Carbamazepina Tabletas, suspensin oral Antiepilptico FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN: Cada TABLETA contiene: Carbamazepina............................................................... 200 mg Cada 100 ml de SUSPENSIN contienen: Carbamazepina...................................................................... 2 g CARBAMAZEPINA es un agente antiepilptico y analgsico especfico para la neuralgia trigeminal. Su nombre qumico es 5H-dibenzo-[b,f]-azepina-5-carboxamida, con un peso molecular es 236.27. La estructura qumica es la siguiente:

INDICACIONES TERAPUTICAS: Epilepsia: CARBAMAZEPINA est indicada como antiepilptico. La evidencia que apoya la eficacia del medicamento como antiepilptico se obtuvo de estudios controlados con frmaco activo en los que participaron pacientes con los siguientes tipos de epilepsia: Epilepsia parcial con sintomatologa compleja (psicomotora y del lbulo temporal). Los pacientes con este tipo de epilepsia parecen mostrar una mayor mejora que los pacientes con otros tipos de epilepsia. Epilepsia tnico-clnica generalizadas (gran mal). Patrones de epilepsia mixta que incluyen las anteriores, u otras epilepsias parciales o generalizadas. Las ausencias (pequeo mal) parece que no se pueden controlar con CARBAMAZEPINA. Neuralgia trigeminal: CARBAMAZEPINA est indicada para el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia trigeminal verdadera. Tambin se han reportado resultados benficos en la neuralgia glosofarngea. Este frmaco no es un analgsico simple, y no se debe usar para aliviar dolores o molestias triviales. CONTRAINDICACIONES:

CARBAMAZEPINA no se debe usar en pacientes con antecedentes de depresin de la mdula sea, hipersensibilidad al frmaco, miastenia gravis, porfiria aguda intermitente, o sensibilidad conocida a cualquiera de los compuestos tricclicos como amitriptilina, desipramina, imipramina, protriptilina, nortriptilina, etc. De igual manera y por razones tericas no se recomienda su uso con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Antes de administrar CARBAMAZEPINA se debe interrumpir la administracin de los inhibidores de la MAO durante un mnimo de 14 das, o ms, si la situacin clnica lo permite. PRECAUCIONES GENERALES: El diazepam o los barbitricos pueden agravar la depresin respiratoria (en especial en nios), hipotensin y coma. Adems, no se deben usar los barbitricos si el paciente tambin ha tomado un frmaco que inhibe a la monoaminooxidasa, ya sea como sobredosis o en terapia reciente (dentro de una semana). Durante varios das se debe vigilar la respiracin, funcin cardiaca (monitoreo ECG), presin sangunea, temperatura corporal, reflejos pupilares, y la funcin de los riones y la vejiga. Si aparece evidencia de depresin significativa de la mdula sea se sugieren las siguientes recomendaciones: Interrumpir la administracin del frmaco. Realizar CBC diario, cuenta de plaquetas y reticulocitos. Realizar inmediatamente aspiracin de mdula sea y biopsia trefina, y repetir con suficiente frecuencia hasta la recuperacin. Pueden ser tiles estudios peridicos especiales como: anticuerpos en contra de leucocitos y plaquetas; estudios de ferrocintica con 59Fe; tipificacin de clulas sanguneas perifricas; estudios citogenticos en mdula y sangre perifrica; estudios de cultivo de mdula para detectar unidades formadoras de colonias; electroforesis de hemoglobina para hemoglobina A2 y F; y niveles sricos de cido flico y vitamina B12. La anemia aplsica totalmente desarrollada requerir de un adecuado seguimiento intensivo y terapia, con una consulta especializada. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Categora de riesgo C: En estudios de reproduccin realizados en ratas se ha demostrado que CARBAMAZEPINA tiene efectos adversos cuando se administra por va oral, en dosis de 10 a 25 veces la dosis mxima diaria para humanos que es de 1,200 mg. En humanos, CARBAMAZEPINA cruza rpidamente (entre 30 a 60 minutos) la barrera placentaria, y el frmaco se acumula en los tejidos fetales, encontrndose los niveles ms altos en hgado y riones que en cerebro y pulmones. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los datos epidemiolgicos sugieren que puede haber una asociacin entre el uso del medicamento durante el embarazo y ciertas malformaciones congnitas, incluyendo espina bfida. CARBAMAZEPINA solamente se debe usar durante el embarazo, si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

En las revisiones retrospectivas sugieren que, en comparacin con la monoterapia, puede haber mayor incidencia de efectos teratognicos asociados con el uso de antiepilpticos en las terapias de combinacin. Por tanto, se recomienda la monoterapia para las mujeres embarazadas. Es importante mencionar que los frmacos antiepilpticos no deben interrumpirse en pacientes en las que el medicamento es administrado para prevenir crisis convulsivas mayores, en virtud de la elevada posibilidad de precipitar un estado epilptico con hipoxia concomitante y amenaza para la vida. En casos individuales en donde la severidad y frecuencia del trastorno epilptico es tal que la suspensin del medicamento no posee una amenaza severa para la paciente, se puede considerar interrumpir el frmaco antes y durante el embarazo, aunque no se puede aseverar con absoluta certeza que, aun, las epilepsias menores no representan cierto riesgo para el desarrollo del embrin o feto. No se conoce el efecto de CARBAMAZEPINA en el trabajo de labor y de parto. CARBAMAZEPINA y su metabolito epxido pasan a la leche materna. La relacin entre la concentracin en leche materna y la concentracin plasmtica en mujeres lactando es aproximadamente de 0.4 para CARBAMAZEPINA, y de 0.5 para el epxido. Las dosis estimadas que reciben los recin nacidos durante la lactancia estn en el intervalo de 2 a 5 mg diarios para CARBAMAZEPINA, y de 1 a 2 mg diarios para el epxido. Durante la lactancia la concentracin de CARBAMAZEPINA en la leche materna es aproximadamente de 60% de la concentracin plasmtica en la madre. Debido a la posibilidad de reacciones adversas severas causadas por CARBAMAZEPINA en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el medicamento, considerando la importancia del frmaco para la madre. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El mdico debe estar consciente de que la interrupcin abrupta de todo frmaco antiepilptico en un paciente epilptico sensible puede provocar epilepsias o incluso un estado epilptico, con riesgos que ponen en peligro la vida. Las reacciones adversas ms severas se han observado en el sistema hematopoytico, la piel y el sistema cardiovascular. Las reacciones adversas observadas con ms frecuencia, en particular durante las fases iniciales de la terapia son: vrtigo, somnolencia, inestabilidad, nusea y vmito. Para minimizar la posibilidad de estas reacciones se debe iniciar la terapia con la dosis ms baja recomendada. Se han reportado las siguientes reacciones adversas: Sistema hematopoytico: Anemia aplsica, agranulocitosis, pancitopenia, depresin de la mdula sea, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, eosinofilia y porfiria intermitente aguda. Piel: Erupcin prurtica y eritematosa, urticaria, necrlisis epidmica txica (sndrome de Lyell), sndrome de Stevens-Johnson, reacciones de fotosensibilidad, eritema

multiforme y nudoso, agravamiento del lupus eritematoso diseminado, alopecia y diaforesis. Sistema cardiovascular: Insuficiencia cardiaca congestiva, agravamiento de la hipertensin, hipotensin, sncope y colapso, agravamiento de enfermedad arteriocoronaria, arritmias y bloqueo AV, principalmente tromboflebitis, recurrencia de tromboflebitis, tromboembolia y adenopata o linfadenopata. Hgado: Anormalidades en las pruebas de funcin heptica, hepatitis, ictericia colesttica y hepatocelular. Sistema respiratorio: Hipersensibilidad pulmonar caracterizada por fiebre, disnea, neumonitis o neumona. Sistema genitourinario: Frecuencia urinaria, retencin urinaria aguda, oliguria con presin sangunea aumentada, azoemia, insuficiencia renal, e impotencia. Tambin se ha reportado albuminuria, glucosuria y BUN aumentado. Sistema nervioso: Vrtigo, somnolencia, trastornos en la coordinacin, confusin, cefalea, fatiga, visin borrosa, alucinaciones visuales, diplopa pasajera, trastornos oculomotores, nistagmo, trastornos en el habla, movimientos involuntarios anormales, neuritis y parestesias perifricas, depresin con agitacin, verborrea, tinnitus e hiperacusia. Sistema digestivo: Nusea, vmito, malestar gstrico y dolor abdominal, diarrea, constipacin, anorexia, y sequedad de la boca y faringe, incluyendo glositis y estomatitis. Ojos: Se han reportado casos de opacidad del cristalino con puntos diseminados, as como conjuntivitis. Sistema msculo-esqueltico: Artralgias, mialgias y calambres en las piernas. Metablicas: Fiebre y escalofro. Se ha reportado el sndrome de secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica (ADH). Asimismo, se han reportado casos de intoxicacin franca por agua, con niveles disminuidos de sodio en suero (hiponatremia) y confusin, en asociacin con el uso de CARBAMAZEPINA. Se han publicado niveles disminuidos de calcio en plasma. Otras: Se han reportado casos aislados de sndrome similar a lupus eritematoso sistmico. Pocas veces se han reportado niveles aumentados de colesterol, colesterol de HDL y triglicridos en pacientes que toman agentes antiepilpticos. Se ha reportado un caso de meningitis asptica, acompaada de mioclonias y eosinofilia perifrica en un paciente que estaba tomando CARBAMAZEPINA en combinacin con otros medicamentos. Los medicamentos fueron suspendidos, y ces la meningitis, pero volvi a aparecer al administrar de nueva cuenta CARBAMAZEPINA. Ninguna evidencia de abuso potencial se ha asociado con CARBAMAZEPINA ni existe evidencia de dependencia psicolgica o fsica en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Han ocurrido interacciones medicamentosas importantes con medicamentos concomitantes, que incluyen pero no se limitan a los siguientes: Agentes que pueden afectar los niveles plasmticos de CARBAMAZEPINA: Los inhibidores del CYP 3A4 inhiben el metabolismo de CARBAMAZEPINA y, por tanto, pueden aumentar sus niveles plasmticos. Los frmacos que se ha demostrado o es de esperarse que aumenten los niveles plasmticos de CARBAMAZEPINA incluyen: cimetidina, danazol, diltiazem, macrlidos, eritromicina, troleandomicina, claritromicina, fluoxetina, loratadina, terfenadina, isoniacida, niacinamida, nicotinamida, propoxifeno, ketoconazol, itraconazol y valproato de verapamilo. Los inductores del CYP 3A4 pueden aumentar la velocidad del metabolismo de CARBAMAZEPINA. Los frmacos que se ha demostrado o que se espera que disminuyan los niveles plasmticos de CARBAMAZEPINA incluyen: cisplatino, clorhidrato de doxorrubicina, felbamato, rifampina, fenobarbital, fenitona, primidona y teofilina. CARBAMAZEPINA aumenta los niveles de clorhidrato de clomipramina, fenitona y primidona. Este medicamento induce la actividad del CYP heptico. Por tanto, es de esperar que CARBAMAZEPINA disminuya los niveles de los siguientes frmacos: paracetamol, alprazolam, clonazepam, clozapina, dicumarol, doxiciclina, etosuximida, haloperidol, metosuximida, anticonceptivos orales, fensuximida, fenitona, teofilina, valproato y warfarina. La administracin concomitante de CARBAMAZEPINA y litio puede aumentar el riesgo de efectos secundarios neurotxicos. Se han reportado alteraciones de la funcin tiroidea en la terapia de combinacin con otros medicamentos antiepilpticos. Se han reportado hemorragias en los pacientes que reciben de manera concomitante anticonceptivos orales, adems, CARBAMAZEPINA puede reducir la efectividad de ellos. PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: CARBAMAZEPINA puede causar anemia aplsica y agranulocitosis. Los pacientes con antecedentes de reaccin hematolgica adversa a cualquier frmaco pueden estar particularmente en riesgo. Se han reportado reacciones dermatolgicas severas con CARBAMAZEPINA, incluyendo necrlisis epidrmica txica (sndrome de Lyell) y sndrome de Stevens-Johnson. Estas reacciones han sido extremadamente raras; sin embargo, se han reportado algunas muertes. CARBAMAZEPINA ha mostrado actividad anticolinrgica moderada; por tanto, los pacientes con presin intraocular aumentada deben vigilarse de manera cuidadosa durante la terapia. Debido a la relacin del frmaco con otros compuestos tricclicos se debe tener en mente la posibilidad de activacin de una psicosis latente y

de confusin, o agitacin en los pacientes ancianos. CARBAMAZEPINA se debe usar con precaucin en pacientes con trastornos de epilepsia mixta en la que se incluyen ausencias atpicas, ya que en estos pacientes CARBAMAZEPINA se ha asociado con un aumento en la frecuencia de convulsiones. Cuando se administr CARBAMAZEPINA en la dieta de ratas Sprague-Dawley durante dos aos, a dosis de 25, 75 y 250 mg/kg/da, result en un aumento, relacionado con la dosis, de la incidencia de tumores hepatocelulares en las hembras, y adenomas benignos de las clulas intersticiales en los testculos de los machos. Por tanto, CARBAMAZEPINA se debe considerar como carcinognica en las ratas Sprague-Dawley. Los estudios de mutagenicidad en bacterias y mamferos usando CARBAMAZEPINA produjeron resultados negativos. Actualmente no se conoce la significancia de estos hallazgos en relacin al uso de CARBAMAZEPINA en humanos. Los experimentos en animales han demostrado que CARBAMAZEPINA aumenta la mortalidad embrionaria y causa retraso en el crecimiento cuando se administra a dosis entre 10 y 25 veces superiores a la usada en los seres humanos. Asimismo, la administracin de 300 mg/kg a las ratas, caus un aumento en la incidencia de abortos. Los ratones que recibieron dosis entre 40 y 240 mg/kg mostraron dilatacin de los ventrculos cerebrales en 4.7% de los casos, en comparacin con 1% de los controles. DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN: Suspensin: Debe agitarse antes de tomarse y puede ser administrada durante, despus o entre las comidas, con el siguiente esquema: Una cucharada es igual a 5 ml, lo que equivale a 100 mg. Para nios menores de 4 aos, la dosis inicial es de 20 a 60 mg/da, con incrementos similares cada dos das. En mayores de cuatro aos, la dosis inicial debe ser de 100 mg/da, con incrementos semanales de 100 mg. La dosis de mantenimiento en ambos casos es de 10 a 20 mg/kg en dosis divididas. Nios menores de 1 ao: 100 a 200 mg/da (1-2 cucharadas). Nios de 1 a 5 aos: 200 a 400 mg/da (2-4 cucharadas, divididas en dos tomas). Nios de 6 a 10 aos: 400 a 600 mg/da (4-6 cucharadas, divididas en dos tomas). Nios de 11 a 15 aos: 600 a 1,000 mg/da (6 a 10 cucharadas, divididas en 2-3 tomas). Adultos: Dosis de 100 a 200 mg diarios, aumentando la dosis hasta 400 mg dos o tres veces al da, incluso dosis de 1,600 a 2,000 mg son apropiados. La suspensin en adultos est indicada en aquellos pacientes que no pueden tragar las tabletas.

En la neuralgia del trigmino: Inicialmente, dosis de 200 a 400 mg, hasta alcanzar la dosis analgsica de hasta 800 mg diarios. El seguimiento de los niveles sanguneos ha aumentado la eficacia y seguridad de los agentes antiepilpticos. Se deben ajustar las dosis de acuerdo con las necesidades del paciente individual. Se aconseja administrar una dosis baja inicial diariamente con un aumento gradual. Tan pronto como se logre el control adecuado, se puede disminuir la dosis de manera gradual hasta el nivel mnimo efectivo. El medicamento debe tomarse con los alimentos. Cambio de CARBAMAZEPINA oral en tabletas por CARBAMAZEPINA en suspensin: En los pacientes, se debe cambiar la forma farmacutica administrando el mismo nmero de mg/da, en dosis menores y ms frecuentes (por ejemplo, cambio de tabletas dos veces al da a suspensin tres veces al da). Epilepsia: Adultos y nios mayores de 12 aos: Tratamiento inicial: Administrar 200 mg, dos veces al da en tabletas. Aumentar en intervalos semanales agregando hasta 200 mg/da, usando un rgimen de dosificacin de dos veces al da para las tabletas de liberacin prolongada de CARBAMAZEPINA, o un rgimen de 3 veces o 4 veces al da para otras formulaciones hasta que se obtenga la respuesta ptima. En general, la dosis no debe exceder de 1,000 mg/da en nios de 12 a 15 aos y de 1,200 mg/da en pacientes mayores de 15 aos. En casos excepcionales se ha usado dosis de hasta 1,600 mg en adultos. Mantenimiento: Ajustar la dosis al nivel mnimo efectivo, usualmente entre 800 y 1,200 mg/da. Nios de 6 a 12 aos: Tratamiento inicial: Administrar tabletas de 100 mg dos veces al da. Aumentar en intervalos regulares, agregando hasta 100 mg/da, usando un rgimen de dosificacin de dos veces al da para las tabletas de liberacin prolongada de CARBAMAZEPINA, o un rgimen de 3 4 veces al da para las otras formulaciones, hasta que se obtenga la respuesta ptima. En general, la dosis no debe exceder de 1,000 mg/da. Mantenimiento: Ajustar la dosis en el nivel mnimo efectivo, usualmente 400 a 800 mg/da. Nios menores de 6 aos: Tratamiento inicial: 10 a 20 mg/kg/da dos o tres veces al da. Aumentar semanalmente hasta lograr la respuesta clnica ptima, administrando 3 4 veces al da. Mantenimiento: Normalmente, la respuesta clnica ptima se alcanza con dosis diarias menores de 35 mg/kg. Si no se ha logrado una respuesta clnica satisfactoria, se deben medir los niveles en plasma para determinar si se encuentran en el intervalo teraputico. No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad de -

CARBAMAZEPINA para uso con dosis por arriba de 35 mg/kg/ 24 horas. Terapia de combinacin: CARBAMAZEPINA se puede usar sola o con otros agentes antiepilpticos. Cuando se agrega a una terapia anticonvulsiva existente, el frmaco se debe agregar poco a poco, mientras los otros agentes antiepilpticos se mantienen o disminuyen gradualmente; excepto la fenitona, la cual debe aumentarse. Neuralgia trigeminal: Tratamiento inicial: En el primer da, 100 mg dos veces al da. Esta dosis diaria se puede elevar hasta 200 mg/da con aumentos de 100 mg cada 12 horas hasta lograr el alivio del dolor. No exceder de 1,200 mg/da. Mantenimiento: El control del dolor se puede obtener en la mayora de los pacientes con 400 a 800 mg/da. Sin embargo, en algunos pacientes se pueden mantener hasta con 200 mg/da; mientras que en otros se requiere hasta 1,200 mg/da. Por lo menos una a tres veces, durante el periodo de tratamiento, se deben realizar intentos por reducir la dosis al nivel mnimo efectivo, o incluso descontinuar el frmaco. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL: Toxicidad aguda: Dosis mnima letal conocida: en adultos, ms de 60 g (hombre de 39 aos). Dosis mximas conocidas con supervivencia: adultos, 30 g (mujer de 31 aos); nios, 10 g (nio de 6 aos); nios pequeos,5 g (nia de 3 aos). Signos y sntomas: Los primeros signos y sntomas aparecen despus de 1 a 3 horas. Los trastornos neuromusculares son los ms sobresalientes. En general, los trastornos cardiovasculares son ms leves, y las complicaciones cardiacas solamente ocurren cuando se han ingerido dosis muy altas (mayores de 60 g). Respiracin: Respiracin irregular, depresin respiratoria. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensin o hipertensin, choque, trastornos en la conduccin. Sistema nervioso y msculos: Trastornos de la conciencia, de severidad variable hasta coma profundo; convulsiones, especialmente en nios pequeos, inquietud motora, sacudidas musculares espasmdicas, tremor, movimientos atetoides, opisttonos, ataxia, somnolencia, vrtigo, midriasis, nistagmo, adiadococinesia, balismo, trastornos psicomotores, y dismetra; hiperreflexia inicial, seguida por hiporreflexia. Tracto gastrointestinal: Nusea y vmito. Riones y vejiga: Anuria u oliguria y retencin urinaria. Hallazgos de laboratorio: Casos aislados de sobredosis han incluido leucocitosis, cuenta baja de leucocitos, glucosuria y acetonuria. El ECG puede mostrar disritmias.

Envenenamiento combinado: Los signos y sntomas de envenenamiento con CARBAMAZEPINA se pueden agravar o modificar cuando al mismo tiempo se ingiere alcohol, antidepresivos tricclicos, barbitricos o hidantonas. Tratamiento: En casos severos de envenenamiento, el pronstico depende principalmente de la pronta eliminacin del frmaco, por lo que se debe inducir el vmito, irrigando el estmago y realizando las acciones adecuadas para disminuir la absorcin. Si no es posible implementar estas medidas sin riesgo en el lugar, transferir al paciente inmediatamente a un hospital, mientras se asegura el mantenimiento de las funciones vitales. No existe un antdoto especfico. Eliminacin del frmaco: Induccin del vmito; lavado gstrico. Aun cuando hayan transcurrido ms de 4 horas despus de la ingestin del frmaco, se debe irrigar el estmago repetidamente, en especial si el paciente tambin ha consumido alcohol. Medidas para disminuir la absorcin: Carbn activado y laxantes. Medidas para acelerar la eliminacin: Diuresis forzada. La dilisis solamente est indicada en el envenenamiento severo asociado con insuficiencia renal. La transfusin de reemplazo est indicada en el envenenamiento severo en nios pequeos. Depresin respiratoria: Mantener libres las vas respiratorias, si es necesario, para intubacin endotraqueal, respiracin artificial y administracin de oxgeno. Hipotensin y choque: Mantener las piernas del paciente en posicin elevada, y administrar un expansor de plasma. Si la presin sangunea decae a pesar de las medidas tomadas para aumentar el volumen de plasma, se debe considerar el uso de sustancias vasoactivas. Convulsiones: Diacepam o barbitricos.

DESCRIPCION El isosorbide dinitrato es un nitrato orgnico de una duracin media-larga que se utiliza en el tratamiento y la prevencin de la angina pectoris. Tambin se ha utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en particular asociado a la hidralazina (un vasodilator arteriolar) y en el tratamiento de los espasmos esofgicos. Mecanismo de accin: igual que otros nitritos y nitratos orgnicos el isosorbide dinitrato es convertido de xido ntrico (NO) un radical libre que tambin se forma endgenamente en las clulas endoteliales vasculares, constituyendo el factor de crecimiendo derivado del endotelio (EDGF). El NO produce una relajacin de los msculos lisos vasculares activando la guanilato ciclasa, una enzima clave en la sntesis del cGMP (3',5'guanosina monofosfato cclico). Este es un segundo mensajero que activa toda una serie de fosforilizaciones (a su vez catalizadas por protena kinasas) que finalizan en la desfosforilizacin de la cadena ligera de miosina de la fibra muscular lisa, con la subsiguiente liberacin de iones de calcio. Como el estado contrctil de los msculos lisos se debe a las cadenas ligeras de miosina fosforiladas, su desfosforilizacin ocasiona la liberacin de calcio, relajando las clulas musculares lisas y produciendo vasodilatacin de todos los vasos, incluyendo las arterias coronarias. Algunos autores creen que los efectos de los nitratos se deben mas a sus acciones sobre el balance del oxgeno del miocardio (por una reduccin de las presiones sistmicas y pulmonares - es decir de la postcarga- y por una reduccin del gasto cardaco secundaria a una disminucin de las resistencias perifricas) que a sus efectos vasodilatadores coronarios. En efecto, los nitratos relajan el lecho venoso perifrico, reduciendo el retorno venoso y, por tanto, la precarga. Adems, los nitratos reducen tanto la impedancia como la presin de llenado venoso, lo cual a su vez, reduce la tensin de la pared del ventrculo izquierdo. De esta manera, los nitratos aumentan la capacitancia venosa y reducen las resistencias arteriolares perifricas, reduciendo la precarga y la postcarga, lo que a su vez implica una reduccin de la demanda de oxgeno. Aunque en los pacientes con corazones normales, los nitratos aumentan el flujo coronario por su efecto vasodilatador, en los pacientes con isquemia los nitratos no aumentan el flujo coronario total sino que redistribuyen la sangre por las reas isqumicas. Los nitratos ocasionan una taquicardia refleja y un aumento de la contractilidad del miocardio que normalmente tendran que aumentar la demanda de oxgeno. Sin embargo, los efectos sobre la tensin de la pared del ventrculo izquierdo y sobre el gasto cardaco hacen que el balance neto sea una reduccin de la demanda de oxgeno con la subsiguiente reduccin del dolor isqumico en la angina. El isosorbide dinitrato relaja todo tipo de msculo liso, incluyendo los msculos bronquiales, biliares, gastrointestinales, uretrales y uterinos, siendo un antagonista funcional de la acetilcolina, norepinefrina e histamina. Cuando se admninistra en dosis elevadas, el isosorbide dinitrato produce importantes reducciones de la presin arterial que pueden llegar a provocar incluso un sncope en los sujetos en los que esta cada no es compensada por una taquicardia refleja. Aunque las dosis usuales no suelen producir estos efectos, el paciente debe estar sentado o acostado durante e inmediatamente despus de la administracin de isosorbide. Farmacocintica: despus de una dosis oral, el isosorbide dinitrato se absorbe muy rpidamente por el tracto digestivo pero experimenta una extensa metabolizacin heptica de primer paso con lo que su biodisponibildad es slo del 22%. La absorcin sublingual evita esta metabolizacin de primer paso, aumentando entonces la biodisponibilidad al 55%. Las formulaciones de liberacin sostenida aumentan hasta un 75% la biodisponibilidad del frmaco. Los comprimidos masticables o sublinguales de isosorbide producen unos efectos cardiovasculares en 2-5 minutos, mientras que las formas orales convencionales muestran sus efectos a los 15-40 minutos. Por su parte, las formulaciones de accin sostenida muestran sus primeros efectos a los 30 minutos. La duracin de los efectos es de 1-2 horas despus de la administracin sublingual, de 4-6 horas despus de las formulaciones convencionales y de hasta 14 horas despus de las formulaciones de liberacin sostenida. El isosorbide dinitrato se distribuye ampliamente por todo el organismo y es metabolizado primero a isosorbide5-mononitrato o isosorbide-2-monitrato, ambos farmacolgicamente activos. El isosorbide dinitrato es metabolizado por completo y eliminado en la orina, en la que practicamente no se detecta el frmaco de partida INDICACIONES Y POSOLOGA

Prevencin o tratamiento de la angina pectoris debida a enfermedad coronaria: Administracin oral (formulaciones convencionales):

Adultos: iniciar el tratamiento con 5-20 mg dos o tres veces al da. Si fuera necesario, estas dosis se pueden aumentar hasta 40 mg dos o tres veces al da. Para prevenir el desarrollo de tolerancia a los nitratos se recomienda un perodo "libre de nitratos " de unas 14 horas. Las mximas dosis que se han estudiado han sido de 480 mg/da. Ancianos: los pacientes de ms de 65 aos de edad son ms susceptibles a los efectos hipotensores del isosorbide

Administracin oral (formulaciones de liberacin sostenida):

Adultos: iniciar el tratamiento con 40 mg una vez al da. Si fuera necesario, esta dosis se puede aumentar hasta 160 mg/da. Es conveniente un intervalo entre dosis de 18 horas o ms para evitar la tolerancia a los nitratos Ancianos: los pacientes de ms de 65 aos de edad son ms susceptibles a los efectos hipotensores del isosorbide

Prevencin de la angina de esfuerzo: Administracin sublingual (comprimidos sublinguales o masticables) :

Adultos: se recomiendan 2.5-5 mg por va sublingual 15 minutos antes de realizar la actividad o esfuerzo que se supone van a producir la angina Ancianos: las mismas dosis que los adultos, aunque los ancianos pueden ser mas susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos

Tratamiento de un ataque agudo de angina Administracin sublingual

Adultos: la nitriglicerina sublingual es el frmaco de primera eleccin, debido a su accin es ms rpida que la del isosorbide por esta misma va. El isosorbide sublingual para abortar un ataque agudo de angina slo est indicado en los pacientes en los que falle la nitroglicerina sublingual. En estos casos, las dosis recomendadas son de 2.5 a 5 mg de isosorbide dinitrato Ancianos: misma dosis que los adultos, teniendo en cuenta que pueden ser ms susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos

Tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva: (en combinacin con hidralazina) Aunque los inhibidores de la ECA son considerados como el tratamiento de eleccin en el fallo cardaco congestivo, el isosorbide dinitrato asociado a la hidralazina puede ser un tratamiento sustitutivo perfectamente aceptable. Administracin oral (formulaciones convencionales):

Adultos: inicialmente 10 mg tres veces al da. Estas dosis se puede aumentar a intervalos de una semana hasta llegar a los 40 mg tres veces al da. En los estudios clnicos realizados, la dosis de mantenimiento se situ en los 100 mg/da. Aunque en estos estudios se administr el isosorbide dinitrato 4 veces al da, este rgimen no se recomienda debido a la baja adhesin de los pacientes. Adems, con este rgimen aumenta el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Se ha comprobado que se requiere un perodo entre dosis de 14 horas para prevenir el desarrollo de tolerancia Ancianos: mismas dosis que los adultos, teniendo en cuenta que estos pacientes son ms susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos Nios: no se han establecido la seguridad y eficacia de este frmaco

Tratamiento de espasmo esofgico sin reflujo gastroesofgico: Administracin oral (formulaciones convencionales)

Adultos y ancianos: 10-30 mg cuatro veces al da Nios: no se han establecido la seguridad y eficacia de este frmaco

Pacientes con disfuncin heptica: se desconoce si son necesarios o no reajustes en las dosis en estos pacientes Pacientes con disfuncin renal: no son necesarios reajustes en la dosis.

Hemodilisis intermitente: la hemodilisis aclara el isosorbide dinitrato a razn de 100 mL/min. Algunos autores han recomendado una dosis nica de 10-20 mg al terminar la hemodilisis CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El isosorbide dinitrato est contraindicado en los pacientes que hayan mostrado reacciones de hipersensibilidad a los nitratos El isosorbide dinitrato se debe utilizar con precaucin en pacientes con hipotensin pre-existente, en particular en casos de hipotensin ortosttica e hipovolemia. El frmaco puede agravar la hipotensin, producir taquicardia y, en consecuencia, exacerbar la angina. Los ancianos son ms sensibles a los efectos hipotensores del isosorbide. De igual forma, los nitratos pueden paradjicamente agravar la angina en pacientes con cardiomiopata hipertrfica. Se debe advertir a los pacientes tratados con isosorbide dinitrato que si el dolor anginoso persistiera despus de tres dosis sublinguales deben presentarse a Urgencias de inmediato. Esta permanencia del dolor puede indicar el desarrollo de una isquemia aguda como un infarto de miocardio. El isosorbide dinitrato se debe utilizar con precaucin en pacientes con infarto de miocardio reciente ya que la hipotensin producida por el frmaco y la taquicardia refleja pueden empeorar la isquemia. En particular, los efectos del isosorbide dinitrado de liberacin sostenida son difciles de contrarrestar de forma rpida. De igual forma, el isosorbide dinitrato se debe utilizar con precaucin en los pacientes en los que la presin intracraneal est augmentada (ocasionada por un trauma reciente en la cabeza o una hemorragia intracraneal) debido a que los efectos vasodilatadores del frmaco sobre los vasos menngeos pueden empeorar estas condiciones. El isosorbide dinitrato est contraindicado en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado debido a que puede aumentar la presin intraocular. De igual forma, el isosorbide dinitrato est constraindicado en pacientes anmicos debido a que este frmaco aumenta la oxidacin de hemoglobina a metahemoglobina empeorando la anemia. La formulacin de accin prolongada del isosorbide dinitrato est relativamente contraindicada en pacientes que tengan trastornos digestivos tales como sndrome de malabsorcin o hipermotilidad. Esta forma galnica podra no disolverse o no absorberse, con la correspondiente prdida de eficacia.

El isosorbide dinitrato se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios clnicos controlados, los estudios en animales han puesto de manifiesto efectos adversos sobre los fetos. En caso de ser necesaria su administracin durante el embarazo, los pacientes deben ser advertidos sobre los posibles riesgos para el feto y estos deben ser evaluados en comparacin con los beneficios para la madre.

Se desconoce si el isosorbide dinitrato o alguno de sus metabolitos se excreta en la leche materna, por lo que se debern tomar precauciones si este frmaco se administra durante la lactancia. No se han establecido la seguridad y eficacia del isosorbide dinitrato en nios Debe evitarse la brusca discontuacin de un tratamiento con isosorbide, debido a la posibilidad de un efecto rebote sobre la angina INTERACCIONES La administracin concomitante de isosorbide dinitrato con otros frmacos anti-hipertensivos, vasodilatores perifricos, beta-bloqueantes, agonistas opiceos, fenotiazinas o alcohol puede producir efectos hipotensores aditivos. Se han comunicado casos graves de hipotensin ortosttica cuando se administraron simultneamente antagonistas del calcio y nitratos, siendo en estos casos necesario un reajuste de la dosis. La administracin concomitante del isosorbide dinitrato con frmacos simpaticomimticos (epinefrina, efedrina, fenilefrina) antagoniza los efectos antianginosos del primero. Adems, el isosorbide dinitrato antagoniza los efectos -adrenrgicos de la epinefrina produciendo taquicardia e hipotensin.

Los nitratos amplifican los efectos vasodilatadores del sildenafilo, produciendo una intensa hipotensin, por lo que se considera contraindicado administrar sildenafilo a los pacientes tratados con isosorbide dinitrato El tratamiento con prilocana y otros anestsicos locales de la misma familia puede predisponer a una metahemoglobinemia inducida por los nitratos

El majuelo o espino albar (Crataegus laevigata) reduce las resistencias vasculares perifrica y tiene efectos

hipotensores aditivos con los nitratos REACIONES ADVERSAS La reaccin adversa ms frecuente despus de la administracin de isosorbide dinitrato es una jaqueca persistente que suele eliviarse mediante la administracin de aspirina o paracetamol. Las cefaleas prolongadas no son excesivamente frecuentes, pero suelen requerir atencin mdica. Despus de la administracin de isosorbide dinitrato puede ocurrir hipotensin ortosttica acompaada de mareos, debilidad y, ocasionalmente, sncope. Tambin pueden darse reacciones de hipersusceptibilidad al frmaco, caracterizadas por palidez, naseas y vmitos, diaforesis, taquicardia sinusal, palpitaciones y colapso. La taquicardia refleja compensatoria puede precipitar un sncope. Los pacientes debe estar sentados o acostados durante e inmediatamente despus de la administracin del isosorbide dinitrato. Se han descrito sofocos y vasodilataciones cutneas transitorias en la cabeza y el cuello despus de la administracin del frmaco. En raras ocasiones, puede aparecer un rash (*)

Se han comunicado molestias gstricas serias, tales como nauseas y vmitos que suelen ceder al reducir las dosis. Ms raros son la xerostoma (sequedad de boca) y ardor sublingual. La metahemoglobinemia es una reaccin adversa que ocurre raras veces con los nitratos. Los sntomas de la metahemoglobinemia son cianosis de los labios y membranas mucosas, naseas y vmitos, shock y coma. Cuando se producen, estos sntomas estn asociados a dosis elevadas o sobredosis de nitratos, aunque ocasionalmente, pueden ocurrir con dosis terapeticas normales.

El isosorbide dinitrato puede inducir el desarrollo de tolerancia que se manifiesta por una prdida de su accin vasodilatadora. Probablemente, este efecto est relacionado con la frecuencia y el tamao de las dosis administradas. Si esto ocurriera, se recomienda discontinuar el tratamiento durante 12 a 36 horas antes de reanudar el tratamiento

En muy raras ocasiones se han descrito edemas perifricos probablemente debido la vasodilatacin venosa con disminucin del retorno venoso. PRESENTACION

ISOLACER, comp. 5 mg LACER ISOLACER, comp. retardados de 20 y 60 mg LACER

Rosiglitazona y glimepirida) FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN: Cada TABLETA contiene: Maleato de rosiglitazona equivalente a 4 mg de rosiglitazona Glimepirida Excipiente, c.b.p. 4 mg 4 mg

1 mg 2 mg 4 mg 1 tableta 1 tableta 1 tableta

INDICACIONES TERAPUTICAS: AVANDARYL est indicado como auxiliar a la dieta y al ejercicio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 (diabetes mellitus no dependiente de la insulina). AVANDARYL est indicado como terapia inicial para mejorar el control glucmico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no estn controlados adecuadamente con la dieta o el ejercicio nicamente. AVANDARYL est tambin indicado para el control glucmico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no estn controlados adecuadamente por una tiazolidinediona o una sulfonilurea solas, o para quienes ya son tratados con una combinacin de una tiazolidinediona y una sulfonilurea. FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Farmacodinamia: Mecanismo de accin: AVANDARYL combina dos agentes antidiabticos, con mecanismos de accin complementarios, para mejorar el control glucmico en pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y la glimepirida, un miembro de la clase de las sulfonilureas. Como consecuencia de los distintos, pero a su vez complementarios, mecanismos de accin, la terapia de combinacin de rosiglitazona con una sulfonilurea dio como resultado un mayor control glucmico en los pacientes con diabetes tipo 2. Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades de los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida. Rosiglitazona: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabticos conocidos como tiazolidinedionas, favorece el control glucmico al mejorar la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente del receptor g activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR?). En humanos, los receptores PPAR se encuentran en tejidos blanco que son clave para la accin de la insulina, como el tejido adiposo, el msculo esqueltico y el hgado. La activacin de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripcin de genes que responden a la

insulina, implicados en el control de la produccin, transporte y utilizacin de la glucosa. Adems, los genes que responden a PPAR? tambin participan en la regulacin del metabolismo de los cidos grasos. La resistencia a la insulina es una manifestacin comn que caracteriza la patognesis de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado la actividad antidiabtica de la rosiglitazona en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos trastornos, son consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos correspondientes. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguneas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el ratn obeso ob/ob, ratn diabtico db/db, y rata Zucker fa/fa. Adems, la rosiglitazona evita el desarrollo de la diabetes sintomtica en los modelos tanto de ratn diabtico db/db como de rata Zucker fa/fa. Otra de las caractersticas de la rosiglitazona es que evita el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal en la rata Zucker, adems de aumentar el contenido de insulina en el pncreas de ratones db/db y ratas Zucker tratados. Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto clnico de la rosiglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron este medicamento, ya sea en monoterapia o en combinacin con sulfonilureas o metformina. A travs del modelo de evaluacin de homeostasis (HOMA), se demostr un aumento en la sensibilidad a la insulina (reduccin en la resistencia a la insulina) y en la funcin de la clula despus de 26 semanas de tratamiento con rosiglitazona. En estos estudios tambin se observaron reducciones en las concentraciones medias en el plasma de productos de desdoblamiento de la proinsulina. En modelos animales, se observ que la actividad antidiabtica de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la accin de la insulina en el hgado, msculo y tejido adiposo. La expresin del transportador de glucosa regulado por insulina GLUT-4 estuvo aumentada en el tejido adiposo. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia ni deterioro en la tolerancia a la glucosa ni ambos trastornos. Glimepirida: El mecanismo primario de accin de la glimepirida, que reduce los niveles de glucosa en la sangre, parece depender de la accin estimulante que libera insulina a partir de la accin de las clulas del pncreas. Adems, los efectos que se producen fuera del pncreas tambin podran jugar un papel importante en la actividad de las sulfonilureas como la glimepirida. Esta afirmacin se encuentra sustentada por estudios tanto clnicos como preclnicos, que demuestran que la administracin de glimepirida puede ocasionar un aumento en la sensibilidad a la insulina de los tejidos perifricos. Estos hallazgos coinciden con los resultados obtenidos de una prueba a largo plazo, aleatorizada y controlada con placebo, en la que la terapia con glimepirida mejor la respuesta posprandial a la insulina/pptido-C y, sobre todo, el control glucmico sin producir aumentos clnicamente importantes en los niveles de insulina/pptido-C en estado de ayuno. Sin embargo, al igual que con otras sulfonilureas, an no se ha establecido claramente el mecanismo a travs del cual la glimepirida reduce las concentraciones sanguneas de glucosa durante su administracin a largo plazo. Efectos farmacodinmicos:

Rosiglitazona: En varios modelos animales de diabetes tipo 2, se ha demostrado la actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona. Adems, la rosiglitazona preserv la funcin de las clulas , segn lo demuestra el aumento en el contenido de insulina y masa de los islotes pancreticos, y previno el desarrollo de hiperglucemia sintomtica en modelos animales de diabetes tipo 2. Otra de las caractersticas demostradas de la rosiglitazona es que retarda significativamente la aparicin de disfuncin renal e hipertensin sistlica. La rosiglitazona no estimul la secrecin de insulina en el pncreas ni indujo hipoglucemia en ratones o ratas. De acuerdo con el mecanismo de accin de la rosiglitazona, el control glucmico mejorado se ve acompaado por disminuciones clnicamente significativas en los niveles sricos de insulina. Tambin se observan reducciones en los precursores de insulina, las cuales se cree que son factores de riesgo cardiovascular. Las reducciones significativas en los cidos grasos libres representan una caracterstica clave del tratamiento con rosiglitazona. Glimepirida: En personas sanas, la dosis oral mnima eficaz es de aproximadamente 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es reproducible y depende de la dosis. Aun bajo tratamiento con glimepirida, los pacientes siguen presentando respuestas fisiolgicas al ejercicio fsico intenso, es decir, una reduccin en la secrecin de insulina. En lo que respecta a los efectos, no hubo diferencia significativa alguna cuando se administr el medicamento 30 minutos o inmediatamente antes de alguna comida. En los pacientes diabticos, se puede lograr un buen control metablico a lo largo de 24 horas con la administracin de una dosis nica. Ms an, en uno de los estudios clnicos se logr un buen control metablico en 12 de 16 pacientes que presentaban insuficiencia renal (depuracin de creatinina menor de 80 ml/min). Aunque el metabolito hidroxi de la glimepirida ocasion una disminucin pequea, pero significativa, en los niveles sricos de glucosa en personas sanas, este efecto slo representa una pequea parte del efecto total del frmaco. Farmacocintica: La administracin de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg una vez al da), no tuvieron efectos clnicamente significativos en la farmacocintica de la glimepirida administrada a dosis nicas (4 mg). Cuando se administr una dosis nica de glimepirida (4 mg), no se observaron efectos clnicamente significativos en la farmacocintica de estado estacionario de la rosiglitazona (8 mg una vez al da). En un estudio de bioequivalencia de AVANDARYL 4 mg/4 mg, el ABC y la Cmx. de la rosiglitazona, observados despus de la administracin de una dosis nica en tabletas de combinacin, fueron bioequivalentes a 4 mg de rosiglitazona administrados concomitantemente con 4 mg de glimepirida en estado de ayuno. El ABC de la glimepirida, despus de una dosis nica de 4 mg/ 4 mg en ayunas fue bioequivalente a la administracin concomitante de glimepirida y rosiglitazona. La velocidad y grado de absorcin de la rosiglitazona y la glimepirida, administradas con alimentos, fueron equivalentes a la administracin concomitante de rosiglitazona y glimepirida. Por tanto, los datos biofarmacuticos respaldan una velocidad y un grado de absorcin equivalentes entre AVANDARYL Tabletas y la coadministracin de tabletas de rosiglitazona y glimepirida.

El ABC y la Cmx. de la glimepirida aumentaron proporcionalmente con la dosis despus de la administracin de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg y 4 mg/4 mg de AVANDARYL. Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades farmacocinticas de los componentes individuales de AVANDARYL. Rosiglitazona: La concentracin mxima en el plasma (Cmx.) y el rea bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona, aumentan proporcionalmente con la dosis por encima de los lmites teraputicos de dosificacin (tabla 1). La vida media de eliminacin es de 3 a 4 horas y no depende de la dosis. Tabla 1. Parmetros farmacocinticos medios (DE) de la rosiglitazona despus de la administracin de dosis orales nicas (n = 32) 1 mg en 2 mg en 8 mg en 8 mg ayunas ayunas ayunas con alim. AUC0-inf 358 733 2,971 2,890 [ng.h/ml] (112) (184) (730) (795) Cmx. 76 156 598 432 [ng/ml] (13) (42) (117) (92) Vida media [h] 3.16 3.15 3.37 3.59 (0.72) (0.39) (0.63) (0.70) CL/F* [L/h] 3.03 2.89 2.85 2.97 (0.87 ) (0.71 ) (0.69 ) (0.81 Parmetro *CL/F = Depuracin oral. Absorcin: Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Se observaron concentraciones plasmticas mximas 1 hora despus de la dosificacin, aproximadamente. La administracin de rosiglitazona junto con alimentos no ocasion cambio alguno en la exposicin total (ABC), pero hubo una disminucin de aproximadamente 28% en la Cmx. y una demora en el Tmx. (1.75 horas). No es probable que estos cambios tengan alguna importancia clnica significativa, por lo que la rosiglitazona puede administrarse con o sin alimentos. Glimepirida: Despus de su administracin oral, la glimepirida se absorbe completamente (100%) del tracto gastrointestinal. Los estudios realizados con dosis orales nicas en sujetos normales, y con dosis orales mltiples en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, han demostrado que se alcanza una absorcin significativa de glimepirida 1 hora despus de su administracin y, asimismo, una Cmx. en un lapso de 2 a 3 horas. Distribucin:

Rosiglitazona: De acuerdo con un anlisis farmacocintico realizado en una poblacin, el volumen oral (CV%) medio de distribucin (Vss/F) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 (30%) L. La rosiglitazona se fija aproximadamente en 99.8% a las protenas del plasma, principalmente a la albmina. Glimepirida: Despus de su dosificacin intravenosa en sujetos normales, su volumen de distribucin (Vd) fue de 8.8 L (113 ml/kg) y su depuracin corporal total (CI) fue de 47.8 ml/min. Su fijacin a protenas plasmticas fue mayor que 99.5%. Metabolismo: Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza extensamente, sin excrecin de frmaco inalterado en la orina. Las vas principales de metabolismo fueron la N-desmetilacin e hidroxilacin, seguidas por una conjugacin con sulfato y cido glucurnico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que la sustancia original, por lo que no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina de la rosiglitazona. Los datos de estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), con contribucin de la CYP2C9 como una va secundaria. Un estudio realizado en 10 voluntarios sanos demostr que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al da, duplic la exposicin sistmica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha observado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un pequeo aumento en la exposicin sistmica a la rosiglitazona (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Un estudio realizado en 10 voluntarios sanos demostr que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al da, disminuy la exposicin sistmica a la rosiglitazona en 65% (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro gnero). En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examin el efecto producido al administrar dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis nica durante 8 das) en la farmacocintica del metotrexato oral administrado como dosis orales nicas de 5 a 25 mg semanales. Despus de que transcurrieron 8 das de administrar rosiglitazona, la Cmx. y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en 18% (IC de 90%: 11 a 26%) y 15% (IC de 90%: 8 a 23%), respectivamente, en comparacin con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona. Glimepirida: Despus de una dosis oral o intravenosa, la glimepirida se metaboliza completamente por biotransformacin oxidativa. Los metabolitos principales son los derivados ciclohexil hidroxi metil (M1) y carboxil (M2). Se ha demostrado la participacin de la CYP2C9 en la biotransformacin de glimepirida a M1. Posteriormente, el M1 se metaboliza a M2 a travs de una o varias enzimas citoslicas. El M1, mas no el M2, posee aproximadamente / de la actividad farmacolgica en

comparacin con la sustancia original en un modelo animal. An no es clara la importancia clnica del efecto reductor de los niveles de glucosa de M1. En un estudio realizado en 12 voluntarios sanos se demostr que el fluconazol (un inhibidor de la CYP2C9), administrado a dosis de 200 mg una vez al da, aument la exposicin sistmica a la glimepirida en aproximadamente dos veces y media (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro gnero). En un estudio realizado en 10 voluntarios sanos se demostr que la rifampicina (un inductor de la CYP2C9), administrada como 600 mg una vez al da, disminuy la exposicin sistmica a la glimepirida en 34% (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Eliminacin: Rosiglitazona: Despus de la administracin oral o intravenosa de [14C]rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis se elimin en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmtica de material relacionado con [14C] vari de 103 a 158 horas. Glimepirida: La vida media de eliminacin de la glimepirida es aproximadamente de 5 a 8 horas. Cuando se administr 14C-glimepirida por la va oral, en 7 das se recuper en la orina aproximadamente 60% de la radioactividad total; el M1 (predominante) y M2 representaron de 80 a 90% de lo recuperado en la orina. Aproximadamente, 40% de la radioactividad total se recuper en las heces y el M1 y M2 (predominante) representaron aproximadamente 70% de lo recuperado en las heces. La sustancia original no se recuper en la orina ni en las heces. Despus de la dosificacin intravenosa en pacientes, no se observ alguna excrecin biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1. Poblaciones de pacientes especiales: Sexo: No se han observado diferencias clnicamente significativas, entre hombres y mujeres, en lo que respecta a la farmacocintica de la rosiglitazona o de la glimepirida. Edad avanzada: No se han observado diferencias clnicamente significativas, en cuanto a la farmacocintica de la rosiglitazona o de la glimepirida, entre los pacientes de edad avanzada, y los ms jvenes, con funcin renal normal (vase Dosis y va de administracin). Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal en estado terminal, sometidos a dilisis crnica, no existen diferencias clnicamente significativas en la farmacocintica de la rosiglitazona. No hay datos concernientes al uso de glimepirida en pacientes sometidos a dilisis renal (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales, Manifestaciones y manejo de la sobredosificacin o ingesta accidental).

Un estudio con titulacin de dosis mltiples de glimepirida, realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que presentaban insuficiencia renal, y utilizando regmenes de dosificacin de entre 1 a 8 mg al da durante tres meses, mostr que todos los pacientes con una depuracin de creatinina menor de 22 ml/min. tenan un control adecuado de sus niveles de glucosa con un rgimen de dosificacin de slo 1 mg al da (vase Dosis y va de administracin, Precauciones Generales). Insuficiencia heptica: En los pacientes con enfermedad heptica de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh), la Cmx. y el ABC libres fueron 2 y 3 veces mayores, como resultado de la reduccin en el grado de fijacin a las protenas plasmticas y en la depuracin de rosiglitazona (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales). No se han realizado estudios farmacocinticos adecuados de glimepirida en sujetos con insuficiencia heptica. Por tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL en los pacientes con insuficiencia heptica (vase Dosis y va de administracin, Precauciones generales). Estudios clnicos: En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, de 28 semanas de duracin y realizado en grupos paralelos con AVANDARYL como terapia de primera lnea, los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los siguientes cuatros grupos de tratamiento: rgimen A de tratamiento con AVANDARYL (225 sujetos, titulado a una dosis mxima de 4 mg/4 mg); rgimen B de tratamiento con AVANDARYL (219 sujetos, titulado a una dosis mxima de 8 mg/4 mg); monoterapia con glimepirida (225 sujetos, titulada a una dosis mxima de 4 mg), y monoterapia con rosiglitazona (232 sujetos, titulada a una dosis mxima de 8 mg). La dosificacin se ajust a un objetivo glucmico de < 6.1 mmol/L. Se observaron mejoras clnica y estadsticamente significativas en la HbA1c de los pacientes tratados con AVANDARYL (cambio en la HbA1c de la lnea basal de -2.4 y -2.5%, para la dosis mxima de 4 mg/4 mg y 8 mg/4 mg, respectivamente, p < 0.001), en comparacin con la monoterapia con rosiglitazona (-1.8%) o glimepirida (-1.7%). El perfil de seguridad de AVANDARYL fue similar al de los componentes individuales utilizados de manera separada o en combinacin. ADOPT (Estudio de la Evolucin de la Diabetes, por sus siglas en ingls) fue un estudio multicntrico, doblemente ciego y controlado, en el cual el tratamiento tuvo una duracin de 4 a 6 aos (duracin media de 4 aos), donde se compar a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/da contra la metformina (500 a 2,000 mg/da) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/da). Estos medicamentos fueron administrados a 4,351 sujetos que haban sido recientemente diagnosticados (= 3 aos) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les haba administrado ningn frmaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoracin de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentracin confirmada de glucosa en ayunas > 180 mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en 32% en comparacin con la metformina y en 63% comparada contra la glibenclamida (vase figura 1).

TELMISARTN

COMPOSICIN Cada COMPRIMIDO contiene: Telmisartn 40 u 80 mg Excipientes c.s.p. PROPIEDADES FARMACOLGICAS ACCIN FARMACOLGICA: Telmisartn es un antagonista nopptido de la angiotensina II que bloquea selectivamente la unin de la angiotensina II a los receptores AT1 en el msculo vascular liso y la glndula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la angiotensina I se convierte a angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), estimulando la corteza adrenal para sintetizar y secretar aldosterona, la cual disminuye la excrecin de sodio y aumenta la excrecin de potasio. La angiotensina II tambin acta como vasoconstrictor en el msculo vascular liso. Por el bloqueo de la unin de la angiotensina II a los receptores AT1, telmisartn causa vasodilatacin y disminuye los efectos de la aldosterona. Tambin se inhibe la regulacin en la alimentacin de la de angiotensina II sobre la secrecin de renina, ocasionando elevacin de las concentraciones plasmticas de renina y en consecuencia tambin las de angiotensina II; sin embargo, estos efectos no afectan la disminucin de la presin sangunea. Telmisartn podra tener un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 2C19 y podra afectar el metabolismo de drogas que son metabolizadas por esta enzima. INDICACIONES MICARDIS est indicado para el tratamiento de la hipertensin cuando la terapia con un diurtico o un bloqueador beta-adrenrgico ha fallado, o est contraindicado, o en el caso que los eventos adversos de estos medicamentos son demasiado severos. MICARDIS puede ser usado slo o en combinacin con otros antihipertensivos CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. Segundo y tercer trimestre de embarazo y lactancia. Con otros problemas mdicos especialmente insuficiencia cardiaca congestiva severa, deshidratacin, insuficiencia heptica, estenosis de la arteria renal, unilateral o bilateral, o insuficiencia renal y estenosis valvular. Trastornos biliares obstructivos. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES Telmisartn debe usarse con precaucin en los siguientes casos: Insuficiencia cardiaca congestiva severa, estenosis de la arteria renal, unilateral o bilateral o insuficiencia renal: Cambios en la funcin renal como resultado de una terapia con antagonistas del receptor de angiotensina en pacientes susceptibles a cambios en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, han sido asociados

con hipotensin aguda, oliguria, azotemia progresiva, insuficiencia renal aguda, y/o muerte. Deshidratacin: Puede ocurrir hipotensin sintomtica, en pacientes con deplecin de volumen o sodio, debido a sudoracin excesiva, diarrea, vmitos, terapia diurtica prolongada, dilisis, dietas con restriccin de sal. Insuficiencia heptica: Debido a que telmisartn es eliminado principalmente en la bilis, los pacientes con insuficiencia heptica o desrdenes obstructivos biliares podran tener incrementada las concentraciones plasmticas debido a una eliminacin reducida de telmisartn. La biodisponibilidad absoluta de telmisartn en pacientes con insuficiencia heptica es cerca al 100%. Estenosis valvular (artica y mitral), cardiomiopata hipertrfica obstructiva: Existe un riesgo terico de disminucin de la perfusin coronaria en pacientes con estenosis artica. Insuficiencia renal y trasplante de rin: Se recomienda un monitoreo continuo de los niveles plasmticos de potasio y creatinina cuando MICARDIS se administre a pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia relacionada al uso de MICARDIS en pacientes con trasplante renal reciente. Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actan mediante la inhibicin del sistema renina-angiotensina, por lo que no se recomienda el uso de MICARDIS. Hipercaliemia: Durante el tratamiento con otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede ocurrir hipercaliemia, especialmente en casos de insuficiencia renal y/o cardiaca. Se recomienda monitorear las concentraciones sricas de potasio en los pacientes de riesgo. El uso concomitante de diurticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden incrementar los niveles de potasio srico (heparina, etc.) puede producir un incremento de los niveles de potasio srico por lo que deben administrarse con cuidado simultneamente con MICARDIS. Sorbitol: Cada comprimido de MICARDIS 40 mg y MICARDIS 80 mg contienen 169 mg y 338 mg de sorbitol, respectivamente, por lo que no es conveniente para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa. Farmacogentica: Generalmente, las mujeres tienen dos a tres veces ms elevada las concentraciones plasmticas de telmisartn que los varones; sin embargo, no se ha encontrado un incremento del efecto antihipertensivo ni la incidencia de hipotensin ortosttica. Telmisartn es menos efectivo para disminuir la presin arterial en pacientes hipertensos de raza negra. Otros: Como ocurre con otros agentes antihipertensivos, la excesiva disminucin de la presin arterial en pacientes con cardiopata isqumica o enfermedad isqumica cardiovascular puede resultar en un infarto de micardio o accidente cerebrovascular.

Embarazo y lactancia: Durante el segundo y tercer trimestre, los frmacos que actan directamente sobre el sistema renina-angiotensina, pueden provocar lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo, por lo que telmisartn est contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Si el embarazo es diagnosticado, MICARDIS debe suspenderse cuanto antes. Si se planea un embarazo, se recomienda cambiar anticipadamente a un tratamiento compatible. Se desconoce si telmisartn es excretado en la leche materna humana. Debido al potencial de efectos adversos en el lactante, MICARDIS no debe administrarse a mujeres que estn dando de lactar. Pediatra: No existe informacin sobre la seguridad y eficacia de telmisartn en pacientes peditricos. Pacientes de edad avanzada: El uso de telmisartn en pacientes mayores de 65 aos no ha mostrado problemas especficos que limiten su uso. Efectos en la capacidad de conducir vehculos y uso de mquinas: Cuando se est conduciendo vehculos u operando mquinas, debe tenerse en cuenta que pueden ocurrir mareos o somnolencia al estar bajo tratamiento antihipertensivo. EFECTOS ADVERSOS REACCIONES ADVERSAS: La incidencia total de eventos adversos reportados con telmisartn (41,4%) fue usualmente comparable al placebo (43,9%) en estudios controlados con placebo. La incidencia de eventos adversos no se relaciona con la dosis, sexo, edad o raza de los pacientes. La lista de reacciones adversas que presentamos, a continuacin, muestra todos los eventos observados durante los estudios clnicos que incluyeron 5788 pacientes hipertensos tratados con telmisartn: Se ha observado angioedema, cambios en la visin, hipotensin o sncope (usualmente en pacientes con deplecin de volumen o sal, como aquellos tratados con diurticos) y taquicardia. Infecciones e infestaciones: Infecciones del tracto urinario (incluyendo cistitis), infecciones del tracto respiratorio superior, faringitis, sinusitis. Desrdenes psiquitricos: Ansiedad, nerviosismo. Desrdenes oculares: Cambios en la visin. Desrdenes auditivos y de laberinto: Vrtigo. Alteraciones gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, sequedad bucal, reflujo cido o dispepsia, flatulencia, malestar estomacal, cambios de apetito, nusea. Desrdenes drmicos y del tejido cutneo: Eccema, aumento de sudoracin, rash cutneo. Desrdenes musculoesquelticos, tejido conectivo y seo: Artralgia, dolor de espalda, calambres en piernas o dolor en las piernas, mialgia y sntomas similares a tendinitis, debilidad, edema en las extremidades (hinchazn de manos, pantorrillas y pies), dolor

muscular o espasmo. Desrdenes generales y condiciones del lugar de administracin: Dolor de pecho, sntomas de gripe (influenza), fatiga. Adems, desde la introduccin de telmisartn al mercado, se han reportado casos de eritema, prurito, sncope, debilidad, insomnio, depresin, vmitos, hipotensin (incluyendo hipotensin ortosttica), bradicardia, taquicardia, funcin heptica alterada/desorden heptico, alteracin renal incluyendo insuficiencia renal aguda (ver Advertencias y precauciones especiales), hipercaliemia, disnea, anemia, eosinofilia, trombocitopenia, hipertensin agravada, edema angioneurtico, fibrilacin atrial, insuficiencia cardiaca congestiva, hipersensibilidad, aumento de la presin sangunea, infarto al miocardio, rabdomilisis, astenia, tos, edema, disfuncin erctil, edema facial, dolor de cabeza, calambres musculares, debilidad y falta de eficacia. La frecuencia de estos efectos es desconocida. De manera similar que con otros antagonistas de angiotensina II, se han reportado casos aislados de angioedema, urticaria y otros eventos relacionados. Investigaciones: Disminucin de hemoglobina, incremento de creatinina srica y rea, incremento de cido rico srico, incremento de colesterol o incremento de enzimas hepticas durante el tratamiento con telmisartn. Adicionalmente, desde la introduccin de telmisartn en el mercado, se han reportado casos de incremento de la creatininfosfocinasa (CPK) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS INTERACCIONES: No se han establecido la seguridad y eficacia del uso concurrente de telmisartn con otros agentes inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores beta-adrenrgicos. MICARDIS puede incrementar el efecto hipotensor de otros medicamentos antihipertensivos. Con relacin a la digoxina se ha observado un incremento de la digoxina plasmtica, por lo que se recomienda el monitoreo de los niveles sricos de la misma durante el tratamiento. El uso concurrente de telmisartn con diurticos produce efectos hipotensores aditivos. El uso de warfarina con telmisartn ha producido una ligera disminucin de la concentracin plasmtica de warfarina, sin embargo esto no modifica el INR (ndice internacional estandarizado). Se ha observado incrementos reversibles de las concentraciones sricas de litio y as como toxicidad durante la administracin concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En raras ocasiones tambin se ha reportado con antagonistas de receptores de la angiotensina II incluyendo MICARDIS. Por ello, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles sricos de litio durante el uso concomitante. El tratamiento con AINES (incluyendo cido acetilsaliclico en dosis =0,3 g/da e inhibidores de la COX-2) est asociado a insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados. Los compuestos que actan sobre el sistema renina-angiotensina como telmisartn pueden tener efectos sinrgicos, por ese motivo los pacientes que estn recibiendo AINEs y MICARDIS deben ser adecuadamente hidratados y debe monitorearse su funcin renal al inicio del tratamiento combinado.

Se ha reportado una reduccin del efecto antihipertensivo de drogas como telmisartn por inhibicin de las prostaglandinas vasodilatadoras durante el tratamiento combinado con AINEs. SOBREDOSIFICACIN TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: En casos de sobredosis aguda y/o crnica ocurre bradicardia como resultado de estimulacin vagal, vrtigo, hipotensin y taquicardia. Debe realizarse tratamiento sintomtico y de soporte. Telmisartn no se elimina por hemodilisis. DOSIFICACIN Y POSOLOGIA DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN Adultos: La dosis recomendada por va oral es inicialmente 40 mg una vez al da. La dosis total diaria de telmisartn puede incrementarse desde 20 a 80 mg. El efecto antihipertensivo es considerable dentro de las dos semanas de terapia, y el mximo efecto antihipertensivo usualmente es alcanzado dentro de las cuatro semanas de terapia. Si la presin sangunea no es controlada slo con telmisartn a una dosis de 80 mg, podra utilizarse un diurtico en combinacin. Deben ser monitoreados, durante el inicio de la terapia, los pacientes con deplecin de volumen (p. ej., por tratamiento diurtico), con dilisis, con desrdenes obstructivos biliares, o con insuficiencia heptica. La dosis mxima recomendada es 80 mg por da. MICARDIS puede ser administrado antes o despus de los alimentos. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo a aquellos en hemodilisis. Pacientes de edad avanzada: Ver Dosis usual para adultos. Nios y adolescentes: No existe informacin sobre la seguridad y eficacia de MICARDIS en nios y adolescentes. ALMACENAMIENTO CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a una temperatura entre 15 a 30 C. Telmisartn es higroscpico, por lo tanto conservar el producto en el envase original para protegerlo de la humedad. PRESENTACIN

Comprimidos de 40 y 80 mg. Mantngase fuera del alcance de los nios

Bezafibrato Tabletas Hipolipemiante FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN: Cada TABLETA contiene: Bezafibrato...................................................................... 200 mg INDICACIONES TERAPUTICAS: Es utilizado en los trastornos del metabolismo lipdico (triglicridos, colesterol o ambos) cuando no son suficientes las medidas dietticas; dislipidemias tipo IIa, IIb, III, IV y V de Fedrickson. CONTRAINDICACIONES: Enfermedades hepticas a excepcin de hgado graso, el cual es concomitante a hipertrigliceridemia, enfermedades de la vescula biliar con o sin colelitiasis. Trastornos severos de la funcin renal con niveles de creatinina srica mayores de 6 mg/100 ml o una depuracin de creatinina menor de 15 ml/min. Hipersensibilidad conocida al BEZAFIBRATO. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: BEZAFIBRATO est contraindicado durante el embarazo y la lactancia debido a una inadecuada experiencia en el uso de este medicamento en estas circunstancias. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: BEZAFIBRATO por lo regular se tolera bien. Es posible que ocurran efectos adversos en 5 a 10% de los pacientes, pero no suelen ser suficientes para suspender el frmaco. Se observan ms a menudo efectos adversos gastrointestinales como prdida del apetito, sensacin de plenitud en el estmago y nuseas. Otros efectos secundarios informados con poca frecuencia pueden incluir exantema, urticaria, prdida de pelo, mialgias, fatiga, cefalalgia, impotencia y anemia. Se han informado incrementos menores de las transaminasas hepticas y decrementos de la fosfatasa alcalina. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: BEZAFIBRATO potencia el efecto de los anticoagulantes cumarnicos. Por esta razn, la dosis de anticoagulantes debe ser reducida entre 30 y 50% al inicio del tratamiento con BEZAFIBRATO y reajustarse de acuerdo con los parmetros de la coagulacin.

La accin de las sulfonilureas y de la insulina puede potenciar con BEZAFIBRATO, esto puede explicarse por una mejora en la utilizacin de la glucosa con ahorro simultneo de insulina. Los estrgenos pueden llevar a una elevacin de los niveles de lpidos, por tanto, en pacientes dislipidmicos que estn tomando estrgenos, la prescripcin de BEZAFIBRATO debe evaluarse cuidadosamente. Cuando BEZAFIBRATO se utiliza concomitantemente con colestiramina, se deber mantener un intervalo de 2 horas entre la toma de los dos medicamentos, debido a que la absorcin del BEZAFIBRATO se dificulta por la colestiramina. Los inhibidores de la MAO, no deben administrarse junto con BEZAFIBRATO. PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: A la fecha no se han reportado alteraciones de carcinognesis, mutagnesis, teratognesis ni efectos sobre la fertilidad. DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN: Oral. La dosis estndar es: 1 tableta administrada tres veces al da. En caso de buena respuesta teraputica, especialmente en hipertrigliceridemia, la dosis puede ser reducida a una tableta dos veces al da. En pacientes con deterioro en la funcin renal, la dosis debe ser ajustada de acuerdo con el siguiente esquema: Depuracin de creatinina entre 60 y 40 ml por minuto, 2 tabletas de BEZAFIBRATO, 400 mg al da. Depuracin de creatinina menor de 15 ml por minuto o pacientes en tratamiento con dilisis, una tableta cada tercer da. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL: Se desconoce el cuadro clnico especfico. Cuando sea necesario, utilizar terapia sintomtica. En casos de rabdomilisis (en la mayora de los pacientes con insuficiencia renal), se debe interrumpir inmediatamente la administracin. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consrvese a temperatura ambiente a no ms de 30C y en lugar seco. LEYENDAS DE PROTECCIN: No se deje al alcance de los nios. Su venta requiere receta mdica. No se administre durante el embarazo, la lactancia ni en nios menores de 12 aos.

NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO: Vase Presentacin o Presentaciones. PRESENTACIN O PRESENTACIONES: