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CARACTERIZACIÓN Y PROPUESTAS DE MEJORA PARA
LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN URUGUAY
Equipo de trabajo: Dra Betzana Zambrano Dr Gustavo Arroyo QF Nicolas González
1
Gobierno de la República Oriental del Uruguay - Consultoría del Programa de Apoyo de
Servicios Globales de Exportación – Uruguay XXI - BID
Disponible en:
http://www.smartservices.uy/innovaportal/file/861/1/caracterizacion_y_propuestas_inv_clinica_en_uruguay.pdf
Agenda de la presentación
• Situación regulatoria BZ
• Estimación económica NG
• FODA - Conclusiones GA
Objetivos de la Consultoría
Aportar conocimiento sobre la situación actual de la Investigación Clínica en Uruguay desde los puntos de vista:
o Regulatorio
o Gestión
o Económico
Explorar caminos para la eventual expansión de la actividad en el país.
3
Investigación Clínica:
Aquellos estudios donde las personas participan como pacientes o voluntarios
Tiene como objetivos el desarrollo de nuevos tratamientos o medicamentos, identificar las causas de enfermedades, estudiar tendencias o evaluar formas en que la genética está relacionada con las enfermedades.
En otras palabras, investigación que involucre ensayos clínicos
4
Para el propósito de la consultoría, se tomó como definición de Investigación Clínica la
definición de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH): http://www.nimh.nih.gov/health/publications/espanol/gu-a-para-los-participantes-sobre-investigaciones-
cl-nicas-de-la-salud-mental/index.shtml
La Consultoría no abarcó un análisis en:
Estudios retrospectivos (revisiones de historias)
Estudios observacionales, prospectivos o retrospectivos (no se realiza intervención diagnóstica o terapéutica alguna con fines experimentales, ni se somete a los participantes a condiciones controladas por el investigador)
Investigación básica (se lleva a cabo en laboratorios; contribuye a la ampliación del conocimiento científico, creando nuevas teorías o modificando las ya existentes. Investiga leyes y principios)
5
Fases clínicas de la investigación
6
Ensayo Clinico FASE
OBJETIVOS POBLACION Nº de Participantes
I Seguridad Farmacocinética
Adultos (masculinos) sanos 10 a 20 participantes
II Seguridad Rango de dosis
Grupos homogéneos, pacientes sin co-morbilidad (pueden incluirse niños)
100 a 200 participantes
III Seguridad Eficacia Comparación contra un estándar.
Grupos heterogéneos con patología asociada. Dependiendo del fármaco pueden incluirse mujeres y/o niños.
300 a varios miles
IV Seguridad a gran escala y al largo plazo en etapa de post-comercialización. Evaluación de eventos adversos raros.
Población general Variable
Comparación regulatoria en Investigación Clínica en Uruguay 2013
7
Pais/Region Agencia
Regulatoria Marco Regulatorio
Vigente
Comité de
Etica (CE)
Central o
regional
CE local o
institucional
Tiempos regulatorios1
Tiempo total
de
aprobación*
Registro de
Centros de
Investigación
Registro
Nacional de
Investigadores
Registro
de CE
Presentación
electrónica al
Ministerio de
Salud Publica
(MSP)
Ensayos
registrados en
2013 (MSP) CE local CE Central o
regional Agencia
Reguladora
Unión
Europea EMA Directiva
2005/28/EC3 Si Si 1-2m 1-3m 2m 3-5m
(variable) Si No No Si 2.104
EEUU FDA CFR 21 No Si 1-2m -- 2m 2-4m
(variable) Si No No ND
Singapur
HSA (Health
Sciences
Authority)
Medicines Act 1975 y
Medicines Regulations
(clinical trials) 1998 SI Si 1-2m 1-2m 1-2m 1-2m Si No No Si ND
América Latina
Argentina ANMAT Disp 6677/2010 No Si 1-3m -- 6m 7-9 Si Si Si Si 189
Brasil ANVISA y
CONEP RDC 39.2008 CONEP Si (CEPs) 1-3m 6-9m 9- 12m 12m
mínimo Si Si Si Si ND
Colombia INVIMA
del MTSS Disp 2378/20084 No Si 1-3m -- 4-5m 5-8m Si No No No 97(94)
Chile ANAMED
del ISP
Ley 20-120, Reglam
#114, Norma Técnica
57/2001
Comités
Regionales Si 1-2m 1-3m 2-3m 4-8m No No No Si 85
Mexico COFEPRIS
Ley General de la
salud, NOM-012-
SSA3-2012,
Lineamientos BPC
3105/2012
No
Si 1-3m -- 6m 7-9m No Si Si No 151
Peru OGITT
del INS
Reglamento de EC de
DS 017-2006; 006 y
011 2007 Si Si 1-2m -- 4-6m 5-8m Si Si Si Si 69(53)
Uruguay DES de la
DGS, MSP Decreto 189/998
Si
(actualmen
te on hold) Si 1-3m -- 9m 10-12m No No No No 4
1 tiempos estimados, sin considerar observaciones/preguntas de los CEs/agencias regulatorias
Tiempos mínimos de aprobación de ensayos clínicos en América Latina* - 2014
8
MesesPaís 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
México
Colombia
Perú
Chile
Argentina
Brasil
Uruguay
Singapur
*
*
*
*
*
*
*
*
* Tiempo de preparación/presentación antes de la reunión
Comité de Etica (CE) Agencia Reguladora (AR) Permiso de Importación (PI) CE + AR + PI (en paralelo)
Singapur fue escogido por haber alcanzado un alto desarrollo en investigación clínica en Asia y haberse
convertido en un país referente en dicha región. Brasil actualizó proceso en 2015
*Asumiendo un protocolo presentado sin observaciones/preguntas desde el sometimiento
al primer comité de ética hasta la autorización final de la agencia reguladora
Aranceles a las agencias reguladoras por evaluación de estudios en investigación clínica - 2014
9 Información dsponible en portales del MSP de cada país
Justificación de los aranceles*
Han permitido contribuir con el financiamiento de las evaluaciones de investigaciones clínicas
Han permitido entrenamiento/actualización de los miembros de las agencias en temas relacionados con la investigación clínica o del personal involucrado
Han permitido publicaciones y eventos/intercambios con miembros internacionales de agencias reguladoras o comités de ética.
Forman parte del financiamiento de las inspecciones
10
* Algunos comités de ética también tienen aranceles de mantenimiento, pagados al
Hospital/Institución
Proceso de evaluación estándar (ejemplo: Colombia, Perú)
11
Proceso de evaluación en Chile 2013
12
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
APROBACION ESCRITA
NUEVA PRESENTACION
AL CE
MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE:• Copia del comprobante de pago del arancel al CE•Protocolo, versión final •Consentimiento Informado, versión final(+ asentimiento para menores de edad)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación escrita del Director del Hospital•CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes•Cuadernos de los sujetos para informe de eventos•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente (con representante en Chile)
2
1a
PRESENTACIONAL COMITÉDE ETICA
(ok Director Hosp)
1
PREGUNTAS/OBJECIONES
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
APROBACION ESCRITA
NUEVA PRESENTACION
AL CE
MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CEC:•Copia del comprobante de pago del arancel al CEC•Protocolo, versión final •Resumen ejecutivo del estudio•Consentimiento Informado, versión final(+ asentimiento para menores de edad)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación escrita del Director del Hospital•CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes•Cuadernos de los sujetos para informe de eventos
adversos•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente (con representante en Chile)
4
3a
PRESENTACIONAL CEC
3
PREGUNTAS/OBJECIONES
ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS - CHILE
AUTORIZACION DEIMPORTACION DE INSUMOS
PRODUCTO EN INVESTIGACION
Comité de Ética (CE) de la Institución Agencia Reguladora (AR) ANAMED
NUEVA PRESENTACION
A LA AR
APROBACION ESCRITA
5a 6
7
MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA ANAMED:• Copia del comprobante de pago del arancel a la ANAMED•Protocolo , versión final aprobada por el CEC•Consentimiento Informado, versión final aprobada (firmada) porel CEC (y asentimiento, si procede)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación de cada CEC •Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución•CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente•Delegación de funciones del Patrocinador a la OIC•Proyecto de rotulado del producto en español•Formulario de solicitud de uso del producto de investigación•Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo
de diagnóstico en investigación a importarBZ/bz 2014
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
PREGUNTAS/OBJECIONES
PRESENTACION A LA AR
(por la OIC o elPATROCINADOR)
5
AUTORIZACION DEL USODEL PRODUCTO EN INVESTIGACION
8
Comité Ético Científico (CEC)
20-30 días
45 días hábilesmáximo 45 días calendario30 días calendarioTiempo mínimo deaprobación:
Aprobación Director del
Hospital
20 días hábiles
Proceso de evaluación en Chile 2014
13
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
APROBACION ESCRITA
NUEVA PRESENTACION
AL CEC
MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CEC:
•Copia del comprobante de pago del arancel al CEC•Protocolo, versión final •Resumen ejecutivo del estudio•Consentimiento Informado, versión final (+ asentimiento para menores
de edad)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación escrita del Director del Hospital•CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes•Cuadernos de los sujetos para informe de eventos adversos (diarios)•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente (con representante en Chile)
2
1a
PRESENTACIONAL CEC
1
PREGUNTAS/OBJECIONES
AUTORIZACION DEIMPORTACION DE INSUMOS
PRODUCTO EN INVESTIGACION
Agencia Reguladora (AR) ANAMED
NUEVA PRESENTACION
A LA AR
APROBACION ESCRITA
3a 4
5
MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA ANAMED:•Copia del comprobante de pago del arancel a la ANAMED•Protocolo , versión final aprobada por el CEC•Consentimiento Informado, el CEC (y asentimiento, si procede) versión final
aprobada (firmada) por el CEC•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación de cada CEC para estudios multicéntricos•Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución•CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente•Delegación de funciones del Patrocinador a la OIC•Proyecto de rotulado del producto en español•Formulario de solicitud de uso del producto de investigación•Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo de diagnóstico
en investigación a importar
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
PREGUNTAS/OBJECIONES
PRESENTACION A LA AR
(por la OIC o elPATROCINADOR)
3
AUTORIZACION DEL USODEL PRODUCTO EN INVESTIGACION
620-30 días
45 días hábilesmáximo 45 días calendario
Aprobación Director del
Hospital
20 días hábilesTiempo mínimode aprobación:
ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS DESDE 2014 - CHILE
Comité Ético Científico (CEC)
Norma Técnica 0151 para acreditación de CECs, Julio 2013
http://web.minsal.cl/portal/url/item/e52b95d04dafbcece04001016401571d.pdf
Proceso de evaluación en Uruguay
14 OIC: Organización de Investigación por Contrato (CRO en inglés)
ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS EN URUGUAY
PRESENTACIONAL COMITÉDE ÉTICA
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
PREGUNTAS/OBJECIONES
APROBACION ESCRITA
NUEVA PRESENTACION
AL CE
AUTORIZACION DEIMPORTACION DE INSUMOS Y
PRODUCTO EN INVESTIGACION
MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE (ej HospitalMaciel):
•Protocolo, versión final •Hoja de resumen de información para el participante y consentimiento Informado, versión final •Manual del Investigador, versión actualizada, con bibliografía
adecuada y suficiente•CV del o de los investigadores Principales •Póliza de Seguro y compensación por lesiones• Informe de fuente de financiación y presupuesto del proyecto•Horas de RRHH disponibles y su dependencia •Cronograma de actividades a desarrollar•Cantidad y tipo de recursos materiales necesarios disponibles
1
2
1a
Comité de Ética (CE) Departamento de Evaluación Tecnológica del MSP
NO PREGUNTAS NI OBJECIONES
OBSERVADO
PRESENTACIONDE RESPUESTAS
APROBACION DEL DET
3a 4
5
DOCUMENTACION A SOMETER A LA DET:
Disponible en el portal del MSP:http://www.msp.gub.uy/noticia/ensayos-cl%C3%ADnicos
BZ/bz 2014
Denegado
PRESENTACION por Mesa de entradaA la DET (por la OIC o el
PATROCINADOR)
3
4 meses promedio
APROBACION Por Resolución
Ministerial
DET LO ENVIA AL MSP LO EVALUAN TECNICOS
DEL MSP
Denegado APROBADOEL DET SOLICITA OPINION A:a) CNEIb) Comisión de Bioética yCalidad Asistencial
APROBADO
Aprox. 1-2 meses
Maximo 5 días hábiles
1 mes
Ensayos clínicos en 2013
15
País Total de ensayos clínicos aprobados
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Observacional/ Descriptivos
Argentina 189 5 39 144 1 --
Brasil DND DND DND DND DND DND
Colombia 97(94*) 3 23 65 2 1
Chile 85 1 14 59 8
México 151 6 13 117 8 7
Perú 69(53*) 3 14 44 8 --
Uruguay 4( 2*) -- -- 2 -- --
DND: Datos no disponibles
Total de ensayos fase I: 18
Total de ensayos fase II: 103
Total de ensayos fase III: 431
Total de ensayos fase IV: 27
Estudios Observacionales: 8
TOTAL de Ensayos/estudios clínicos: 587
Áreas de mayor investigación - 2013
16
Area Temática Argentina Colombia Chile México Perú Uruguay Singapur TOTAL
Oncología 20 6 9 15 11 -- 48 109
Reumatología 37 20 14 31 10 1 6 119
Infectología 18 16 10 18 10 -- 21 93
Hemato-Oncología 16 10 4 10 6 -- 11 57
Endocrinología 23 6 6 27 9 -- 11 82
Cardiovascular 21 9 7 11 2 -- 10 60
Neumología 19 8 16 13 8 -- -- 64
Neurología 9 3 6 6 2 -- 8 37
Oftalmología 5 6 -- 6 -- -- 8 25
Obstetricia-Gincecología -- -- 3 -- -- -- -- 3
Psiquiatría 5 5 5 -- 2 -- -- 17
Pediatría -- -- -- -- 4 -- -- 4
Urología -- -- -- 4 2 -- -- 6
Gastroenterología -- -- -- -- -- 1 -- 1
Nefrología -- -- -- -- -- -- 5 5
Farmacología Clínica -- -- -- -- -- -- 13 13
Otros 16 5 5 10 3 -- 29 68
TOTAL 189 94 85 151 69 2 170 760
En Uruguay en los últimos 5 años el área de mayor investigación fue Oncología
Encuesta (anónima) sobre Investigación Clínica en Uruguay
Entrevista a informantes calificados de varios sectores:
17
• MSP • Facultad de Medicina (UDELAR) • Comités de Ética • OIC • Investigadores con experiencia • Centro de Inv. Clínico-Farmacológica
• Colegio de Médicos • ANII • Hosp Pereira Rossell • Hosp Maciel • CASMU • INDT
Objetivos: • Conocimiento acerca de la investigación clínica en Uruguay • Fuente de Financiamiento • Cantidad y tipo de Investigaciones • Area de salud a la que se le dedica mayor inversión en investigación • Presentación/publicación de resultados • Experiencia del encuestado (buena/regular/mala) • Por qué no se hace investigación clínica en el país
18
Investigación
Regulación
Estimación de ingresos para el país
Investigaciones clínicas
Patrocinadas por la industria
Industria farmacéutica
Ensayos Fase I-IV
19
Mayor inversión
I+D
Objetivos y Métodos
Determinar ingresos para el país
Tipo de estudios (Fases III-IV)
Cambios regulatorios favorables
Cálculo de ingresos por bloque
◦ Costos fijos y variables
3 bloques de costos (inicio-durante-final)
Horizonte temporal 10 años
Total costos = ingreso de divisas
20
Métodos
Crecimiento en participación en tres etapas
Diferente tasa de crecimiento según escenario
Escenarios (regulación)
Situación inicial = situación actual
21
22
23
24
Evolución número de estudios
25
Resultados (escenario 1)
26
Año 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Estudios con
monitoreo
nacional
2 4 8 16 18 21 24 26 28 30
Ingresos (USD) 156.544 531.501 1.503.158 3.894.693 4.381.529 5.111.784 5.842.039 7.788.346 10.119.850 10.842.696
Estudios sin
monitoreo
nacional
2 4 8 16 20 25 31 35 39 44
Ingresos (USD) 128.725 420.222 1.169.322 3.004.466 3.755.582 4.694.477 5.821.152 8.050.097 10.840.612 12.230.434
Sujetos
promedio por
estudio1
2 4 6 8 8 8 8 10 12 12
Ingresos totales
(USD) 285.269 951.723 2.672.480 6.899.158 8.137.111 9.806.262 11.663.191 15.838.444 20.960.462 23.073.130
Subingresos al
SS (USD)3 147.638 590.554 1.771.662 4.724.431 5.610.262 6.791.369 8.120.116 11.257.433 14.837.666 16.387.870
Ingresos
27
Año 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
N° estudios 2 6 12 30 35 46 55 61 67 74
N° sujetos
promedio por
estudio
2 4 6 8 8 8 8 10 12 12
Ingresos totales
(USD) 172.744 851.395 2.370.282 7.591.413 8.856.648 11.640.167 13.917.590 18.860.015 24.860.485 27.457.849
Subingresos
directos al SS
(USD)
78.819 457.915 1.358.746 4.504.154 5.254.846 6.906.369 8.257.616 11.409.933 15.005.166 16.572.870
Tasa 5%
investigación
independiente
3.941 22.896 67.937 225.208 262.742 345.318 412.881 570.497 750,258 828,643
28
Resultados (escenario 2)
29
Resumen
Ingresos de USD 116 millones => 10 años
USD 70 millones para instituciones médicas
1.332 puestos de trabajo (retribución – calificación)
USD 2 millones para investigación clínica independiente
30
Discusión – Estimación de ingresos
Limitaciones de la estimación (costos directos)
Comparación respecto a otros países
Cobro de tasas autofinancia organismo regulador
Actividad exportadora con alto valor agregado
31
Perspectiva
Fondo investigación independiente
Sinergia con investigación independiente
Industria farmacéutica y biotecnología definidas como sectores estratégicos (PENCTI Decreto Nº82/010)
32
Muchas gracias
Protagonistas IC
Patrocinador Autoridad
regulatoria
Sujeto
Equipo
Investigador
Comité Ética
Equipo IC
Investigadores
asociados
Investigador
Principal
Lic. Enfermería
Secretaria Data Manager
Espec. Asociadas
MITOS REALIDADES
Experimentan aquí, lo que no
pueden investigar allá…
La mayoría de la IC se hace en
paralelo con los países centrales.
La mayoría de estudios Fase I y II,
se hacen allá y no acá
Experimentan aquí, porque las
regulaciones son más laxas y se
puede hacer cualquier cosa
El aumento de la IC fue a partir de
regulaciones más exigentes y con
profesionales mejor formados
Investigan acá porque es mucho
más barato…
El costo por proyecto tiene un
presupuesto internacional
Mitos y realidades IC
Taller Internacional sobre Ensayos Clínicos, 24Mar2011, FLASCA, ASCO, NCI. PdE
MITOS REALIDADES
Nos usan como cobayos…
Los pacientes son tratados como
“conejillos de indias”
Los pacientes se sienten muy
satisfechos con el trato en un
protocolo de IC
Uruguay tiene un sistema ético y
regulatorio regional, nacional, e
institucional, complejo y exigente
En nuestros países se investigan
patologías que no son de nuestro
interés
Si no hubiera pacientes afectados,
no se estudiarían esas patologías
en nuestro país
Mitos y realidades IC
Taller Internacional sobre Ensayos Clínicos, 24Mar2011, FLASCA, ASCO, NCI. PdE
Fortalezas
Distancias, etnia homogénea, idioma, alfabetismo, Decreto 189/1998, 379/2008, SNIS, capacidad académica, IC interesados, ANII, IP, CUdIM
Oportunidades
◦ Acceder a tecnología innovadora
“Nunca le van a dar menos que el mejor tratamiento estándar
disponible” Prof. Slamon (UCLA)
◦ Capacitar en metodología científica, BPC
◦ Generar puestos laborales de alta calificación
◦ Protocolizar procedimientos
Relación “win-win” todos los protagonistas
Tiempos impredecibles de aprobación regulatoria
◦ “Tramitología” 109/181 Doing Business BM, “Alerta roja”
Escasa formación BPC
Comités Ética no GCP/ICH-E6
Organismos no acreditados, ni certificados en calidad
Pocas UIC
Registros epidemiológicos insuficientes, percepción sesgada IC, carga
impositiva 22 %, confidencialidad adm. frágli, Ley de patentes y
pobre protección de derechos de propiedad intelectual
Debilidades
Perder:
• Estudios clínicos
• Beneficios para equipo investigador, sujeto,
Institución, autoridad regulatoria, país
“Un país que pierde su IC, es un país en vías de
subdesarrollo” 2008 Montagnier-Barré
Amenazas
Beneficios IC
Crear fuentes de trabajo directo e indirecto alta calificación
Regula desarrollo biotecnológico BPC
Facilitar acceso de la población a tecnologías innovadoras
Elaborar modelos fármaco económicos favorables
Capacitar profesionales a reconocimiento nacional e
internacional
Fortalecer la relación entre el sector productivo y la IC
Estimula la excelencia asistencial ético legal
Conclusión
Consideramos que una IC que cumpla normas éticas nacionales
e internacionales, realizada por profesionales capacitados,
monitoreada por un Comité de Ética IC y controlada por la
Autoridad Regulatoria, debe ser considerado una oportunidad
beneficiosa para todos los sujetos involucrados
Muchas gracias