cÁtedra fivan 5 de marzo de...

CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008

1 Genoma

1 Genoma

75 - 100 trillones de células

75 - 100 trillones de células

23 pares de cromosomas por célula

23 pares de cromosomas por célula

20.000 - 30.000 genes

20.000 - 30.000 genes

3000 millones de pares de bases

3000 millones de pares de bases

El GENOMA HUMANOEl GENOMA HUMANO

ADN, GENES y PROTEÍNASADN, GENES y PROTEÍNAS

ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTESALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES

A nivel de población: un mismo gen tiene varias “versiones” llamadas alelos.A nivel de población: un mismo gen tiene varias “versiones” llamadas alelos.

ALELOALELO

A nivel de individuo: un mismo gen tiene 2 alelos, uno heredado de la madre y el otro del padre.A nivel de individuo: un mismo gen tiene 2 alelos, uno heredado de la madre y el otro del padre.

ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTESALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES

El genoma de dos personas cualquiera es 99,9% idénticoEl genoma de dos personas cualquiera es 99,9% idéntico

VARIABILIDAD GENÉTICAVARIABILIDAD GENÉTICA

En el 0,1% restante reside la variabilidad genética individual que nos hace únicos.En el 0,1% restante reside la variabilidad genética individual que nos hace únicos.

POLIMORFISMOPOLIMORFISMO

Las variaciones pueden ser de distintos tipos:

- variación en el número de copias

- variación en el número de repeticiones en tandem

- cambios de un único nucleótido (SNP).

Las variaciones pueden ser de distintos tipos:

- variación en el número de copias

- variación en el número de repeticiones en tandem

- cambios de un único nucleótido (SNP).


Secuencia de la variante 1


Variante 2


Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan

ligeras diferencias


ligeras diferencias

Variante 1 Secuencia de la variante 1


HAPLOTIPOHAPLOTIPO

LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓNLIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN

EntrecruzamientoEntrecruzamiento


RecombinaciónRecombinación


ENFERMEDAD GENÉTICAENFERMEDAD GENÉTICA

“Enfermedad producida por alteraciones en los cromosomas o en los genes”“Enfermedad producida por alteraciones en los cromosomas o en los genes”

Alteraciones genéticas adquiridasAlteraciones genéticas adquiridas

Alteraciones genéticas hereditariasAlteraciones genéticas hereditarias

Nº

gene

s as

ocia

dos

a en

ferm

edad

AVANCE DE LA INVESTIGACIÓN GENÉTICAAVANCE DE LA INVESTIGACIÓN GENÉTICA

ENFERMEDADES MENDELIANASENFERMEDADES MENDELIANAS

- Autosómica Dominante- Autosómica Dominante

- Autosómica Recesiva- Autosómica Recesiva

- Ligada al sexo- Ligada al sexo

- Transferencia mitocondrial- Transferencia mitocondrial

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALESENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

- Casos familiares sin patrón de herencia definido- Casos familiares sin patrón de herencia definido

ENFERMEDADES GENÉTICASENFERMEDADES GENÉTICAS

- Casos esporádicos- Casos esporádicos

GENGEN MUTACIÓNMUTACIÓN ENFERMEDADENFERMEDAD


Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta

Expresividad variableExpresividad variable

Heterogeneidad genéticaHeterogeneidad genética

MUTACIÓNMUTACIÓN

T

G

El alelo normal codifica una

proteína funcional


proteína funcional

El alelo mutante codifica una proteína no

funcional o de función

anómala



anómala

123

5

7

4

6

Ligamiento. Enfermedad Autosómica DominanteLigamiento. Enfermedad Autosómica Dominante

Clones degran tallaClones degran talla GenesGenesIntervalo

cromosómicoIntervalo

cromosómicoEstudios

de familiasEstudios

de familiasMutación

patogénicaMutación

patogénica

Met A A MetT T G G

Val G G ValT TT T

Ser A A SerG GT T

Cys T T CysG GT T

Ile A A IleT TT T

Met A A MetT T G G

Val G G ValT TT T

Ser A A SerG GT T

Cys T T CysG GT T

Ile A A IleT TT T

Tyr T T

A A

T G

Tyr T T

A A

T G

CLONACIÓN POSICIONALCLONACIÓN POSICIONAL

Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Mendelianas

Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Mendelianas

Conocer bases moleculares de las patologíasConocer bases moleculares de las patologías

Confirmación diagnósticaConfirmación diagnóstica

Diagnóstico prenatal y Diagnóstico Genético Preimplantacional

Diagnóstico prenatal y Diagnóstico Genético Preimplantacional

Identificación de dianas terapéuticasIdentificación de dianas terapéuticas

Posible terapia génicaPosible terapia génica








ENFERMEDADES GENÉTICASENFERMEDADES GENÉTICAS



GEN 1GEN 1ALELOS DE

PREDISPOSICIÓNALELOS DE

PREDISPOSICIÓNRIESGO

AUMENTADORIESGO

AUMENTADOGEN 2GEN 2

GEN nGEN n

FACTORES AMBIENTALES

FACTORES AMBIENTALES

ENFERMEDADENFERMEDAD

Gen-1Gen-1

Gen-2Gen-2 Gen-3Gen-3

Gen-4Gen-4

Gen-5Gen-5

Gen-6Gen-6

Interacción-1Interacción-1Interacción-2Interacción-2

AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE

Interacción-3Interacción-3

Gen-1Gen-1


Gen-4Gen-4

Gen-5Gen-5

Gen-6Gen-6

Gen-1Gen-1


Gen-4Gen-4

Gen-5Gen-5

Gen-6Gen-6


AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE


Gen-1Gen-1


Gen-4Gen-4

Gen-5Gen-5

Gen-6Gen-6


AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE

Interacción-3Interacción-3

Gen-1Gen-1


Gen-4Gen-4

Gen-5Gen-5

Gen-6Gen-6

Gen-1Gen-1


Gen-4Gen-4

Gen-5Gen-5

Gen-6Gen-6


AMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTEAMBIENTE



MUTACIÓNMUTACIÓN

T

G


proteína funcional


proteína funcional



anómala



anómala

Variante 2



ligeras diferencias


ligeras diferencias

Variante 1 Secuencia de la variante 1


Muestra de “controles”Muestra de “controles”

Muestra de “casos”Muestra de “casos”

0.660.66

0.340.34

Frecuencia alélica SNPFrecuencia alélica SNPPoblación de n individuosPoblación de n individuos

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROLESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL



0.660.66

0.340.34

Frecuencia alélica SNPFrecuencia alélica SNPPoblación de n individuosPoblación de n individuos

0.840.84

0.160.16

0.480.48

0.520.52




Población de n individuosPoblación de n individuos Estructura de la poblaciónEstructura de la población

Tamaño poblacionalTamaño poblacional

Muestreo aleatorioMuestreo aleatorio

Muestra de casos “uniforme”Muestra de casos “uniforme”

Muestra de controles no relacionada pero del mismo grupo étnico

Muestra de controles no relacionada pero del mismo grupo étnico

Selección de polimorfismos candidatos


Interpretación del resultado estadístico


Interpretación biológica de la asociación positiva


Interpretación clínica de la asociación positiva



Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Multifactoriales

Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Multifactoriales

Conocer bases moleculares de las patologíasConocer bases moleculares de las patologías


Herramienta de diagnóstico ??Herramienta de diagnóstico ??

Herramienta de pronósticoHerramienta de pronóstico

Medicina “personalizada”Medicina “personalizada”

El ejemplo de la FARMACOGENÉTICAEl ejemplo de la FARMACOGENÉTICA

Estudio de cómo la variabilidad genética individual determina la respuesta a una determinada medicación

Estudio de cómo la variabilidad genética individual determina la respuesta a una determinada medicación

La variante 1 metaboliza rápidamente el fármaco

La variante 1 metaboliza rápidamente el fármaco

La variante 2 metaboliza lentamente el fármaco

La variante 2 metaboliza lentamente el fármaco

DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDODAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO

¿Qué puede decir la Genética en el caso del Daño Cerebral Adquirido?¿Qué puede decir la Genética en el caso del Daño Cerebral Adquirido?

Traumatismos cráneo-encefálicos(accidentes de tráfico, accidentes laborales y accidentes deportivos entre otros)

Patología cerebral anoxo-isquémica(anoxia cerebral por parada cardio-respiratoria, etc.)

Patología vascular cerebral(incluyendo ictus isquémicos y hemorrágicos, etc.).

Patología cerebral infecciosa(meningitis, encefalitis, etc.)

Patología cerebral tumoral(tumores cerebrales primarios, metástasis, etc.)

RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULARRESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR

RESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL LEVERESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL LEVE

RESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL SEVERORESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL SEVERO

“Todas las enfermedades tienen un componente genético”

“Todas las enfermedades tienen un componente genético”

Alteraciones genéticas causantes o predisponentes de la enfermedadAlteraciones genéticas causantes o predisponentes de la enfermedad

Características genéticas individuales influyen en el desarrollo y pronóstico de la enfermedad

Características genéticas individuales influyen en el desarrollo y pronóstico de la enfermedad

Determinados alelos en determinados genes

Variabilidad genética Individual

En combinación con determinados factores

ambientales

Función(es) celulares/Ruta(s) metabólicas alteradas

ENFERMEDAD GENÉTICA (congénita)

Determinados alelos en determinados genes

Variabilidad genética Individual

Diferencias en la respuesta entre individuos

Mecanismos celulares/neuroanatómicos

de reparación/compensación

DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO

GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDOGENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO

RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULARRESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR

Distintas cepas presentan diferencias en cuanto a la respuesta/recuperación en varios modelos experimentales de daño cerebral.

Distintas cepas presentan diferencias en cuanto a la respuesta/recuperación en varios modelos experimentales de daño cerebral.


Grupo de pacientesGrupo de pacientes


Grupo de pacientesGrupo de pacientesInformación clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…

Información clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…

Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados


MM M B B M B M B BBB I I B I I B M B

BB B M M M M B I BMI I B B I I B M B

MB B B M M B M B B




MB B B M M B M B B

Grupo de pacientesGrupo de pacientesInformación clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…

Información clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias…






MB B B M M B M B B


B B B B B B B B B BB B B B B B B B B B

I I I I I I I I I II I I I I I I I I

M M M M M M M M M MM M M M M M M M M

I

M

Podemos encontrar variantes genéticas

asociadas a un determinado

pronóstico tras un Daño Cerebral

Podemos encontrar variantes genéticas

asociadas a un determinado

pronóstico tras un Daño Cerebral



APOE (Isoforma ε4_Arg112-Arg158)APOE (Isoforma ε4_Arg112-Arg158)

promotor APOE (G-219T_ aleloT)promotor APOE (G-219T_ aleloT)

COMT (Val158Met_ alelo Val)COMT (Val158Met_ alelo Val)

DRD2 (TaqIA_ aleloT)DRD2 (TaqIA_ aleloT)

IL-1A (C-889T_ alelo 1A*2)IL-1A (C-889T_ alelo 1A*2)

p53 (Pro72Arg_ alelo Arg)p53 (Pro72Arg_ alelo Arg)

ACE (ins/del intrón 16_alelo del)ACE (ins/del intrón 16_alelo del)



MB B B M M B M B B


B B B B B B B B B BB B B B B B B B B B

I I I I I I I I I II I I I I I I I I

M M M M M M M M M MM M M M M M M M M

I

M

Tamaños poblacionales pequeñosTamaños poblacionales pequeños

Diversidad de fenotiposDiversidad de fenotipos

Criterios diagnósticos y de evoluciónCriterios diagnósticos y de evolución

Sesgos debidos a las alta tasa de mortalidad

Sesgos debidos a las alta tasa de mortalidad










Aplicaciones del Estudio Genético en el caso del Daño Cerebral Adquirido

Aplicaciones del Estudio Genético en el caso del Daño Cerebral Adquirido

Conocer bases moleculares de la patología y del proceso de recuperación

Conocer bases moleculares de la patología y del proceso de recuperación


Estratificación de pacientes según su predisposición genética

Estratificación de pacientes según su predisposición genética

Posible terapia génicaPosible terapia génica

Parte del material gráfico de esta presentación ha sido extraído de materiales elaborados por el National Human Genome Research Institute (National Institutes of Health-EEUU)

cÁtedra fivan 5 de marzo de...

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