto que alberga al núcleo y al resorte, acaba en la parte baja en un tubo hueco endonde se engancha el tubo de pesca o tubo de alimentación, por donde sale el concentrado. El tubosuele acabar en pico (o punta de flauta) para evitar que se tape con la base del envase. El tubo puedeser capilar, normal, o mas grueso (para geles).

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En el núcleo puede haber un hueco mas, que hay sirve para la salida de rocío, permite la salida al propelentegaseoso que hace que la dispersión sea mas fina. Se utiliza también para aerosoles de tipo suspensión, paraevitar que se adhieran partículas al cuerpo y núcleo del aerosol. También se llaman válvulas para fuga devapor. Los enveses que tienen este agujero en el núcleo han de utilizar mas propelente para compensar lasalida extra de gas.

Funcionamiento del aerosol. Para explicarlo nos fijamos en el esquema adjunto. La válvula dosificadora essimilar, solo varia que se añade una nueva junta que produce una obturación de la zona baja del cuerpo paraimpedir la entrada del concentrado al cuerpo. Puede ser que el vástago (o núcleo) tenga una prolongación encono de forma que en reposo el cuerpo este lleno, pero al pulsar, el vástago se introduce en el tubo de pesca ylo obtura antes de que en el cuerpo entre el orificio que permite la salida

Las cámaras en que se almacena la dosis que va a salir pueden ser de distintos tamaños, pero siempre están

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calibradas.

A veces el elemento de dosificación esta al margen del cuerpo

Los aerosoles normalmente se utilizan erguidos, pero muchas veces se utilizan invertidos, sobre todo paraproductos de inhalación y productos en suspensión. En los invertidos no hay tubo de pesca.

Aplicadores. Sirven para adaptar el pulsador a la vía de administración. Los de inhalación son un tubo grandeen codo, que es una boquilla que sirve para ayudar al aerosol.

Las boquillas son de distinto tamaño, pueden llevar tapones para evitar la suciedad, sirven para aerosoleserguidos e invertidos. Se les pueden adaptar separadores para facilitar la administración a niños y ancianosque no coordinan la pulsación con la aspiración.

23−2−2005

Pulsadores. El pulsador puede tener cánulas de longitud variable, superficie regular o irregular, y en la partefinal puede tener dispersores.

Existen difusores direccionales: permiten dirigir hacia un sitio puntual la descarga. Son cánulas paraadministración en lugares alejados o difíciles, o prolongaciones de distintas formas para aplicaciones masconcretas.

En aerosoles para inhalación a veces no es suficiente con una boquilla y hay que interponer un espaciadorentre el aerosol y la boca del paciente. Los espaciadores son dispositivos bastante grandes en forma cilíndrica,troncocónica, forma de pera...

Los espaciadores sirven para evitar que el propelente legue en demasiada cantidad al usuario, paliando así losposibles efectos de toxicidad o alergia sobre el paciente. Además permite que las partículas mas gruesas nolleguen al paciente. Disminuyen la velocidad, lo que hace que se pierda menos dosis, ya que el concentrado nochoca contra la cavidad bucal, sino que se puede aspirar en la respiración normal

Manejo del aerosol.−

Quitar la tapa. Vaciar el aire de los pulmones. Colocar el aerosol y abarcarlo con los labios. Apretar elpulsador y aspirar al mismo tiempo rápida y profundamente para llevar el fármaco al respiratorio. Mantener elaire todo el tiempo que podamos en los pulmones para evitar que el fármaco se elimine. Hacer una espiraciónlenta que evite la eliminación del fármaco.

Fabricación.−

Se elabora el concentrado utilizando las técnicas oportunas. Se dosifica el propulsor. Se coloca la válvula y secierra herméticamente. Se hace un control de fugas para controlar la hermeticidad, y se compruebe elfuncionamiento (tipo de descarga y dosis).

Hay varios procedimientos para la fabricación. Nos referiremos a dos:

Preparación en frió. para gases licuados Hay que utilizar temperatura por debajo del punto deebullición del propelente, para que esté en estado liquido. Y a presión atmosférica. Dosificamos elconcentrado por pesada, a la misma temperatura que el propulsor. Luego se coloca la válvula y seensambla. Para comprobar que el cierre es adecuado introducimos los envases totalmente en un bañocon agua caliente, que hace que el propulsor pase a estado gaseoso y aumente la presión interna, de

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manera que si hay algún poro aparecerán burbujas. Por ultimo se coloca el pulsador y se hacen laspruebas de descarga. Tiene como ventajas una alta velocidad de producción, y que sirve paraaerosoles de válvula normal y dosificadora. Como inconvenientes: son debidos a la baja temperatura,si el concentrado tiene productos que se congelan pueden cristalizar o cambiar su densidad, tampocoes bueno para propelentes de tipo hidrocarburo porque son inflamables, lo que obliga a utilizarinstalaciones especiales, además el agua atmosférica puede escarcharse y entrar en el frascomodificando la formulación, los refrigerantes son bastante caros.Llenado a presión: para gases licuados y comprimidos. Trabajamos a temperatura ambiente pero a altapresión. Es un sistema menos costoso, ya que no necesitamos una temperatura muy baja, lo queademás evita la contaminación por hielo y permite que usemos cualquier tipo de concentrado. Elconcentrado una vez preparado se dosifica en peso y se introduce en el envase, luego se elimina elaire del envase usando unas gotas del propelente. Se cierra la válvula y el envase de forma herméticay entonces dosificamos el propulsor, por lo que este procedimiento no sirve para válvulasdosificadoras. Una vez dosificado el propulsor se comprueba la hermeticidad del cierra,funcionamiento y descarga. Tiene como inconvenientes que tiene mas pasos, es mas lento, y laeliminación del aire del envase no es tan fácil.

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Administración nasal: preparados para inhalación.−

Son formulaciones sólidas o liquidas para administración pulmonar, con acción local o sistémica. Tienenprincipios activos, excipientes y vehículos (no pueden afectar a las mucosas ni a los cilios del respiratorio).Pueden ser uni o multidosis.

La llegada a los pulmones puede ser en forma de vapor o de aerosol. Como vapor utilizamos un sólido o unliquido con alta capacidad de vaporización. Se administran como vapores o vahos (cuando son preparacionesen las que hervimos el principio activo y respiramos sus vapores). Otro método de vaporización es que elliquido empape un material poroso y este soporte impregnado se introduzca en un soporte (un ejemplo es elVicks Vaporub ®) y luego al inspirar disminuye la presión y se acelera la vaporización del producto.

En forma de aerosol, son productos que no están envasados en un aerosol pero que cuando llegan alrespiratorio están en forma de aerosol. Para ello usamos distintas técnicas: inhaladores en envase a presióncon válvula dosificadora (aerosoles), nebulización e inhaladores de polvo seco.

25−2−2005

Formas farmacéuticas para inhalación.−

En los pulmones podemos administrar sólidos y líquidos mediante inhalación:

Vapores o vahos.• Aerosoles (liquido/gas o sólido/gas). Hay varios dispositivos generadores. Dividimos enpreparaciones liquidas para inhalación, que son envases a presión con válvula dosificadora ynebulizadores; y polvos para inhalación, que son inhaladores de polvo seco.

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Nebulizadores.−

Son preparados líquidos destinados a convertirse en aerosol gracias a un nebulizador. Puede ser que partamosde formas concentradas que diluimos a conveniencia. El pH ha de estar entre 3 y 8'5. Si necesitáramosconservantes estos han de ser en dosis muy controladas previa justificación de su eficacia y necesidad.

Los preparados líquidos han de convertirse en aerosol. Tienen ventajas como por ejemplo ser una posibilidadfactible al envase a presión o al inhalador de polvo. Generalmente se administra con el aire de respiración,

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normalmente con ayuda de una mascarilla, lo que hace que personas con problemas de coordinación tenganuna administración mas fácil, además podemos tener puesta la mascarilla e inhalar el tiempo deseado, lo quepermite mantener una concentración de fármaco constante y prolongada en el tiempo. Puede administrarsefármaco en mayor cantidad que con otros dispositivos.

Tiene un inconveniente relativamente importante ya que hay que generar una corriente de aire y para ellonecesitamos una bombona o un sistema que genere esa corriente de aire, lo que obliga al paciente a estarsujeto a un aparato, por lo que se suele utilizar en hospitales y no en casa.

Hay nebulizadores de pequeño tamaño, pero son nasales y no para uso pulmonar.

Los nebulizadores para gran volumen de aire utilizan dos dispositivos:

1.− Nebulizadores de chorro, basados en el principio de Besson y Bernouilli. El dispositivo consta de unrecinto en el que sumergimos una tubuladura de pequeño diámetro y anexa, otra de diámetro mas grande porla que pasa el aire a presión, produciendo una bajada de presión que hace que le liquido suba por el tubo demenor diámetro y atomiza el liquido.

Así, el nebulizador tiene una cámara por la que pasa el aire a presión y un tubo perpendicular que contacta conla solución del principio activo. Por el tubo mas grueso pasa el aire a presión que atomiza el liquido queproviene del tubo perpendicular.

2.− Nebulizadores ultrasónicos, tienen como base la misma que los de chorro, hay una corriente de aire y lasgotas se producen por un transductor piezoeléctrico que transforma la energía eléctrica en ondas de sonidoultrasónicas que mueven el agua y hacen vibrar la membrana sobre la que esta el fármaco. El fármaco por lavibración va haciéndose gotas que son arrastradas por la corriente de aire.

Aerosoles para inhalación de polvo seco.−

Se presentan como polvo uni o multidosis. Vienen a solucionar el problema de incoordinación del paciente.Son una mezcla del fármaco con un excipiente (diluyente) en forma de polvo de pequeño tamaño (5micrómetros máximo) con una humedad mínima para que no interfieran en la fluencia del polvo. La dosis depolvo va a ser muy pequeña y se va a administrar mediante el establecimiento de una corriente de airegenerada por la respiración, que hace que l polvo se aerosolice, que constituya un aerosol−humo.

Ventajas:

Minimiza los problemas de incoordinación.• Carece de propelentes, lo que elimina problemas para el paciente y para el medioambiente.• Formulación mas simple.• La dosificación no esta limitada por válvula dosificadora.• No hay problemas de obturación de válvulas.•

Inconvenientes:

La capacidad inhalatoria del paciente interviene en la aerosolización e individualización del polvo.• Necesita mas dosis (casi el doble) que el aerosol presurizado.• El polvo debe estar protegido el medio ambiente para evitar cambios en sus características físicas yquímicas.

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Dispositivos para inhalación de polvo seco.−

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Suelen tener nombre comercial relativo al dispositivo, no al principio activo. Hay dos tipos de sistema:

1.− Dosis individualizada: contenida en cápsulas de gelatina dura; o contenida en alveolos, aquí hay dosvariantes, la que tiene alveolos en forma de discos (Diskhaler) y la de cintas precargadas en espiral(Acuhaler).

2.− Reservorio. Son dispositivos con un reservorio que tienen toda la dosis y un elemento de dosificación.Pueden tener un pequeño recinto dosificador o varios. La vía inhalatoria condiciona que las partículas sean de5 micrómetros de diámetro, lo que exige usar polvo micronizado. Por fuerzas electrostáticas de cohesión oadhesión estas partículas tienden a aglomerarse, por lo que la humedad afectara mas cuanto mas pequeña seala partícula. Se suele utilizar lactosa, que es inocua, soluble y permite que las partículas de fármaco se unan alas partículas de lactosa impidiendo que se formen aglomerados. Luego las partículas de fármaco han depenetrar hasta los alveolos mientras que la lactosa quedara retenida en la parte alta del respiratorio. De estetipo son: Spinhaler, Handihaler, Rotahaler y Turbohaler

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