CAUSE (fattori eziologici) di malattia e loro interazione:

malattie congenite

genetiche (trasmissibili) monogeniche e poligeniche

(N.B.: neoplasie = malattie genetiche di cellule somatiche, generalmente non trasmissibili)

malattie monofattoriali e polifattoriali

malattie “idiopatiche” (i. primitive o i. causa = eziologia ignota)

patologie ambientali

patologie professionali

patologie “iatrogene” (derivanti dalla pratica medica; cf. rapporto rischio/beneficio)

cause dirette e indirette

Ogni stato di malattia è il prodotto non di un singolo agente causale, ma di una moltitudine di fattori riguardanti sia l'agente che l'ospite, ovvero l'espressione combinata di disturbi nella costituzione genetica di un individuo e nelle sue circostanze ambientali.

Cause di DANNO CELLULARE?intrinseche, genetiche, es. anemia falciforme

?estrinseche, o acquisite

danno origine a malattie monofattoriali e malattie multifattoriali.

Frequentemente cause intrinseche + estrinseche AMBIENTEA. causa estrinseca modulata da fattori intrinseci (es. influenza)

B. causa intrinseca modulata da fattori intrinseci (es. sindrome di Down)

Per DURATA e QUADRO CLINICO si individuano:?malattie acute

?malattie croniche

A. agenti fisici: traumi meccanici, variazioni di temperatura o pressione atmosferica, radiazioni, elettricità

B. agenti chimici e farmaci: inquinanti ambientali e sostanze tossicheC. agenti infettivi biologici: [prioni], virus, batteri, funghi, parassitiD. reazioni immunologiche (incontrollate)E. squilibri nutrizionali: carenze vitaminiche, malnutrizione

(composizione della dieta), denutrizione, problemi nutrizionali autoimposti (anoressia), eccessi (obesità)

F. carenza o mancanza di ossigeno (ipossia, anossia, ischemia)

Virtualmente, tutte le forme di danno d’organo o tessuto iniziano con alterazioni molecolari o strutturali all’interno della cellula.

Le interazioni cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare contribuiscono in maniera significativa alla risposta al danno.

Entro certi limiti, eccessive stimolazioni fisiologiche o alcuni stimoli patologici possono innescare varie forme di adattamento cellulare, morfologico o fisiologico/funzionale, grazie alle quali le cellule acquisiscono nuove caratteristicheche, seppure anomale, ne preservano la vitalità e ne modulano la funzione in risposta ad un dato stimolo.

Se

si verificano una serie di eventi genericamente chiamati DANNO CELLULARE.

Il danno cellulare è reversibile fino ad un certo punto, ma se

la cellula raggiunge un punto di non-ritorno, e va incontro al danno cellulare irreversibile e alla morte cellulare.

?i limiti di una risposta adattativa vengono superati oppure?se in qualche modo l’adattamento non è possibile,

?lo stimolo persiste oppure?è grave fin dall’inizio,

La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua duratae dalla sua entità (gravità).

stimolo dannoso - agente lesivo

Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dall’adattabilità della cellula danneggiata:

?tipo cellulare, cellule labili, stabili o perenni;

?stato, ovvero lo stato ormonale della cellula/del tessuto, diverse necessitàmetaboliche, es. vulnerabilità al mancato apporto di sangue;

?adattabilità, es. condizioni genetiche.

I meccanismi omeostatici consentono alle cellule di superare stress di vario tipo, non solo in condizioni fisiologiche, ma anche per limitare il danno in condizioni patologiche.

Esistono aspetti biochimici comuni rilevanti nell’induzione del danno cellulare e della morte cellulare, indipendentemente dall’agente scatenante.

danno cellulare reversibile (subletale)danno letale = irreversibile, morte cellulare

Meccanismi biochimici generali

?deplezione di ATP (adenosina trifosfato), insufficienza funzionale delle pompe ioniche e di molti processi biosintetici

?calcio libero nel citosol (concentrazione intracellulare estremamente bassa in condizioni fisiologiche)

attivazione incontrollata cinasi, fosfolipasi, proteasi.

Non è necessariamente un evento precoce nel danno cellulare irreversibile.

?metaboliti reattivi dell'O2: O2 OH? H2O2 (ROS)

continuamente prodotti se non neutralizzati

perossidazione lipidi danno membrane (propagazione)

denaturazione proteine (-SH) danno enzimi, pompe ioniche, ecc.

danno DNA proteine alterate

danno mitocondriale varie conseguenze

?difetti nella permeabilità di membrana, dalla cui integrità dipende l’omeostasiionica della cellula

?danno mitocondriale irreversibile

Danni cellulari gravi alterano strutture/funzioni cellulari fondamentali, e molteplici sono i bersagli primari tra loro interdipendenti:

membranemitocondricitoscheletroDNA

Risultano, perciò, particolarmente vulnerabili 4 sistemi intracellulari:?il mantenimento dell’integrità delle membrane cellulari?la respirazione aerobia (produzione di ATP)?la sintesi proteica?la conservazione dell’integrità del genoma

cellula normale rimozione dellostimolo

lo stimolo persiste

danno persistente

o morte cellulare

lo stimolo persiste

necessitàdi minor funzione

ambiente ostile

attività cellulareipertrofiaiperplasia

attività cellulareipotrofiaipoplasia

variazione differ.metaplasia

stimolo patogeno

risposta da stressla cellula

sopravvive

stimolo di intensitàelevata

mancato adattamento

necessità di maggior funzione

Risposte cellulari al danno

A. Danno subletale adattamento cellulare, di tipo vario, morfologico e fisiologico:

?adattamenti metabolici

?adattamenti strutturali

riguardano modificazioni della crescita, delle dimensioni e del differenziamentocellulare;

?iperplasia: aumento del numero delle cellule in un dato tessuto o in un organo

?ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule

?(ipoplasia)

?atrofia (ipotrofia): diminuzione delle dimensioni e della funzione cellulare

?metaplasia: alterazione del differenziamento cellulare;

N.B. -trofia se cellule quiescenti, es. muscolo scheletrico

-plasia se cellule proliferanti, es. midollo osseo.

Risposte adattative reversibili: cessano dopo la rimozione dello stimolo.

B. Danno letale

Iperplasia

?fisiologica, i. ormonale es. epitelio ghiandolare mammario in pubertà e in gravidanza, utero in gravidanza; i. compensatoria, es. fegato

?patologica, per eccessiva stimolazione ormonale o per effetto di fattori di crescita;

risposta delle cellule connettivali nella guarigione delle feriteinfezioni virali (papillomavirus)eventuale insorgenza di neoplasie.

Ipertrofia

fisiologica o patologica, es. fibrocellule cardiache. L’aumento delle dimensioni cellulari non è dovuto a rigonfiamento, ma alla sintesi di una maggiore quantità di componenti strutturali.

Aumentata richiesta funzionale, transitoria o permanente:

? aumentata richiesta di lavoro? richiesta metabolica? eccesso di stimolazione endocrina? danno tissutale persistente

Atrofia

È una risposta adattativa, diminuzione delle dimensioni delle cellule dovuta a perdita di componenti cellulari;

?fisiologica durante le fasi precoci dello sviluppo (cf. apoptosi), oppure es. utero

?patologica, generalizzata o localizzata:

Metaplasia

Modificazione reversibile per la quale un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un altro tipo cellulare, anch’esso differenziato;

es. nel tratto respiratorio in risposta ad irritazione cronica (fumo), da epilteliocilindrico a e. pavimentoso stratificato, più resistente, ma non funzionale.

La persistenza dello stimolo può indurre trasformazione cancerosa.

ridotto utilizzo (a. da disuso), reversibile o no, es. muscolo scheletricoperdita di innervazioneridotto apporto ematicocarenza di nutrienti, es. denutrizione prolungataperdita della stimolazione endocrinainvecchiamento (a. senile)compressione, es. neoplasia benigna

Degenerazione = è l’accumulo intracellulare di diverse sostanze:

?componenti cellulari normali accumulate in eccesso, ritmo di produzione normale o aumentato, ma metabolismo non sufficientemente veloce nella rimozione:

?sostanze anormali esogene (es. minerali, prodotti di agenti infettivi) o endogene, prodotti alterati di sintesi o metabolismo anomali. L’accumulo è dovuto a difetti geneticamente determinati o acquisiti che riguardano il metabolismo di una sostanza, il deposito, il trasporto o la secrezione:

?pigmenti nel citoplasma:

?calcificazioni patologiche, intra- o extracellulari (nei tessuti)

acqualipidi, es. steatosi epaticaproteine, es. fibrosi cisticacarboidrati

malattie da accumulo lisosomiale, es. mucopolisaccaridosi

esogeni, es. polvere di carbone ( antracosi)endogeni, es. lipofuscine, blirubina ( ittero)

MECCANISMI DI ACCUMULO INTRACELLULARE:

A. alterazione metabolica (es. steatosi epatica);

B. alterato ripiegamento e trasporto di proteine (es. deficit a1-antitripsina);

C. deficit di enzimi lisosomici no degradazione;

D. accumulo di materiale non degradabile (es. emosiderosi).

Danno letale

La morte cellulare è la conseguenza estrema di un danno cellulare, e riguarda cellule di ogni tipologia. Comprende 2 principali modalità, che possono anche essere compresenti in uno stesso tessuto:

NECROSI?morte “passiva”?evento conclusivo di danni irreversibili a cellule o tessuti patologica?si manifesta con notevole rigonfiamento e distruzione cellulare denaturazionedelle proteine citoplasmatiche e rottura degli organuli?scatena risposte infiammatorie in vivo

Morte cellulare programmata - APOPTOSI?processo attivo “suicidio cellulare”?morte per condensazione e frammentazione della cromatina?le cellule morte (corpi apoptotici) sono rimosse con danni minimi al tessuto circostante?selettiva per sottopopolazioni cellulari (es. linfociti) durante la maturazione e il differenziamento?evento critico durante l’ontogenesi, invecchiamento cellulare?morte fisiologica o patologica

Morte cellulare fisiologica (apoptosi)ricambio cellulare (opposta alla mitosi)sviluppo embrionale (morfogenesi)involuzione tessutaleselezione clonale linfociti Tmorte neuronaleeliminazione cellule lese

Morte cellulare patologica (apoptosi o necrosi)danno cellulare irreversibileA o N a seconda dello stimolo, dell'entità dello stimolo, del tipo cellulare e

del contesto

Necrosi 1

Necrosi 2

Apoptosi 1

Apoptosi 2