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Carcinoma della mammella
Giulio Metro
S.C. Oncologia Medica – Ospedale Santa Maria della
Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia
“Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico”
8 Marzo 2016, Perugia
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Incidenza e mortalità cancro-correlata
Siegel et al., 2014
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Sixty-five year trend in cancer deathrates for women
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Fattori di rischio del carcinoma mammario
Menarca precoceMenopausa tardivaEtà avanzata della prima gravidanza e nulliparitàObesitàAssunzione di alcool FumoUso di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva in menopausaRadiazioni ionizzanti (soprattutto in età giovanile)Storia familiare
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Oncogeni ed oncosoppressori nel carcinoma mammario
Circa il 10% dei tumori della mammella sono dovuti a mutazioni geniche
Sindr. Li-Fraumeni →mutazioni del gene p53
Sind. di Cowed → mutazione di PTEN
Sind. Atassia-teleangectasia → mutazione del gene AT
Mutazioni di BRCA1 e BRCA2
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Mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2• Le donne che ereditano un allele mutato di BRCA1, identificato al
locus 17q21, hanno una probabilità del 60–80% di sviluppare nel corso del propria vita un tumore della mammella e di circa il 33% di sviluppare una neoplasia del’ovaio.
• Anche le mutazioni di BRCA-2, localizzato sul cromosoma 13q12, sono associate con un aumentato rischio di carcinoma mammario ed ovarico.
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Diagnosi e screening
Lo screening mammografico è consigliato annualmente in donne >40 anniMicrocalcificazioni ed addensamenti rappresentazione la principale indicazione ad effettuare una biopsiaI noduli mammari maligni sono in genere:
- Duri- Non dolenti- Con margini irregolariAltri segni possono essere la retrazione del
capezzolo/cute, l’edema della cute con aspetto a buccia d’arancia, secrezione dal capezzolo (raro)
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Carcinoma infiltrante della mammella in fase iniziale
La chirurgia è il trattamento di scelta
- chirurgia conservativa (quadrantectomia) + radioterapia sulla mammella residua
- mastectomia
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La prognosi del carcinoma mammario operabile (stadio I-II) dipende da:
Grandezza del tumore primitivo fattore TCoinvolgimento metastatico dei linfonodi (no, si, n. dei linfonodi coinvolti) fattore NIstotipo (lobulare migliore di duttale) Caratteristiche biomolecolari della malattia:- espressione di recettori per estrogeni (ER) - espressione del recettore per progestinici (PgR)- indice proliferativo (Ki-67)- espressione di HER2- grado (G1, ben differenziato, G2 moderatamente differenziato, G3 scarsamente differenziato)
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Immunoistochimica: recettore per l’estrogeno
Negativo Positivo
Circa il 60-70% dei tumori mammari sono positivi per il recettore estrogenico
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Terapie ormonali per il carcinoma mammario
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La prima terapia ormonale del carcinoma mammario: tamoxifen
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Immunoistochimica: Ki 67
Il Ki-67 è un antigene nucleare presente nelle cellule tumorali in attiva proliferazione ma non in quelle in fase quiescente. I suoi livelli possono predire la sensibilità ad un trattamento chemioterapico
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Chemioterapia del carcinoma mammario
Numerosi farmaci approvati da utilizzare come agenti singoli o in associazione
Le antracicline ed i taxani sono consederati i più efficaci
Nelle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo, l’associazione con trastuzumab ha cambiato la storia naturale della malattia.
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• Iper-espresso (proteina di membrana e/o amplificato (oncogene) in ca. il 20-25% dei tumori della mammella
• Quando presente, costituisce un fattore associato con una peggiore sopravvivenza (tumore più aggressivo)
HER2 e tumore della mammella
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Profili di espressione genica
L’uso dei microarrays ha consentito di identificare 534 geni, costituenti la intrinsec gene list, in base alla quale è stato possibile definire diversi sottotipi molecolari di carcinoma mammario
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Eterogeneità del carcinoma mammario
Prat A, Perou; BCR 2011
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Sottotipi di carcinoma mammario
In base ai profili di espressione genetica il tumore della mammella può essere classificato nei seguenti sottogruppi:
1) Luminal A: alti livelli di estrogeni (ER) e progestinici (PgR), basso grado, basso indice proliferativo (Ki-67), HER2=neg.
2) Luminal B: ER+ ed almeno uno delle seguenti condizioni: alto Ki-67, alto/medio grado, PgR neg. o poco espresso
3) HER2+: amplificazione del gene HER2 sul cromosoma 17
4) Basal-like: di solito ER-, PgR-, HER2- (triplo neg.) Frequente alto grado ed alto Ki-67. Sottotipo più frequente nelle pazienti con BRCA1/2 mutati.
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Principi di terapia e prognosi
Luminal A: Molto responsivo alla terapia ormonale; Buona prognosi
Luminal B: può essere responsivo alla terapia ormonale. La prognosi è peggiore rispetto alle pazienti con malattia luminal A. La maggior parte viene trattata con chemioterapia ed endocrinoterapia.
HER-2+: storicamente cattiva prognosi ma l’impiego della terapia anti-HER2, in associazione a chemio/ormonoterapia, ha portato ad un netto miglioramento della prognosi
Basal-like: cattiva prognosi. Nessuna sensibilità a terapia ormonale. Precoce disseminazione viscerale.
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Terapie sistemiche in base alla biologia tumorale
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erb-b1EGFRHER1
neu Erb-b2HER2
Erb-b3HER3
Erb-b4HER4
LAPATINIB
TRASTUZUMAB
PERTUZUMAB
= Dominio tirosin-chinasico
HER2: bersaglio nel tumore della mammella
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HER2 Overexpression Leads to Increased Signaling
Yarden et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001
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IMMUNOISTOCHIMICA
Misurazione dell’iper-espressione proteica di HER2
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DAKO HerceptestTM
1. Epitope retrievel solution 96°40 minutes incubation
2. Peroxidase block5 minutes incubation
3. Primary antibody application30 minutes incubation
4. Polymer HRP conjugate application30 minutes incubation
5. Chromogen application (DAB)10 minutes incubation
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Intensità di colorazione “Score”
La colorazione di membrana si osserva in < 10% delle cellule tumorali
0
Una parziale e tenue colorazione di membrana si osserva in > 10% delle cellule tumorali
1+
Una debole-moderata completa colorazione di membrana si osserva in > 10% delle cellule tumorali
2+
Una moderata-forte completa colorazione di membrana si osserva in > 10% delle cellule tumorali
3+
Negativo
Positivo
DAKO HerceptestTM
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Score “0” Score “1+”
Score “2+” Score “3+”
DAKO HerceptestTM
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Valutazione dell’amplificazione genica di HER2
tramite FISH/CISH/SISH
Relazione tra score e trattamento con trastuzumab
0 o 1+ 2+ 3+
Score IIC all’HERCEPTEST
No Trastuzumab Si TrastuzumabTrastuzumab?
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IN SITU HYBRIDIZATION:
use of probes to identify specific DNA o RNA sequences on tissue
specimens
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TT
T TA A A ACC
G G
T T T T TG G GGC CCCA A A A
T T T T TG G GGC CCCA A A A
In situ hybridization
Denatured DNA probes can hybridize specifically to denaturated complementary target DNA
T T TA A A AC CG GT
Ibridazione
Probe
DNA Target
Hybrid
fluorescent/chromogenic
label
3’
3’
5’
5’
fluorescent/chromogenic
label
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IN SITU HYBRIDIZATION:
FISH
IN SITU HYBRIDIZATION:
CISH/SISH
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Wolff et al . Arch Path Lab Med 2007
Algoritmo IIC
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Wolff et al . Arch Path Lab Med 2007
Algoritmo FISH
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Elevata concordanza tra IIC vs. FISH dell’HER2
Dowsett et al. J Pathol 2003
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1-yr OS
(%)
2-yr OS
(%)
5-yr OS
(%)
HER2+
trastuzumab86.6 63.2 23.4
HER2- 75.1 54.9 24.5
HER2+/no trastuzumab
70.2 41.3 13.2
HER2: da fattore prognostico negativoa fattore predittivo di risposta al trastuzumab
Dawood et al. J Clin Oncol 2010
P = 0.028
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Trastuzumab prolunga la sopravvivenza di donne con carcinoma della mammella
metastatico
Sopravvivenza mediana (mesi)
IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin
H0648g
(IHC 3+)
M77001
BCIRG 007
US Oncology
(IHC 3+)
Smith et al 2001; Marty et al 2005
Robert et al 2006; Pegram et al 2007
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Adjuvant Herceptin has an extensive evidence base with >13,000 patients treated in 4 major trials
Piccart-Gebhart et al 2005
Romond et al 2005; Slamon et al 2006
NCCTG N9831 (USA)
HERA (ex-USA) BCIRG 006 (global)
NSABP B-31 (USA)
IHC /
FISH
n=5,090
Observation
1 year
2 years
IHC /
FISH
n=3,505
1 year
1 year
FISH
n=3,222
1 year
1 year
IHC /
FISH
n=2,030 1 year
Docetaxel Docetaxel
+
carboplatin
Doxorubicin +
cyclophosphamide HerceptinStandard
CTx Paclitaxel
IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ
hybridisation CTx, chemotherapy
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Targeting HER 2 + Breast Cancer Cells
38*
Trastuzumab
Pertuzumab+
Trastuzumab
NewOld
Lapatinib
T-DM1
T-DM1 +
Pertuzumab
Newer HER 2
TKI (Afinitib,
Neratinib)
HSP90
InhibitorsSustaining
Proliferative
Signaling… … … …
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What is the current state of HER2-targeted therapy in metastatic disease?
• Over the past decade, we have seen a nearly doubling of the overall survival for patients with metastatic HER2+ BC
• Since the pivotal publication of Slamon et al, in 2001, which showed an improvement from a 20-month to 25-month survival with integration of trastuzumab, to an improvement in OS with the addition of pertuzumab with docetaxel in the CLEOPATRA study, which is beyond 45 months.
Sunil Verma, 2014
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Herceptin and pertuzumab bind to distinct epitopes on HER2 extracellular
domain
• Activates antibody-dependent cellular cytotoxicity
• Inhibits HER2-mediated signalling
• Inhibits shedding and, thus, formation of new p95
• Inhibits HER2-related angiogenesis
Hubbard 2005
Herceptin
Pertuzumab
Activates antibody-dependent cellular cytotoxicity
Prevents receptor dimerisation
Potent inhibitor of HER2/HER2-and HER2/HER3-mediated signalling pathways
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Thisnewregimenmaybeprac ce-changinginHER2-posi ve
first-lineMBC
Docetaxel+Trastuzumab
orPaclitaxel+Trastuzumab
Docetaxel+
Trastuzumab+Pertuzumab
Old Standard of Care New Standard of Care
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Current strategies for overcoming trastuzumab-resistance
• Sensitivity to anti-HER2 therapies remains despite progression to an anti-HER2 agent
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T-DM1
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Conclusioni
• Il carcinoma mammario ha vissuto incredibili avanzamentidi trattamento negli ultimi anni
• Il principale avanzamemento è costituitodall’identificazione di HER2 come bersaglio terapeutico
• L’affinamento di metodiche di genetica molecolarepermetterà di assegnare il miglior trattamento possibile aciascun sottotipo di tumore della mammella