广西大学化学化工学院

韦万兴韦万兴

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Background for this course:• Organic chemistry• Chromatography• Chromatography• Spectroscopy

考核方法

• 初步定为：读书报告和讨论、习题（50%）期末考试（50%）期末考试（50%）

目标和要求充分理解

• 天然产物的分类及其结构特点• 掌握天然药物研究方法和和技术。各类天然产物分离纯化方法、化学结构鉴定天然产物分离纯化方法、化学结构鉴定方法

• 一次代谢和二次代谢途径。了解天然产物的生物合成途径。

• 了解国际研究前沿

More reading materials Books：Medicinal natural products Organic chemistry Chromatography Spectroscopy

Journals：Journal of natural products Organic lettersPhytochemistryPlanta medicaPlanta medicaJournal of organic chemistryJournal of America chemical societyCarbohydrate polymersCarbohydrate researchTetrahedronTretrahedron lettersFitoterapia 天然产物研究与开发中草药中国专利中国专利数据库检索系统美国专利USPTO Patent Full-Text and Image Database欧洲专利http://ep.espacenet.com/世界知识产权

• How to obtain information about natural products from internet and library

第一章 绪论

天然产物是包括了存在于陆生动植物、海洋生物和微生物体内各类物质成分，甚至还可以包括人与动物体内许多内源性成分（包括天然药物、天然树脂、天然精油、天然高分子、天然香精、天然色素等等），是由各种化学成分所组成的复杂体系。

一、天然产物化学的含义及研究内容

在陆生植物体内的主要成分就有：生物碱、萜类、甾体、苷类、黄酮类、蒽醌类、糖类、蛋白质、脂类等等。

小分子化合物、大分子化合物如蛋白质、多肽、多糖，核苷酸等来源于自然界的具有治疗活性的物质。

（1）在药理和生物学角度来看是指有生物活性的物质，

这种物质在化学上能用分子式和结构式来表示，并具有

一定的物理常数；

天然产物有效成分（active components）

（2）在食品领域中，有效成分的范畴可扩展到除生物活性成分、功效成分之外，如：营养成分、天然食品添加剂成分等。

天然产物化学是运用现代科学的理论与方

法研究天然产物中化学成分的一门学科。

研究天然药用资源的目的和意义

• 天然药物的起源各国长期使用的治病方法－－药物和魔法、神秘主义、占星术、巫术和宗教相结合的治病方法。一些有效的治疗方法（很多可能是被神化、放大）被记录下来，治疗方法（很多可能是被神化、放大）被记录下来，产生了早期的草药herbals。

－－－Medicinal Natural Products，Paul M Dewick，John Wiley & Sons LDT. 2002

传统医学，出来中医，当然印度、埃及、希腊等古代文明的代表，皆有其一套治病理论

为何有效：

疾病的治疗，一般三分之一不药而愈，三分之一因药而愈，三分之一药而不愈。分之一因药而愈，三分之一药而不愈。

万一医好，则大为宣扬。归功于疗法

治不好者隐匿不宣。

中国四大垃圾遗产

中医、武术、气功和易经

大师横空出世、招摇撞骗，混迹于官场中，大师横空出世、招摇撞骗，混迹于官场中，借官场狐假虎威，骗人钱财，几于谋财害命，骗财骗色

• 扁鹊----透视眼，一眼看透人，指人休咎---妄人传说• 现代医药的作用：药物治病，首先在体内维持一定浓度和时间，作用于特定器官、病菌、病毒、组织和部位。当作用于致病因素以及以外部位，则在治病中产生副作用。

药物作用的因素：

体内浓度；

体内代谢时间；

作用的原理和作用谱；作用的原理和作用谱；

使用范围；

副作用

药物治疗的效果：很多情况下三分之一者饮药而愈，三分之一不药而愈，另三分之一药而不愈。

保健品不是药品—所谓灵芝类保健不能代替药物治疗

• 学习本课程，希望有一个药学的概念：明确的量效关系明确的作用机理明确的作用范围

在家人中宣传正确的用药原则：大凡无所不治者，必是奸诈之行凡不符合现代医学理论和研究结果，宣传重大突破者，亦是行骗者。

包治百病者，一病不治，信之者因之耽搁医治而送命者不计其数。

凡大不合人情者，鲜不为大奸慝----例子：奸道李一，水下闭气2小时，220V通电吃活泥鳅治百病绿豆风波最近的江西王林王大师北京的张大师

乾隆这位有着中国历史上最长寿（活了89岁）皇帝一生共有27位子女，其中11个死于10岁以前（占40%），10个死于5岁前（占37%），仅有8位活过了30岁（仅占30%），19个死于30岁之前。人均寿命，17个皇子们为23岁，10个公主们为18岁——这排除了皇子们死于宫廷阴谋的可能性，因为公主们的平均寿命更短，说明是自然死亡。明是自然死亡。

在当时，中国农民的人均寿命大约是30岁——在长寿父亲的优良基因下，在皇宫良好的卫生条件下，在丰富的营养条件下，在最好的中医们的呵护下，在可以无限制获得最珍贵的药材的情况下——嘿嘿，皇子们公主们的平均寿命居然连穷苦的农民都不如。这说明，不看中医——尤其是不吃中药的话，会活得更长久些。

海外华人，特别是华人聚居区的华人

肾病的发病率是同地区其他人中的几倍甚至十倍以上，为啥？至十倍以上，为啥？

喜欢中药养生调理

静脉注射

血药浓度m

g/l 药峰浓度

最低中毒浓度

最低有效浓度

安全范围

时间残留期持续期

药峰时间潜伏期

转化排泄过程

一次给药的药时曲线

可见，即使是有效药物，用药时体内浓度达不到一定值，起不到疗效

• 天然产物是目前药物的重要来源：

目前使用的药物中，约三分之一来源于天然产物。

有关天然产物研究的诺贝尔奖

• 1927年H.O.维兰德(德国人)研究确定了胆酸及多种同类物质的化学结构；

• 1930年H.非舍尔(德国人)从事血红素和叶绿素的性质及结构方面的研究

• 1937年W.N.霍沃斯(美国人)从事碳水化合物和维生素C的结构研究；P.卡雷(瑞士人)从事类胡萝卜素类、核黄素类以及维生素A、B2的P.卡雷(瑞士人)从事类胡萝卜素类、核黄素类以及维生素A、B2的研究

• 1938年R.库恩(德国人)从事胡萝卜素类以及维生素类的研究• 1939年A.布泰南特(德国人)从事性激素的研究• 1947年R.鲁宾逊(英国人)从事生物碱的研究• 1952年A.J.P.马丁，R.L.M.辛格(英国人)开发并应用了分配色谱法• 1955年V.维格诺德(美国人)确定并合成含硫的生物体物质(特别是后叶催产素和增压素)

• 1964年D.M.C.霍金奇(英国人)使用X射线衍射技术测定复杂晶体和大分子的空间结构

• 1965年R.B.伍德沃德(美国人)对有机合成法的贡献

• 1969年O.哈塞尔(挪威人)，D.H.R.巴顿(英国人)为发展立体化学理论作出贡献

• 1970年L.F.莱洛伊尔(阿根廷人)发现糖核苷酸及其在糖合成过程中的作用• 1972年C.B.安芬森(美国人)确定了核糖核苷酸酶的分子氨基酸排列

S.莫尔，W.H.斯坦(美国人)从事核糖核苷酸酶的活性区位研究• 1973年E.O.菲舍尔(德国人)，G.威尔金森(英国人)从事具有多层结构的有机金属化合物的研究

• 1975年J.W.康福思(澳大利亚人)研究酶催化反应的立体化学V.普雷洛格(瑞士人)从事有机分子以及有机反应的立体化学研究

• 1979年H.C.布郎(美国人)，G.维蒂希(德国人)研制了新的有机合成法• 1980年P.伯格(美国人)从事核酸的生物化学研究

W.吉尔伯特(美国人)，F.桑格(英国人)确定了核酸的碱基排列顺序W.吉尔伯特(美国人)，F.桑格(英国人)确定了核酸的碱基排列顺序1984年R.B.梅里菲尔德(美国人)开发了极简便的肽合成法• 1987年C.J.佩德森，D.J.克拉姆(美国人)，J.M.莱恩(法国人)合成冠醚化合物

• 1988年J.戴森霍弗，R.胡伯尔，H.米歇尔（德国人)分析了光合作用反应中心的三维结构

• 1989年S.奥尔特曼，T.R.切赫(美国人)发现RNA自身具有酶的催化功能• 1990年E.J.科里(美国人)创建了一种独特的有机合成理论——逆合成分析理论

• 1991年R.R.恩斯特(瑞士人)发明了傅里叶变换核磁共振分光法和二维核磁共振技术

• 2002年，田中耕一，得奖成果是“蛋白质解析技术开发”，他还是诺贝尔化学奖创设以来最年轻得主。－－飞行时间质谱

• 2001年，美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯其成就为在不对称合成方面所取得的成绩。

等等，不一而足。

二 、天然产物研究的发展史

1、1769年瑞典化学家舍勒从酒石分离出酒石酸。 苯甲酸 （1775）、乳酸

（1785）、没食子酸（1786）等有机酸类物质。

2、明代李延的《医学入门》（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的

过程。书中谓“五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生

白取出。”

3、《本草纲目》卷39中则有“看药上长起长霜，则药已成矣”的记载。这里的“生

白”、“长霜”均为没食子酸生成之意，是世界上最早制得的有机酸，比舍勒的发

明早了二百年。

4、《本草纲目》卷34下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程。欧洲直至18

世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。

但中国的几千年专制文化和奴役思想的土壤中没有因此培育出现代科学

---视为奇技淫巧，知其所为而不知其所以为。

5、从药用动植物中提取活性成分则始于19世纪。第一个被提取的成分是吗啡碱（一种异喹啉生物碱），于1806年由法国化学家F·泽尔蒂纳自鸦片中提取。吗啡是鸦片中最主要的生物碱(含量约10-15%).

6、此后的数十年间发掘了大量民间药中的活性成分，如土根碱、奎宁、辛可宁、番木鳖碱、咖啡因、阿托品、地黄强心苷、毒毛旋花苷、蟾蜍等，以生物碱居多，都具有显著的生理活性，可以代表其原生药，多数至今仍用作药物。但当时只能利用分馏和重结晶来纯化单体成分。

7、20世纪50年代先后自印度萝芙木中获得降压活性成分利血平，以及从降血糖药

长春花中获得抗癌活性成分春花碱，成

为两个很有价值的药物，引起了各方的

重视。重视。

8、 1960年左右开始了对海洋天然产物的研究

9、20世纪80年代以来，由于分子生物技术的迅猛发展，为有效成分的提取和功能研究提供了新方法。

天然药物化学的发展有两个转折点。其一是1930年前后，由于微量元素分析法的导入，样品量降至毫克水平，推进了天然成分的分析工作。其二是1960年代前后，各种层析方法的兴起，使微量天然新成分的分离纯化简便易行。同时红外光谱、核磁共振、质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微磁共振、质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微量，快速和准确。新技术的兴起使研究天然产物化学成分的周期大大缩短。

•• 红豆杉• 红豆杉，属浅根植物，其主根不明显、侧根发达，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物，是第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。

紫杉酚属名paclitaxel，是全世界癌症药物销售量最大的药物之一。它被用于治疗子宫癌和乳腺癌，许多乳腺癌采伐。

野生的红豆衫

于治疗子宫癌和乳腺癌，许多乳腺癌治愈者仍服用该药以预防癌症的复发。

银杏

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C20H24O9408.41

408.142033 Ginkgolide A. C 58.82% H 5.92% O 35.26%

C20H24O10424.40

424.136947 Ginkgolide B. C 56.60% H 5.70% O 37.70%

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银杏内酯Ginkgolide

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C20H24O11440.40

440.131862Ginkgolide C. C 54.55% H 5.49% O 39.96%

O

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OHOH

C20H24O9408.41

408.142033Ginkgolide D C 58.82% H 5.92% O 35.26%

三、研究天然产物化学的意义

研究天然产物化学有助于人类从分子层面全面了解和认识天然产物，从而通过人工培养或人工合成的方式定向获得大批量的目标产物并造福人类。这些目标产物可能是药物，用于帮助人类与疾病作斗争，保障人类的健康，是药物，用于帮助人类与疾病作斗争，保障人类的健康，提高人类的生存质量；也可能是有特种功能的物质，对人类生活提供方便；也为我们更好地认识自然和利用自然，提供了一个渠道。21世纪的今天，人们已经充分认识到天然产物及其改性产物所具有的独特性质与功效是人类社会可持续发展的根本保证。

四、研究天然产物的一般方法和程序

1、天然药物有效成分的提取

2、天然药物有效成分的分离和纯化

3、天然药物有效成分的分子结构鉴定

4、天然产物有效成分毒理学、药效学评价

五、天然药物化学的研究现状及发展前景

众所周知，从“神农尝百草”至今，中医中药在临床应用了几千年,可信乎? 但是由于生产工艺比较落后，毫无疗效，质量无法监控，使得中药产品成为昨日黄花。

中药已经在欧洲全军覆没，不能再以药物在欧洲销售。那些吹嘘的天花乱坠的中药基本全是假货，或添加了化学药物成分的所谓中药。

中国的天然药物资源情况 在中国，天然药物有

中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。而且，中药多不单用，绝大多数是按照一定的组方规律配伍应用，构成复方（或方剂）。

现在世界上其他国家采用现代医药技术生产药物。只有中国政府还推广采用几千年前的理论和药物治病。其疗效可信度、治疗效果从未统计。数千年来的治疗很多情况下是：所谓治未病所谓治人不治病所谓秘方

从活性提取物出发，进一步采用生物活性跟踪分离方法（bioactivity一guided isolation）追踪分离到活性成分单体并测定其结构。所得到的活性成分单体进行进一步的药效、毒性、质量监控研究之后，或直接开发成新药，或进行结构修饰后开发成新药，或只作为先导化合物（leading compounds）进行结构改造后制成新药。这样做成的新药可以用作药物疗法药。这样做成的新药可以用作药物疗法(pharmacotherapy）。典型实例如：morphine、taxol等。当然，这一阶段的工作能否成功，关键在于能否从天然资源中得到尽可能多的新的活性化合物。没有新的活性化合物，新药研究就成了无源之水、无本之木。

怎样才能得到更多的新的生物活性化合物呢？从已有长期临床实践经验的中植物药出发去寻找新的活性成分将会是一条成功的捷径？

中药？No并非如此，实际上中药上千年历史从来没有真正的成功失败的记录。的记录。神医？生病他们也去看现代医院而不是他们的中医，即他们是骗子。

六、天然药物的研究方面仍然存在很多问题

多数化学家只对新化合物有兴趣。迄今所研究过的中药中，只有很小的百分比是为了研究活性化合物；化学家醉心于分离寻找新化合物；而药理学家缺乏化学家提供的共筛选的物质；药物筛选和研究耗费巨大也阻碍研究的进一步发药物筛选和研究耗费巨大也阻碍研究的进一步发展；

七、中国中药及天然药物化学研究的发展趋势及展望

（l）化学家将更多注意研究活性成分，如：活性成分的研究将取代一般化学成分研究；比起对发现新结构来说，将更多注意发现新的活性；将会更多注意水溶性及醇溶性成分的研究；生物活性跟踪分离方法将成为研究天然活性成分的研究；生物活性跟踪分离方法将成为研究天然活性成分的主流；

（2）为了得到真正的活性成分，将采用多指标活性筛选体系，并且化学成分的体内代谢也应给予更多考虑；

目前天然产物研究的重点

• 在生物体内的生物合成和储存、转化途径－－跟生命体有关的研究近年诺贝尔奖的热门话题：1997年诺贝尔化学奖。约翰.沃克把腺三磷制成结晶，以便研究它的结构

细节。保罗.波耶尔运用化学方法提出了腺三磷合成酶的功能机制。2003年诺贝尔化学奖授予美国科学家彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农，分

别表彰他们发现细胞膜水通道，以及对离子通道结构和机理研究作出的开创性贡献。他们研究的细胞膜通道就是人们以前猜测的“城门”。

2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。其实他们的成果就是发现了一种蛋白质“死亡”的重要机理。

2006年美国科学家罗杰·科恩伯格因在“真核转录的分子基础”研究领域所作出的贡献而独自获得2006年诺贝尔化学奖。科恩伯格揭示了真核生物体内的细胞如何利用基因内存储的信息生产蛋白质。

• 寻找人类重大疾病治疗药物；抗肿瘤药物；

传染病治疗药物－抗病毒药等；

心脑血管疾病治疗药物；心脑血管疾病治疗药物；

抗感染药物(包括抗细菌、抗真菌、抗原虫药等）；治疗代谢综合症的药物 –糖尿病、肥胖、高血脂等；

－－－国家重点支持的研究方向

利用活性筛选模型对大量植物的提取物进行筛选，期望找出效果更好、副作用更低的药物。

• 寻找新的天然产物来源1. 一些疗效显著的天然药物来源于稀少的资源，商业化开发已经给一些物种带来灭顶之灾－－红豆杉为例；

2. 一些在自然条件下难以大规模生产的原2.料、或者需要占用大量耕地者；

3. 开发对环境造成破坏者－－天山雪莲者、冬虫夏草者（中国人吹嘘的神药）、甘草等，采集对环境造成极大破坏，药材资源几近枯竭。

新来源

• 化学合成法－－利用化学反应全合成天然产物；化学修饰。

• 通过生物方法1. 植物的细胞培养，从中提取有效成分；2. 利用植物内部特定的内生真菌可以产生有效2. 利用植物内部特定的内生真菌可以产生有效成分的特点，利用发酵方法进行生产；

3. 通过生物工程对内生真菌进行优化－－如内生菌的DNA融合到一些生长分裂非常快的细菌，如大肠杆菌的DNA，达到可以段时间内大量生产出含有效成分的代谢产物。