Acute Heart Failure

Cardiac Myosin Activators

Professor John ClelandNational Heart & Lung Institute

Harefield HospitalImperial College

London

Potential Conflicts of Interest:- I have received research support and/or speaker’s fees from Amgen, Medtronic, NI Medical, Novartis, Philips, Servier, Stealth BioTherapeutics, St Jude and Vifor.

Omecamtiv Mecarbil

Omecamtiv Mecarbil (OM) is a Novel Selective Cardiac Myosin Activator

Malik FI, et al. Science 2011; 331:1439-43.

Mechanochemical Cycle of Myosin

Force production

Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil increases the entry rate of myosin into the tightly-bound, force-producing 

state with actin“More hands pulling on the rope”

Increases duration of systole

Increases stroke volume

No increase in myocyte calcium

No change in dP/dtmax

No increase in MVO2

3

Omecamtiv Mecarbil Does Not Alter the Ca2+ Transient

Rat Adult Cardiac MyocytesContractility Transient

-20

-16

-12

-8

-4

0

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Time (sec)

Cel

l Len

gth

∆ (m

m)

BasalOmecamtiv mecarbil200 nM

Contractility Transient

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Time (sec)

Cel

l Len

gth

∆ (m

m)

BasalIsoproterenol

2 nM

Calcium Transient

Time (sec)

Fura

-2 R

atio

0.7

0.9

1.1

1.3

1.5

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

BasalOmecamtiv mecarbil200 nM

Calcium Transient

Time (sec)

Fura

-2 R

atio

0.7

0.9

1.1

1.3

1.5

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

BasalIsoproterenol

2 nM

Malik et al, 2011

Intravenous• Healthy Volunteer Study• Pharmacokinetic Study (2-72hours)• ATOMIC

Oral• Angina Treadmill Study• COSMIC

Clinical Trials of Omecamtiv Mecarbil

Cleland JGF, et al. Lancet 2011; 378: 676–83.

Teerlink JR, et al. Lancet 2011; 378: 667–75. Dose limiting chest discomfort and troponin release

Haemodynamic Effects of Omecamtiv Mecarbil

Cleland JGF, et al. Lancet 2011; 378: 676–83.

Changes in Selected Echocardiographic Variables Over time in Patients with CHF

•Cleland JGF, et al. Lancet 2011.

Patients received 1.0 mg/kg per h for 1 h, then 0.5 mg/kg per h for 1 h, and then 0.1 mg/kg per h for 70 h.

Objective:• To evaluate the safety, pharmacokinetics/ pharmacodynamics, and 

efficacy of IV omecamtiv mecarbil (OM) in patients with acute heart failure (AHF) – with HFrEF, raised NP and SysBP >90mmHg but excluding ACS

Hypothesis: • At least 1 dose level of IV OM will be well tolerated and will result in 

improvement of dyspnoea (at 6, 24 & 48 hrs) in subjects with left ventricular systolic dysfunction hospitalised for AHF

ATOMIC-AHFAcute Treatment with Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure  

Study Design: Sequential Dosing Cohort

Cohort 1 Cohort 2 Cohort 3Omecamtiv

Placebo1:1 Randomization (n≈200)

Omecamtiv

Placebo1:1 randomization (n≈200)

Placebo

Omecamtiv1:1 randomization (n≈200)

DMC DMC

Cohort 1 Cohort 2 Cohort 315 mg/hr @ 0-4 hr3 mg/hr @ 4-48 hrTarget: 230 ng/mLCmax: 75-500 ng/mLSET: ~8-55 msec

20 mg/hr @ 0-4 hr4 mg/hr @ 4-48 hrTarget: 310 ng/mLCmax: 125-700 ng/mLSET: ~14-78 msec

7.5 mg/hr @ 0-4 hr1.5 mg/hr @ 4-48 hrTarget: 115 ng/mLCmax: 30-250 ng/mL SET: ~3-28 msec

Pharmacokinetic simulations

Teerlink JR, et al. Lancet 2011; 378: 667–75; Cleland JGF, et al. Lancet 2011; 378: 676–83.

Characteristic

PooledPlacebo  (N = 303)

Cohort 1   OM            

 (N = 103)

Cohort 2 OM              

 (N = 99)

Cohort 3 OM       

 (N = 101)

Age , mean (SD) 66 (11) 65 (12) 67 (10) 68 (10)Ischemic heart disease, % 62 62 59 66Systolic BP (mmHg), mean (SD) 119 (18)* 118 (18) 117 (17) 117 (15)Heart rate (beats/min), mean (SD) 78 (13) 78 (13) 79 (13) 78 (14)Dyspnea (NRS), Mean (SD) 6 (2) 6 (2) 6 (2) 6 (2)ACE inhibitors/ARBs, % 78 79 74 84Beta blocker, % 86* 90 87 90Digoxin, % 20 28 26 22Mineralocorticoid Receptor Antagonist, % 55 54 59 58Troponin-I, median (URL 0.04 ng/mL) 0.044* 0.060 0.044 0.056NT-proBNP (pg/mL), median 9026 7674 10488 10416eGFR (mL/min/1.73m2), mean (SD) 53 (18)* 52 (18) 53 (19) 50 (18)Time to randomisation, mean (SD) 15 (8)* 12 (8) 16 (10) 15 (9)

Baseline Characteristics

*p  < 0.05 for a difference in cohorts 1-3 Placebo arms compared to each other; URL= upper reference limit

Primary Efficacy Endpoint:Dyspnea Response (Likert Scale)

Pooled Placebo

Response Rate Ratio* 1.03 1.15 1.23

95% CI (0.79, 1.35) (0.90, 1.47) (0.97, 1.55)

*Ratio of response rate to Pooled Placebop-value of a CMH test among all 3 Placebo arms = 0.32

Overall p-value = 0.33

PooledPlacebo

OMCohort 1

OMCohort 2

OMCohort 3

Dys

pnea

Res

pons

e R

ate

(% R

espo

nder

s)

05

10152025303540455055

42%47%

51%

41%

For Increases of…

Response Rate  Ratio 

Increases… 95% CI P-value

Dose* 50 mg total OM administered 5.5% 0.7% – 10.6% 0.025

Plasma concentration*

4000 hr*ng/mL AUC48h 6.4% 1.7% – 11.4% 0.007

Exploratory Analyses: Dose and ConcentrationRelationship to Dyspnea Response 

* Adjusted for region, cohort, age, baseline NRS, presentation-randomization duration (continuous)

Change in Heart Rate and SBP

PK Concentration Bin Analysis  Control OM Conc. Bin 1

OM Conc. Bin 2

OM Conc. Bin 3

OM concentration (ng/ml)   ≥88-200 >200-300 >300-787

Heart Rate (beats/min)     LS means -4.3 -4.4 -6.3 -6.5     Difference from control   -0.1 -2.0 -2.3     95% CI   (-1.4, 1.1)  (-3.6, -0.4)  (-3.9, -0.6)      p-value   0.835 0.016 0.008Linear regression slope p < 0.0001SBP (mmHg)     LS means -4.6 -4.4 -4.0 -2.2     Difference from control 0.3 0.6 2.4     95% CI (-1.2, 1.7)  (-1.2, 2.4) (0.6, 4.2)     p-value 0.719 0.521 0.009Linear regression slope p = 0.0017

N: number of patients in the bin, n: number of observations in the bin.  Heart rate measured by ECG.  Control = observations in Placebo + PK below quantification limit.  PK bin concentration analysis: repeated measures analysis of covariance.  Linear regression slope analysis: repeated measures multiple linear regression. 

                       H

R 4 -0.05

-0.04

-0.03

-0.02

-0.01

0

0.01

0.02

0.03

Troponin-I Change from Baseline (ng/mL) Compared with Pooled Placebo

Baseline TnI (ng/mL)PooledPlacebo Cohort 1 Cohort 2 Cohort 3

Median 0.044 0.060 0.044 0.056(Q1, Q3) 0.023, 0.080 0.028, 0.141 0.030, 0.084 0.026, 0.092

4 hours 15 hours 24 hours 48 hours Day 4 Day 6Time

Troponin Change from Baseline (ng/mL)

Q3

Median

Q1

0.03

0.02

0.01

0.00

–0.01

–0.02

–0.03

–0.04

–0.05

Patient Incidence,  n (%)

PooledPlacebo (N = 303) 

 Pooled OM  

(N = 303) 

Cohort 1OM 

 (N = 103)

Cohort 2OM 

 (N = 99) 

Cohort 3OM 

 (N = 101) 

Death 10 (3.3) 8 (2.6) 1 (1.0) 4 (4.0) 3 (3.0)      Cardiovascular 10 (3.3) 8 (2.6) 1 (1.0) 4 (4.0) 3 (3.0)           ACS/MI (fatal) 0 1 (0.3) 0 0 1 (1.0)

All Rehospitalizations 37 (12.2) 29 (9.6) 11 (10.7) 11 (11.1) 7 (6.9)      Acute MI 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (1.0) 0 0      Unstable angina 0 0 0 0 0      Heart failure 19 (6.3) 22 (7.3) 6 (5.8) 11 (11.1) 5 (5.0)      Other 18 (5.9) 7 (2.3) 4 (3.9) 0 3 (3.0)

All Index hospitalization NFMI 2 (0.7) 5 (1.7) 1 (1.0) 0 4 (4.0)      Investigator reported 0 (0.0) 2 (0.7) 0 (0.0) 0 2 (2.0)      Troponin triggered 2 (0.7) 3 (1.0) 1 (1.0) 0 2 (2.0)

Post-Randomization Adjudicated Events

ACS/MI = Acute Coronary Syndrome/Myocardial Infarction. 66 patients had 73 positively adjudicated  rehospitalizations. 

ConclusionsWhere Next for Cardiac Myosin Activators in Acute Heart Failure?

Breathlessness at RestProblem 0-3hrs

Peripheral OedemaProblem 48hrs onwards

Cachexia & FrailtyPeri-discharge

Characteristic

PooledPlacebo  (N = 303)

Cohort 1   OM            

 (N = 103)

Cohort 2 OM              

 (N = 99)

Cohort 3 OM       

 (N = 101)

Age , mean (SD) 66 (11) 65 (12) 67 (10) 68 (10)

Gender – male, % 76 76 82 76

Region, % *

     Eastern Europe 53 45 56 62

     North America 25 37 24 18

     Australia 2 0 1 0

     Western Europe 21 18 19 20

Ischemic heart disease, % 62 62 59 66

Years from HF diagnosis, mean (SD) 6 (6) 6 (6) 6 (5) 6 (5)

Most recent LVEF (%), mean (SD) 26 (8) 26 (8) 25 (7) 28 (7)

Persistent Atrial Fibrillation or Flutter, %  33 29 32 36

Diabetes Mellitus, %  45 49 41 42

Hypertension, %  81 84 81 82

Baseline Characteristics (1)

*p  < 0.05 for a difference in cohorts 1-3 Placebo arms compared to each other

Omecamtiv Mecarbil Concentrations vs. Troponin-I Maximal Change from Baseline

Red lines represent linear regression line and its +/- SE. Baseline troponin-I is adjusted.

Omecamtiv mecarbil Cmax Omecamtiv mecarbil AUC0-48

p=0.83p=0.95

Max

Tro

poni

nC

hang

e from

Bas

elin

e(ng

/mL)

Max

Tro

poni

nC

hang

e fr

om B

asel

ine(

ng/m

L) OM Cmax (ng/mL)

OM Cmax (ng/mL)

OM AUC0-48 (ng*hr/mL)

OM AUC0-48 (ng*hr/mL)

0 200 400 600 800 1000 1200 1400-40

-20

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800 1000 1200 1400-4

-2

0

2

4

0 10000 20000 30000 40000-40

-20

0

20

40

60

80

100

0 10000 20000 30000 40000-4

-2

0

2

4