Caso ClínicoUma experiência real com Benlysta®

Dra. Ana Paula Bazílio - CRM: SP 79399

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Dra. Ana Paula BazílioCRM: SP 79399

Doutora em Reumatologia pela Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo (FMUSP), Diretora de Saúde I - Clínica

Médica no Hospital Dr. Vivaldo Martins Simões em Osasco (SP),

Presidente da Associação Paulista de Medicina - Regional Osasco.

Perfil do paciente

Gênero feminino, branca, 28 anos (idade atual), diagnosticada em 2004 com Lúpus

Eritematoso Sistêmico (LES).

Manifestações clínicas iniciais:

• artrite em mãos;

• rash malar;

• aftas orais;

• alopecia;

• febre não contínua (descartada infecção);

• fadiga;

• adinamia;

• SS = 14 – Alta atividade de doença.

Caso Clínico

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Evolução do tratamento Uma vez realizado o diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistêmico em 2004, a paciente

iniciou o tratamento com hidroxicloroquina (HCQ) 400 mg/dia, prednisona (PRED)

40 mg/dia, metotrexato (MTX)15 mg/semana e azatioprina (AZA) 100 mg/dia. Apresen-

tava quadro laboratorial característico conforme demonstrado na tabela 2. Após 8

meses, a paciente se encontrava sem PRED e AZA, mantendo somente a HCQ e MTX até 2011.

Em abril de 2011, a paciente abriu um quadro de flare renal, havendo proteinúria não

nefrótica (1,95/24h), anti-dsDNA positivo, baixo complemento e também apresentava

alopecia (Tabela 2). Nesta ocasião o SELENA-SLEDAI era de 19, caracterizando uma

paciente com alta atividade de doença não controlada.

Foi iniciado o tratamento com micofenolato de mofetila (MMF) 2 g/dia, HCQ 400 mg/

dia e foi reiniciado prednisona 60 mg/dia . O tratamento com MTX e AZA foi suspenso.

Após três meses de tratamento, houve uma melhora gradativa com redução da

od oluclác O .aid/gm 04 éta adíunimid iof anosinderp ed esod A .h42/g 9,0 arap airúnietorp

SELENA-SLEDAI nesta época foi 11, ou seja, mesmo com a redução de 8 pontos na escala

do SELENA-SLEDAI, a paciente ainda mantinha uma alta atividade de doença apesar

da terapia padrão.

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Caso Clínico

Em novembro de 2011, a paciente teve uma piora da função renal, com creatinina de

1,7 mg/dL. Iniciou-se a pulsoterapia com ciclofosfamida por 6 meses, em associação com

metilprednisolona 1 g/dia. Devido às altas doses de corticoide, a paciente desenvolveu

um quadro de hipertensão refratária, estrias em região abdominal e aumento de peso.

Depois de seis meses com este tratamento, houve uma normalização da função renal

e proteinúria. A dose de prednisona foi diminuída até 5 mg/dia, mantendo-se também

o micofenolato de mofetila. Apesar da melhora clínica, a paciente apresentava eventos

adversos graves da pulsoterapia em dose alta, como catarata no olho esquerdo e níveis

pressóricos elevados. Neste momento o SELENA-SLEDAI calculado foi 4.

Em novembro de 2012, houve a retirada da prednisona, mantendo-se apenas

a hidroxicloroquina 400 mg/dia e micofenolato de mofetila 2 g/dia. A paciente seguiu

com SELENA-SLEDAI de 3 até abril de 2013, sem proteinúria e com a função renal normal.

Durante o ano de 2013, a paciente seguiu sem atividade de doença, até que, em

novembro, evoluiu com novo flare com atividade hematológica (exames laboratoriais

descritos na Tabela 2), acompanhado ainda de acometimento articular, com artrite de

mão e joelhos. Sua função renal continuou preservada com proteinúria em níveis normais.

O índice SELENA-SLEDAI estava em torno de 14, caracterizando alta atividade de

doença. Foi adotada prednisona 40 mg/dia, mesmo com os eventos adversos prévios da

corticoterapia: catarata, hipertensão arterial e estrias.

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Experiência com belimumabe

Em janeiro de 2014, a paciente ainda estava em alta atividade de doença, refratária ao

tratamento com hidroxicloroquina 400 mg/dia, prednisona 40 mg/dia, micofenolato de

mofetila 2 g/dia e em uso de altas doses de anti-hipertensivos. A cada tentativa de redução

da corticoterapia, a paciente desenvolvia um novo flare. Neste momento, foi iniciado

o tratamento com belimumabe 10 mg/kg em associação à terapia padrão.

Em março de 2014, foi possível a redução da prednisona para 20 mg/dia e a retirada de

um anti-hipertensivo. A cada consulta, a paciente relatava uma melhora clínica progressiva

e dos níveis pressóricos, sendo acompanhada em paralelo por um cardiologista. Foram

mantidos hidroxicloroquina 400 mg/dia e micofenolato de mofetila 2 g/dia.

Após 6 meses de tratamento com belimumabe, a paciente se encontrava em uso de

hidroxicloroquina 400 mg/dia, prednisona 5 mg/dia, micofenolato de mofetila 2 g/dia,

evidenciando a redução significativa da dose da terapia padrão. Além disso, houve

a descontinuação de todos os anti-hipertensivos. A paciente evoluiu com melhora

dos sintomas constitucionais, não relatando mais fadiga e mantendo-se com níveis

pressóricos normais.

Em setembro de 2014, foi possível suspender completamente a corticoterapia.

A paciente se encontrava em uso apenas de hidroxicloroquina 400 mg/dia, micofenolato

de mofetila 2 g/dia e belimumabe 10 mg/kg mensal. Os anti-hipertensivos foram

descontinuados desde julho de 2014 e os exames laboratoriais estavam dentro da

normalidade, sem proteinúria ou disfunção renal.

Com a associação de belimumabe ao tratamento padrão, foi possível atingir um melhor

controle da atividade de doença, sendo o SELENA-SLEDAI, nesta ocasião, igual a 3 (Tabela 1).

A paciente mantém o uso desta terapia até os dias atuais, encontrando-se assintomática.

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Caso Clínico

Exameslaboratoriais

2004Diagnóstico

Abr/2011Flare

Nov/2013Novo Flare

Set/2014Após Benlysta®

Valoresde Referência

Leucócitos (/mm3) 2.300 3.100 3.700 5.900 4.000 a 11.000

Linfócitos (/mm3) 361 447 1.100 2.520 1.500 a 5.000

Hemoglobina (g/dL) 7,6 9,7 9,1 12,3 11,5 a 15

Plaquetas (/mm3) 120.000 158.000 138.000 189.000 140.000 a 400.000

VHS (mm/h) 112 63 46 12 0 a 15

Anti-dsDNA Positivo Positivo Positivo Não reagente Não reagente

C3 (mg/dL) 60 60 56 91 88 a 201

C4 (mg/dL) 11 11 10 13 16 a 47

TGO (U/L) 38 37 40 27 15 a 35

Tabela 2. Exames laboratoriais ao longo do tratamento

Índice2004Diagnóstico

Abr/2011Flare

Nov/2013Novo Flare

Set/2014Após Benlysta®

SELENA-SLEDAI 14 19 14 3

Tabela 1. Índice SELENA-SLEDAI antes e após o início do tratamento com Benlysta®

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Gráfico 1. Dose de corticoide mg/dia antes e após o início do tratamento com Benlysta®

Jan/14 Após 2 meses Após 6 meses Após 8 meses

40Em tratamento com belimumabe

20

5 0

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Considerações finais

O caso acima descreve um quadro frequentemente observado pelos reumatologistas

durante o manejo clínico dos pacientes com LES. A paciente apresentava alta atividade

de doença caracterizada por SELENA-SLEDAI > 10, dose de corticoide > 7,5 mg/dia,

anti-dsDNA positivo e complemento baixo, além de flares recorrentes apesar da terapia

padrão (antimalárico, corticoide e imunossupressor). Após dois meses de associação do

belimumabe à terapia padrão, já se observava a significativa melhora das manifestações

clínicas, sendo possível reduzir 50% da dose de corticoide. No oitavo mês de tratamento, foi

possível atingir o melhor controle da atividade de doença, sendo o cálculo do SELENA-SLEDAI

o menor desde o seu diagnóstico ( Tabela 1). Houve ainda a suspensão da corticoterapia e do

tratamento anti-hipertensivo da paciente, encontrando-se no momento assintomática.

A escolha de belimumabe neste caso teve como objetivo principal controlar

a atividade de doença e consequentemente possibilitar a redução da terapia padrão,

reduzir a intensidade e frequência dos flares e melhorar a qualidade de vida da paciente.

Estes objetivos estão em linha com as recomendações estabelecidas pelo Treat To Target

em LES, publicado em 2014.1

Sendo assim, em casos onde o paciente permanecer com alta atividade de doença

apesar do tratamento com antimalárico, corticoide e imunossupressor, a associação

de Benlysta® pode ser uma boa opção para alcançar um melhor desfecho clínico.2

Caso Clínico

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Benlysta® é administrado através de uma infusão IV, a cada 4 semanas, após uma fase de indução.3

Adaptado a partir da referência 3.

• Benlysta® é administrado com uma dose de 10 mg/kg3

• Infusão com 1 hora de duração3

Modo do Uso

10 mg/kg

Dia 0

Fase de indução com 2 semanas de intervalo.

Dia 14 Dia 28 Depois, uma infusão a cada 4 semanas.

10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg

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•Contraindicações: pacientes que apresentaram anafilaxia em decorrência de seu uso.3 •Interações medicamentosas: não foram realizados estudos de interações medicamentosas.3 •Reações adversas: as muito comuns (>1/10) são infecções (não oportunistas), infecções bacterianas (por exemplo, bronquite, cistite), diarreia, náuseas.3

2

1. VAN VOLLENHOVEN, RF. et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis, 73(6): 958- 67, 2014. 2. RAMOS-CASALS, M. et al. Recommendations on the use of belimumab in systemic lupus erythematosus. GEAS-SEMI Clinical Practice Guide. Rev Clin Esp, 213(1): 42-58, 2013. 3. BENLYSTA® (belimumabe). Bula do produto. 4. COLLINS, CE. et al. 24-Month Outcomes Associated with Belimumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus in Clinical Practice Settings. Arthritis Rheum, 66(Suppl 11): S291, 2014. 5. VAN VOLLENHOVEN, RF. et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis, 71: 1343–9, 2012.

Benlysta® é contraindicado para pacientes que apresentaram anafilaxia em decorrência de seu uso. Não foram realizados estudos de interações medicamentosas.

Material distribuído exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Departamento de Informação Médica (DDG 0800 701 2233 ou medinfo@gsk.com). Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo e-mail farmacovigilancia@gsk.com ou através do Representante do Grupo de Empresas GSK. BR/BEL/0007/15(1) – NOV/15

Benlysta® (belimumabe) Indicação: terapia adjuvante em pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo, que apresentam alto grau de atividade da doença (ex: anti-DNA positivo e baixo complemento) e que estejam em uso de tratamento padrão para LES, incluindo corticosteroides, antimaláricos, AINEs ou outros imunossupressores. Contraindicação: pacientes que apresentaram anafilaxia em decorrência de seu uso. Advertências e precauções: Não se recomenda o uso de Benlysta® em combinação com terapia biológica ou com ciclofosfamida. A administração de belimumabe pode resultar em reações à infusão e hipersensibilidade, que podem ser graves e fatais. No caso de reação grave, deve-se interromper a administração de belimumabe e administrar apropriado tratamento. Os pacientes com histórico de alergias a múltiplos medicamentos ou de hipersensibilidade significativa podem ter risco aumentado de reações. A pré-medicação com um antihistamínico oral, com ou sem antipirético, pode ser administrada antes da infusão de Benlysta®. Os pacientes devem ser monitorados durante e por um período de tempo apropriado após a administração de Benlysta® . Também foram observadas reações do tipo tardias, reações de hipersensibilidade não agudas, incluindo rash, erupções cutâneas, náusea, fadiga, mialgia, dor de cabeça e edema facial. O mecanismo de ação de belimumabe pode aumentar o risco potencial para o desenvolvimento de infecções. Os pacientes que desenvolverem uma infeção durante o tratamento com belimumabe devem ser monitorados rigorosamente. Os pacientes que recebem qualquer tratamento para infecção crônica não devem iniciar a terapia com belimumabe. O mecanismo de ação do belimumabe pode aumentar o risco potencial para o desenvolvimento de neoplasias. Em estudos clínicos não houve diferença na taxa de doenças neoplásicas entre o grupo tratado com belimumabe e o tratado com placebo. Não se deve administrar vacinas com vírus vivos por 30 dias antes ou concomitantemente à belimumabe porque a segurança clínica não foi estabelecida. Houve mais relatos de óbitos com Benlysta® do que com placebo durante o período controlado dos estudos clínicos. Não houve predominância isolada de causa das mortes. As etiologias incluíram infecção, doença cardiovascular e suicídio. Em estudos clínicos, as taxas de resposta do desfecho primário foram inferiores nos indivíduos negros do grupo Benlysta® em relação aos do grupo placebo. Benlysta® deve ser utilizado com cuidado em pacientes da raça negra. Os pacientes que recebem Benlysta® devem ser instruídos a entrar em contato com seu profissional de saúde caso tenham casos novos ou agravados de depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor. Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), inclusive fatais, e que resultaram em déficits neurológicos têm sido relatados em pacientes com LES que receberam farmacoterapia imunossupressora, incluindo belimumabe. Caso a LMP seja confirmada, deve-se considerar a interrupção da terapia imunossupressora, incluindo belimumabe. Gravidez e Lactação: Só se deve usar belimumabe durante a gravidez se o possível benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto. As mulheres com possibilidade de engravidar devem tomar precauções para evitar a concepção durante o tratamento com belimumabe. Não se estabeleceu a segurança de belimumabe durante a lactação. Recomenda-se que a decisão de interromper a lactação ou de suspender o tratamento com belimumabe seja tomada levando-se em consideração a importância da amamentação materna para o lactente e da medicação para a mãe. Categoria B de risco na gravidez. Reações Adversas: Muito comuns (>1/10): infecções (não oportunistas), infecções bacterianas (por exemplo, bronquite, cistite), diarreia, náuseas. Comuns (>1/100 e <1/10): gastroenterite viral, faringite, nasofaringite, leucopenia, reação de hipersensibilidade, pirexia, reação relacionada à infusão. Incomuns (>1/1.000 e <1/100): reação anafilática, angioedema, exantema, urticária. Raras (>1/10.000 a <1/1.000): reações do tipo tardias, reações de hipersensibilidade não agudas. Interações medicamentosas: Não se realizaram estudos sobre interações medicamentosas de belimumabe. Em estudos clínicos sobre pacientes com LES, a administração concomitante de micofenolato mofetil, azatioprina, hidroxicloroquina, metotrexato, anti-inflamatórios não esteroides, aspirina e inibidores da HMG-CoA redutase não teve efeito expressivo sobre as exposições ao belimumabe. Posologia: O esquema posológico recomendável é de 10 mg/kg nos dias 0, 14 e 28 e, depois disso, em intervalos de 4 semanas sendo administrado por infusão intravenosa e devendo ser reconstituído e diluído antes da administração. Deve ser administrado por um profissional de saúde preparado para tratar reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia. A infusão deve ser feita durante o período de 1 hora. Não se deve administrar Benlysta® em infusão rápida ou bólus. É possível desacelerar a taxa de infusão ou interrompê-la caso o paciente apresente reação infusional. Deve-se suspender imediatamente a infusão se o paciente tiver reação adversa com risco de vida. Os pacientes devem ser monitorados durante e por um período de tempo apropriado após a administração de Benlysta® . Superdose: Não existe experiência clínica sobre superdosagem de belimumabe. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informação Médica da GSK (SAC 0800 701 22 33 e/ou medinfo@gsk.com). USO ADULTO (a partir de 18 anos). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS: 1.0107.0295 mBL Benlysta_inj_GDS11_ L0628

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