Giovanna GaffuriUSC Gastroenterologia Epatologia e Trapiantologia

Ospedale Papa Giovanni XXIII - Bergamo

Caso ClinicoCaso ClinicoTIPSTIPS post post OLT OLT

Segreteria Organizzativa:

FROM

Fondazione per la ricerca

Ospedale Maggiore di Bergamo

• D.G., maschio 52 anni.

• OLT 9 settembre 2013 per cirrosi epatica HCV correlata (genotipo4, HCV-RNA 06/2013: 334.795 U.I./ml), MELD 24, scompenso itteroascite, PBS, HRS, EPS.

• Graft: isogruppo, fegato intero, qualità standard, GRWR 1.6%,istologia non diagnostica (2 spazi portali).

• Ischemia totale 415 min, fredda 375 min.

• Reperti intraoperatori: cirrosi macronodulare, ascite, IP. Sutura diernia ombelicale.

Caso clinico

•• Anastomosi arteriosaAnastomosi arteriosa : : tra arteria epatica propria del ricevente all’inizio

della biforcazione e gastroduodenale del graft.

•• Anastomosi venoseAnastomosi venose : T-T.

•• Anastomosi biliareAnastomosi biliare :: T-T.

•• ImmunosoppressioneImmunosoppressione :: Tacrolimus e steroide.

•• Esame istologico fegatoEsame istologico fegato espiantato espiantato : cirrosi diffusa completa associata

ad epatite cronica HAI 8/18 e severa bilirubinostasi.

Caso clinico

Decorso post-OLT: I mese

Caso clinico

5 gg da OLT 4 w da OLT

AST 78 U/L 56 U/L

ALT 738 U/L 95 U/L

GGT 379 U/L 595 U/L

ALP 129 U/L 268 U/L

Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl

HCV-RNA - 28.736.725 U/ml

Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml

• Buona ripresa del graft.

• Reperti ecodoppler di normalità.

• Drenaggi addominali scarsamente produttivi, rimossi precocemente senza recidiva diascite.

• Non complicanze infettive.

• Funzione renale nella norma.

• Immunosoppressione in range (tacrolemia 9,5 ng/ml).

• Eco /TC addome: non dilatazione VBP e VBI, modesto Kinking dell’arteria epatica senza

stenosi. Piccole raccolte saccate in sede paracavale.

Caso clinico

Decorso post-OLT: II mese, 6 a settimana

5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT

AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L

ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L

GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L

ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L

Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl

HCV-RNA - 28.736.725 U/ml

Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml

Genotipo 4;IL28-B: CT

> 100.000.000 U/L

• Biopsia epatica (23/10/2013 , 6 settimane da OLT): ECA 12/18, stage 2-3 Ishak con

aspetti colestatici.

• 31/10/2013 (7a settimana): inizio terapia antivirale con PEG-IFN 180 mcg/settimana +Ribavirina 600 mg die.

• Mantiene immunosopressione con Fk e steroide (tacrolemia 9 ng /ml, steroide ascalare, sospeso al terzo mese).

Caso clinico

Decorso post-OLT: II mese, 7 a settimana

5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT

AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L

ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L

GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L

ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L

Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl

HCV-RNA - 28.736.725 U/ml > 100.000.000 U/ml -

Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml

Caso clinico

Decorso post-OLT: II mese, dimissione 9 a settimana

5 gg daOLT

4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT(inizio tp

antivirale)

9 w da OLT

AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L 90 U/L

ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L 72 U/L

GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L 640 U/L

ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L 237 U/L

Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl 7,2 mg/dl

HCV-RNA - 28.736.725 U/ml > 100.000.000 U/ml - 14.710.000 U/ml

Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8,5 ng/ml

Caso clinico

Decorso post-OLT: III mese, dimissione 9 a settimana

5 gg daOLT

4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT(inizio tp

antivirale)

9 w da OLT 13 w da OLT(3 w da inizioSofosbuvir)

AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L 90 U/L 55 U/L

ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L 72 U/L 51 U/L

GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L 640 U/L 628 U/L

ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L 237 U/L 233 U/L

Bilirubinatot

4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl 7,2 mg/dl 2,5 mg/dl

HCV-RNA - 28.736.725U/ml

> 100.000.000U/ml

- 14.710.000U/ml

Negativo

Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8 ng/ml

• Alla 10a settimana introduce terapia con Sofosbuvir 400 mg/die.

• Alla 3a settimana dall’inizio di Sofosbuvir, negativizzazione HCV-RNA.

Follow-up in DH a 32 settimane da OLT, 24 settimane da triplice terapia :

Caso clinico

5 gg daOLT

4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT(inizio tp

antivirale)

9 w da OLT 13 w da OLT 32 w da OLT

AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L 90 U/L 55 U/L 31 U/L

ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L 72 U/L 51 U/L 32 U/L

GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L 640 U/L 628 U/L 142 U/L

ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L 237 U/L 233 U/L 157 U/L

Bilirubinatot

4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl 7,2 mg/dl 2,5 mg/dl 0,5 mg/dl

HCV-RNA - 28.736.725U/ml

> 100.000.000U/ml

- 14.710.000U/ml

Negativo Negativo

Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8 ng/ml 8,5 ng/ml

• Eco-addome 05/2014 : fegato trapiantato con ecostruttura brillante, non dilatazionevie biliari, flussi vascolari normocampionabili, non ascite.

• 06/2014: riduzione chirurgica di ernia ombelicale.

• Biopsia epatica intraoperatoria : epatite cronica HAI 5/18, stage 1.

Ricovero per dispnea, aumento ponderale (8 kg) con incremento della

circonferenza addominale, edemi declivi e contrazione della diuresi.

E.O.: sub-ittero, edemi declivi, versamento pleurico dx, SpO2 94% in aa,

ascite tesa, fegato mal valutabile.

Caso clinico

01.08.2014, 11 mesi da OLT:

Ascite tardiva (> 3 mesi ) in

OLT del settembre 2013 per

cirrosi HCV.

Recidiva precoce di HCV, responder a

terapia antivirale.

Caso clinico

RECIDIVA ASCITE post OLT

•Ascite pre OLT.

•Complicanza infettiva.

•Danno ischemia/riperfusione.

•Trombosi portale.

•Trombosi a. epatica.

•Recidiva della malattia di base (>>HCV/patologie colestatiche).

•Ostacolo all’outflow venoso (VSE, VCI, SOS).

•Rigetto acuto e rigetto cronico.

•Cause extraepatiche: scompenso cardiaco, insufficienza renale, sepsi.

•1/3 causa ignota.

Incidenza 5-10%

RECIDIVA ASCITE post OLT

•Ascite pre OLT.

•Complicanza infettiva.

•Danno ischemia/riperfusione.

•Trombosi portale.

•Trombosi a. epatica.

•Recidiva della malattia di base (>>HCV/patologie colestatiche).

•Ostacolo all’ outflow venoso (VSE, VCI, SOS).

•Rigetto acuto e rigetto cronico .

•Cause extraepatiche : scompenso cardiaco, insufficienza renale, sepsi.

•1/3 causa ignota.

Incidenza 5-10%

Iter diagnostico

• Esami ematici / microbiologici

• Eco addome + Doppler

• Rx torace

• Paracentesi esplorativa per esame chimico-fisico e colturaledel liquido ascitico

• TC addome

• Ecocardiogramma

• Flebografia / HVPG

• Biopsia epatica

RECIDIVA ASCITE post OLT

• PCR 1.8 mg/dl, albumina 3.3 gr/dl, gamma globuline 34 %, ANA pos 1/160spekled, AMA, ASMA, LKM negativo, HCV-RNA negativo, Fk 8 ng/ml.

• Emocolture: negative.

• Esame chimico-fisico liquido ascitico e pleurico: trasudato (proteine 2gr/dl).

• Colturale ascite e liquido pleurico: negativo.

Caso clinico

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Agosto 2014

INR 1,8

Urea 73 g/dl

Creatinina 1,4 mg/dl

Bilirubina tot – dir 2,2 – 1,4 mg/dl

AST 41 U/L

ALT 27 U/L

GGT 51 U/L

ALP 75 U/L

Rx torace: versamento pleurico bilaterale, abbondante a dx.

Caso clinico

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Ecocardiogramma: V sn nella norma; FE 65 %;

pattern diastolico: alterato rilasciamento, apparato valvolare nella norma ,

PV dx nella norma.

Caso clinico

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Eco addome: abbondante ascite, fegato trapiantato ad ecostrutturamarcatamente disomogenea.Non dilatazione delle VB, flussi vascolari arteriosi e venosi nella norma.

Caso clinico

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Caso clinico

Tc addome: fegato trapiantato marcatamente disomogeneo conmolteplici aree di aspetto nodulare da alterata vascolarizzazione adentrambi i lobi. Normale opacizzazione dell’albero arterioso del graft.Aspetto assottigliato dell’anastomosi cavale superiore, vene sovraepatichepervie ma mal riconoscibili. Vena porta pervia con aspetto assottigliato deirami intraepatici come nei casi di edema portale. Milza 16.5 cm.Presenza di drenaggio peritoneale.

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Flebografia: VSE compresse, con flusso conservato, VCI senza evidenteostacolo allo scarico, solo moderatamente compressa nella porzione retroepatica(gradiente tra VC sottoepatica e AD: 8 mm Hg) HVPG 40 mmHg . Sistemaportale pervio con flusso epatopeto rallentato.

Caso clinico

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Biopsia epatica (11/08/14): necrosi confluente ischemico-emorragicapericentrale, associata a marcata ectasia sinusoidale.Quadro istologico suggestivo per malattia veno-occlusiva.

Caso clinico

Agosto 2014, 11 mesi da OLT:

Caso clinico

SOS SOS post post OLT OLT

Sinusoidal Obstruction SyndromeSinusoidal Obstruction Syndrome (SOS) (SOS)

• Possibile causa di cirrosi / insufficienza epaticaacuta (alcaloidi pirrolizidinici…..).

•• Causa di disfunzione epaticaCausa di disfunzione epatica post post regimi regimimieloablativimieloablativi per HSCT. per HSCT.

• Causa di disfunzione epatica post-trapiantoorgano solido (fegato e rene).

Incidenza clinica Incidenza clinica ≈ 0.4-2%

EziologiaEziologia

•Regimi immunosoppressivi con azatioprina.

•Sequela di RAI severi.

•SOS «isolata»: meccanismi immunomediati.

•Eziologia non nota ? Qualità del graft (fibrosi centrolobulare).

Sebagh M, Liver Transplantation 2011Sanei MH, Transplantation 2011

SOS post OLT

SOS post OLT

SOS post OLT

Biopsia epaticaBiopsia epatica

••Alterazioni Alterazioni precoci:precoci: necrosi emorragica centrolobulare; congestione sinusoidale; occlusione delle vene centrali da edema ed emorragia subendoteliale.

••Alterazioni Alterazioni tardive:tardive: obliterazione fibrotica di sinusoidi e vene centrolobulari.

Misurazione HVPG:Misurazione HVPG: ↑; se HVPG > 20 mmHg : fattore prognostico negativo.

SOS post OLT

TerapiaTerapia

•Diuretici, albumina, paracentesi;ottimizzazione terapia immunosoppressiva � risoluzione delle formelievi.

•Defibrotide: efficace in 1/4 pz.

•TIPS: in caso di fallimento terapia medica e fattori prognostici negativi(HVPG > 20 mmHg, insuff renale, ascite refrattaria) prima dell’instaurarsi difibrosi perivenulare.

•Re-OLT.

SOS post OLT

Study Pts (n)Age

(Years)Sex Immunosuppression

Time to

Diagnosis

After LT

(Weeks)

SeverityFollow-Up

(Months)

Lerut et al.;

1999

1 31 — Cyclosporine 8 Severe Died

Sebagh et

al.; 1999

1 25 Male Cyclosporine,

azathioprine, and

steroids

567 Severe Re-LT

Senzolo et

al.; 2006

2 55 Male Tacrolimus 11 Severe Alive (10)

57 Female Sirolimus and

mycophenolate mofetil

3 Severe Alive (13)

Kitajima et

al.; 2010

2 67 Male Tacrolimus,

mycophenolate mofetil,

and steroids

26 Severe Alive (21)

58 Female Tacrolimus,

mycophenolate mofetil,

and steroids

9 Severe Re-LT

Present

Case

1 54 Male Tacrolimus and steroids 8 Severe Alive (20)

SOS severa :� HVPG >20 mmHg,� incremento ponderale (8%),� edemi declivi, ascite,� IRA.

Caso clinico

Mancata risposta clinica alla terapia conservativa, connecessità di posizionamento di drenaggio peritoneale perperiodiche paracentesi.

TERAPIA

Caso clinico

Confezionata TIPS il 14.8.2014: stent ricoperto 10 x 80 mm, post-dilatato con catetere da angioplastica del diametro di 8 mm tra VSEM eramo portale di dx. Al termine della procedura riduzione del gradienteP-S a 15 mmHg . Non segnalate difficoltà tecniche.

Caso clinico

Complicanze peri-procedurali:•sindrome da iperafflusso polmonare,•EPS,•transitorio deterioramento della funzioneepatica (bilirubina tot-dir: 11 – 6,9 mg/dl)

Graduale miglioramento funzione renale, riduzionefabbisogno diuretici, risoluzione versamento pleuricoed ascitico.

Dimissione 01/09/14:

Caso clinico

Agosto 2014 Settembre 2014

INR 1,8 1,2

Urea 73 g/dl 56 g/dl

Creatinina 1,4 mg/dl 0,8 mg/dl

Bilirubina tot – dir 2,2 – 1,4 mg/dl 4,4 – 3,7 mg/dl

AST 41 U/L 26 U/L

ALT 27 U/L 21 U/L

GGT 51 U/L 37 U/L

ALP 75 U/L 115 U/L

Eco addome: fegato con modestadisomogeneità ecostrutturalediffusa, non ascite, TIPS pervia.

FollowFollow--upup

Caso clinico

Agosto 2014 Settembre 2014 Ottobre 2014

INR 1,8 1,2 1,2

Urea 73 g/dl 56 g/dl -

Creatinina 1,4 mg/dl 0,8 mg/dl 0,8 mg/dl

Bilirubina tot – dir 2,2 – 1,4 mg/dl 4,4 – 3,7 mg/dl 2,7 mg/dl

AST 41 U/L 26 U/L 31 U/L

ALT 27 U/L 21 U/L 19 U/L

GGT 51 U/L 37 U/L 37 U/L

ALP 75 U/L 115 U/L 117 U/L

Non recidiva di ascite.

Eco addome: TIPS pervia, non ascite.

FollowFollow--upup

Caso clinico

Agosto 2014 Settembre 2014 Ottobre 2014 Dicembre 2014

INR 1,8 1,2 1,2 1,3

Urea 73 g/dl 56 g/dl - -

Creatinina 1,4 mg/dl 0,8 mg/dl 0,8 mg/dl 1 mg/dl

Bilirubina tot – dir 2,2 – 1,4 mg/dl 4,4 – 3,7 mg/dl 2,7 mg/dl 5,2 – 4,2 mg/dl

AST 41 U/L 26 U/L 31 U/L 38 U/L

ALT 27 U/L 21 U/L 19 U/L 21 U/L

GGT 51 U/L 37 U/L 37 U/L 38 U/L

ALP 75 U/L 115 U/L 117 U/L 139 U/L

Eco addome: TIPS pervia non ascite.

Colangio-Rm: stenosi anastomosi biliare,in attesa di ERCP.

Risposta clinica Minor efficacia nelcontrollo RA

Indicazioni Sovrapponibili

Selezione pazienti MELD = 15;se HCV, = 12

Difficoltà tecnica Potenzialmente maggiori

TIPS post OLT Vs TIPS pre OLT

Complicanze Aumentato rischio diinfezioni, IR, EPS.

Grazie per l’attenzione!

Discussione

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