抗精神病薬多剤大量処方からの安全で現実的な減量...

抗精神病薬多剤大量処方からの安全で現実的な減量法

2014.6.28 国立精神・神経医療研究センター

山之内芳雄

Contents

•   はじめに

•   抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景

•   抗精神病薬の現実的な是正の提案　SCAP法

–  SCAP法はどうやって考えたか

–  臨床試験

–  主治医アンケート

–  Webシートの使い方

•   多剤はいけないのか?! –  入院目的で病院に紹介したら、多剤にされて戻ってき

た! –  新しいOOに切り替えるためには、まず上乗せをしな

いといけないのに・・・　良い医療をしようとしているのに・・・

–  調子が悪いのに頓服も出せないのか!? –  エキスパートであるワシが、多剤は必要と考えるんじ

ゃ!! –  入院にはあまり影響はないのでは・・・

っていう、話ですか・・・??

非定型抗精神病薬加算（２種類以下の場合）　　　　　１５点イ　非定型抗精神病薬加算１（２種類以下の場合）　　　１５点ロ　非定型抗精神病薬加算２（イ以外の場合）　　　　　１０点

非定型抗精神病薬加算の見直し

行き過ぎた二分思考(多剤VS単剤)による、強引な減量による影響の回避が必要

多剤の患者さんについて・・・

•  その処方は

•  担当した時から変わっ

ていませんか?

•  自分が決めたものでは

ないですか?

•  長い過去に激しい症状が

あったのですか?

•  患者さん・家族などが不安を

述べますか?

•  高齢化 •  長期間の安定の事実 •  いくつもの新薬の登場

処方の見直しを促進する要因処方を見直す妨げになる要因

臨床判断

Contents

•   はじめに




–  臨床試験



全薬剤では５剤以上の比率が高い

平成25年　社会医療診療行為別調査より注：「薬剤」の出現する明細書(「処方せん料」を算定している明細書、「投薬」「注射」を包括した診療行為が出現する明細書及びＤＰＣ／ＰＤＰＳに係る明細書は除く。)を集計対象とし、薬剤名不明は除外している。

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10以上

統合失調症全疾患

平均　7.26剤

% (眠剤・抗パ薬・下剤などを含む)

多剤はどれくらいいるのか?

平均　4.25剤

PCP研究会による調査～各薬剤群の剤数と投与量

2010年 2011年 2012年

抗精神病薬剤数 2.0 2.0 2.0

CP換算(mg) 802.8 817.0 795.4＊

抗パーキンソン薬剤数 0.7 0.7 0.7

BP換算(mg) 1.9 1.8 1.7＊

抗不安・睡眠薬剤数 1.5 1.4 1.3

DAP換算(mg) 15.0 14.3 13.4＊

気分安定薬

Li (mg) 580.5 570.2 583.7＊

CBZ (mg) 492.6 499.2 487.3＊

VPA (mg) 684.2 690.7 672.7＊

＊　P＜0.05　対2011年（t-‐検定）


奥村ら　臨床精神薬理　2013

包括入院患者

35.0

15.9

49.1

非定形加算なし

非定形加算あり　3剤以上

非定形加算あり　2剤以下奥村ら　臨床精神薬理　2013

出来高入院患者

27.3

30.6

22.5

19.6

1剤

2剤

3剤

4剤


外来患者

49.8

30.8

13 6.4

1剤

2剤

3剤

4剤


多剤はどれくらいいるのか? 各調査に関して

社会医療診療行為別調査

PCP研究会ナショナルデータベース

・入院・外来両方抽出・低額処方除外・院外処方除外・(DPC除外)

・入院のみ悉皆・参加しない精神科病院はない・総合病院等もない

・入院・外来両方抽出・出来高・包括区別・出来高の定型のみ処方が不明

•   1482報の単剤　VS　2剤の論文を調査 –  ３剤以上はそもそも調べられていない

•   19報をメタ解析に利用クロザピン　: クロザピン+ 第一世代　2 　　　　　　　　〃　　　　　+第二世代　10 第一世代　: 第一世代+ 第一世代　　6 第二世代　: 第二世代+ 第二世代　　1

•   慢性中心

多剤はいいのか? Correll et.al., Schizo Bull (2009)

多剤はいいのか? 単剤 (n=598) と2剤 (n=604) の比較のメタ解析では、2剤の方が勝るが、結論はさまざま　(I^2=79.8%)

2剤が有効　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　単剤が有効

Correll et.al., Schizo Bull (2009)

多剤大量を減らしてもいいのか? Suzuki et.al., J Neuropsychopharm (2004)

47人

51歳病歴24年　13年入院

2.9 剤

1109 mg/d/CP

6か月で 1剤

1109mg/d/CPを目指す

多剤を減らしてもいいのか? Suzuki et.al., J Neuropsychopharm (2004)

47人


2.9 剤

1109 mg/d/CP

改善 10人不変 24人悪化 10人

Evaluated GAF, SOI, CGI

多剤を減らしてもいいのか? Suzuki et.al., J Neuropsychopharm (2004)

47人


2.9 剤 1109 mg/d/

CP

改善 10人不変 24人悪化 10人

結果、単剤化を進めた人は悪くなっている。

3.0剤 1171 mg/d/CP

1.4剤 952 mg/d/CP

多剤大量を減らしていいのか?? Essock et.al., Am J Psy (2011)

127人

米国人 PANSS 約70点

全員2 剤

358 mg/d/CP

65人を 1か月で 1剤にして 6か月観察

62人はそのまま観察

多剤大量を減らしていいのか?? Essock et.al., Am J Psy (2011)

急激な減量は、脱落する人が多い。　　　　　　　　　　　　　　　　　脱落しなければ、症状は変わらない。

多剤大量を減らしてもいいのか?

•   Suzukiらは、等価置き換えの剤数減を試みた –  定型中心

•   Essockらは、1か月で約半量の減量を試みた –  そもそもスタートが２剤である

→　結果は芳しくなかった

→　ともに急激な変化を伴うのではないか・・・

h]p://www.eonet.ne.jp/~aijiro/home.html　より

Contents

•   26報酬改定の趣旨




–  臨床試験



減量速度について　１

（田辺英、慶応医学77(5):231-239,　2000のデータから計算して田辺先生の許可の下掲載）

減量速度について　２

•   田辺先生の結果

群開始時* 減量速度* 　GAF SOI 症例数成功 1372mg　　　　40.4mg/週　34.1　 4.5 　 37悪化 1832mg　　　　95.4mg/週　29.8　 4.8 　 11

•   村杉先生の結果†

群開始時* 減量速度* 　GAF SOI 症例数成功 1581mg　　　　43.0mg/週　35.2　 4.8 5悪化 2389mg　　　　97.4mg/週　44.0　 4.5 5　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

*；CP換算量　†；国立療養所小諸病院（２００２）

一般名商品名

大許容減量速度（ｍｇ/週）

大許容減量高（ｍｇ）

　　Perphenazine ピーゼットシー　等 5 10　　　　　　　　　　　　　　　　　

Perospirone ルーラン 4 8 Trifluoperazine トリフロペラジン 2.5 5 Nemonapride エミレース 2.25 4.5 Aripiprazole エビリファイ 2 4 Blonanserin ロナセン 2 4 Pimozide オーラップ 2 4 Olanzapine ジプレキサ 1.25 2.5 Bromperidol インプロメン 1 2 Haloperidol セレネース　等 1 2 Fluphenazine フルメジン 1 2 Paｌiperidone インヴェガ 1 2 Timiperone トロペロン 0.65 1.3 Spiperone スピロピタン 0.5 1 Risperidone リスパダール　等 0.5 1

減量速度表（高力価薬）

　　　（臨床精神薬理14：511-515, 2011を一部改変）

高力価薬は、ゆっくり　50mg/週以内

一般名商品名

大許容減量速度（ｍｇ/週）

大許容減量高（ｍｇ）

Sulpiride ドグマチール　等 50 100 Sultopride バルネチール 50 100

Pipamperone プロピタン 50 100 Chlorpromazine コントミン　等 25 50 Lexomepromazine レボトミン　　等 25 50 Carpiprammine デフェクトン 25 50 Oxypergne ホーリット 20 40 Zotepine ロドピン　等 16.5 33 Quegapine セロクエル 16.5 33

Clocapramine クロフェクトン 10 20 Mosapramine クレミン 8.25 16.5 Propericyazine ニューレプチル 5 10 Prochlorperazine ノバミン 3.75 7.5

Moperone ルバトレン 3.125 6.25

減量速度表（低力価薬）

　　　　　　　　　　（臨床精神薬理14：511-515, 2011から）

低力価薬はコリン・アドレナリン系の離脱を考慮し、さらにゆっくり　25mg/週以内

多剤大量処方に対する行政の要請

「今後の精神保健医療福祉等のあり方に関する検討会」報告書(2009) より

○　精神科における診療の質の向上　　　統合失調症に対する抗精神病薬の多剤･大量投与

について、その実態の把握に努めるとともに、例えば単剤投与や切替え・減量といった改善を促すため、情報公開や評価の方法等について検討すべきである

安全・効果的なプロトコールの

作成過去のレビュー，安全性・実現性に

配慮した標準プロトコール作成

臨床試験の実施

・400例（40施設）・データセンター・多面的評価　　症状/ QOL/ 　　安全性/ 　　(生物学的評価)

ガイドラインの情報提供

試験結果，臨床的考察を加えた情報

の普及

抗精神病薬の多剤大量投与の実態

「単剤投与切替等の是正、情報公開につ

いて検討」と指摘

　　　　　　　　　平成22年　　　　　　　平成23～24年　　　　　　　　　

・無作為割付による減量群・維持群での比較検討・効果・副作用評価に加えEQ-‐5Dから効用値換算による費用対効果解析・血中濃度を含めた生物学的指標による検討

各薬剤毎CP換算減量速度表減剤減量及び主剤用量確定の標

準プロトコール

我が国の一般臨床場面における抗精神病薬使用状況の実態調査およびその情報

公開にむけての方策

ガイドラインの出版臨床的意義に加えて医療経済に関

する検証と考察の普及

本研究の概要

Contents





–  臨床試験



減量臨床試験

　0 　3 6 9(月)

減量後維持観察

維持経過観察全員A群に移行

A群

B群

3か月目で基準達成者は観察へ。

未達成はさらに3か月減量

マンチェスタ ○(1,2か月も) ○ ○ ○

EuroQOL ○(1,2か月も) ○ ○ ○

DIEPSS ○ ○ ○ ○

UKU-‐11 ○ ○ ○ ○

CGI-‐S,C/ GAF ○ ○ ○ ○

SCID ○ (3か月までに)

採血、基本、心電図 ○ ○ ○ ○

処方情報 ○(A群のみ逐次) ○(A群延長のみ逐次) ○ ○

BACKS, 血中濃度 △ △ △ △

中央割り付け

結果(対象背景)

減量群観察群統計量 p

n 人 101 62男性人 58 38 χ 2̂ 0.237 0.63診断　妄想型人 49 30 χ 2̂ 1.92 0.75

解体型 25 11緊張型 3 2残遺型 13 12

鑑別不能型 11 7入院患者人 81 49 χ 2̂ 0.032 0.86

m ean SD m ean SD年齢歳 57.2 10.9 57.2 12.4 U 3055 0.80罹病期間年 31.4 12.3 31.8 12.3 U 2405 0.92生涯入院期間年 13.2 12.1 13.2 11.1 U 2481 0.88体重 kg 60.2 12.4 61.7 12.0 U 2983 0.95投与抗精神病薬剤数種類 2.49 0.66 2.55 0.80 U 3088 0.96投与抗精神病薬剤量 CP m g/d 1024.5 264.3 986.1 257.2 U 2876 0.44

結果(臨床指標の推移) Dose-reduction group Observation

group

Scale Week Week

0 4 8 12 24 36 0 12

n 101 94 85 83 77 52 62 54

Manchester scale Mean 12.7 12.3 11.7 12.1 11.7 12.1 13.2 12.5

SD 5.2 5.5 5.6 5.6 6.0 6.1 5.6 5.7

EQ5D TTO Mean 0.83 0.75 0.79 0.85 0.85 0.83* 0.79** 0.8

SD 0.71 0.23 0.23 0.53 0.55 0.65 0.17 0.19

UKU Mean 3.5 2.7 2.6 2.3 3.6 3.2

SD 2.7 2.6 2.2 2 3.3 3.5

DIEPSS Mean 5 4.3 3.9 3.8 5 4.2

SD 4.4 4.4 3.9 4 4.1 4.2

CGI-S Mean 4.5 4.5 4.5 4.4 4.6 4.5

SD 1.02 1.08 1.1 1.16 0.88 0.9

GAF Mean 45.8 46.6 47.7 48.1 47.7 49.8

SD 17.6 17.6 18.5 17.2 16.3 17.9

マンチェスタースケールの推移

0

2

4

6

8

10

12

14

0w 12w 24w 36w

減量群101例

対象群62例

DIEPSSの推移

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

0w 12w 24w 36w

減量群101例

対象群62例

EQ5Dの推移

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0w 12w 24w 36w

減量群101例

対象群62例

結果(解析) Table 4. Analysis of evaluation scales of dose-reduction group and observation group based

on LMM analysis

Dependent

variables

n Type III test of fixed

effect

Estimated difference

(Bonferroni correction)

F

intercept

F fixed

factor

p

value

Effect

size

Power Estimated

mean*

95% CI p value

Mann 163 864.2 0.25 0.62 0.017 0.65 -0.83 (-2.56–0.9) 0.35

EQ5D 162 1002.7 0.0013 0.97 0.001 0.97 0.02 (-0.08–0.13) 0.68

UKU-11 163 194.5 1.41 0.24 0.085 0.84 -0.64 (-1.48–0.2) 0.14

DIEPSS 163 192.8 1.39 0.24 0.085 0.84 -0.55 (-1.85–0.75) 0.4

CGI-S 163 3381.4 0.56 0.45 0.013 0.48 -0.082 (-0.39–0.23) 0.6

GAF 163 1283.7 0.041 0.84 0.0057 0.84 -1.4 (-6.73–3.97) 0.61

Contents





–  臨床試験



アンケート項目

1.   職種・研究における役割・経験年数等の基礎的項目 2.   多くの対象患者から対象症例を選択した理由 3.   症例に対して抗精神病薬を減量することへの不安と

その要因 4.   減量した後の所感 5.   プロトコールの適切性 6.   多剤大量処方の是正の必要性とその効果的な方法 •   主に複数回答可能な選択式 •   1.の研究における役割に応じて、2～4については回答いただ

く対象を限定 •   6については全員が回答

1. 職種・研究における役割・経験年数等の基礎的項目

精神科医師薬剤師 C RC 看護師事務職員その他計

数 67 32 3 9 11 3 125

平均精神科経験年数(年) 17.4 13.9 4 19.1 6.6 4.7

平均施設経験年数(年) 9.4 11.9 3.7 14.1 6.7 3.8

役割症例選択 40 10 1 3 1 0 55

(複数回答) 主担当 50 4 0 0 0 0 54

副担当 9 11 0 7 0 3 29

庶務 20 20 1 0 8 0 49

事務局 26 18 2 2 4 0 52

統括 20 4 1 0 1 0 26

計 165 67 5 12 14 3 265

一人あたりの役割数 2.5 2.1 1.7 1.3 1.3 1.0 2.1

•   院長が症例を選んで、病棟担当医が担当する

•   院内の処方を把握している薬剤師が症例を選択

•   医師・薬剤師が庶務や事務局も兼任することが多かった

積極的理由45%消極的理由

55%

0%0%

2. 症例選択理由

•   改善を予想した •   患者が積極的 •   医師の希望　　　　　　　　など

•   悪化の可能性が低い •   患者が拒否しない •   ランダムに　　　　　　　　　　　　　など

あり 29%

症例によりあり 40%

なし 31%

3. 減量への不安

過去の事象に基づく, 35

予期不安, 48

あり 29%

症例によりあり 40%

なし 31%

減量への不安

大丈夫だった 63%

慎重にすべき 37%

0%

0%

4. 減量後の所感

プロトコールの適切性

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

遅い

適切

速い

6. 多剤大量の是正は必要か

はい 91%

わからない 8%

いいえ 1%

多剤大量処方是正の効果的な方法

Contents





–  臨床試験



•  まず、自分のPCに保存

•  患者さんに使うときは「読み取り専用」は「いいえ」で

How to use?

•   Rp) セレネース　10mg

リスペリドン　8mg

レボトミン　50mg

使用している薬の1日あたりのmgを入力すると自動的に　　CP力価と、「もしその薬を減らすならば、1週当たり何ミリまで減らせるか、2週当たりではどうか」の値が出る。

一つづつ減らしていくのだが、どの薬を減らすかは、主治医の判断。たとえば、力価がも低いレボトミンを選ぶ。隣のセルをみると、1週で25mg減らせると、ある。

臨床症状を見ながら、ゆっくりとゆっくりと、ひとつづつ、半年以内で減量し、

ひととおりの減量後に、シート下部の「減量後」の欄に投与薬剤を入力すると。。。

•   減らす薬の選択は? –  主治医判断としています

•   例: 力価のもっとも低いもの・高力価のほうが良いetc

•   どこまで減らせばいいのか? –  臨床試験では6カ月で中央値23%減量した –  減量ペースは平均9mg/週/CPだった

•   2000mgとかの大量の人も適応か? –  本臨床試験で確認したのは500-‐1500の方です

•   デパケンも飲ませているが・・・ –  本試験では抗精神病薬以外の薬剤については調査

していない

FAQ　(今後の課題)

Table 3. Changes in the number of subjects administered antipsychotic agents in

dose-reduction group

Agent Before dose reduction After dose reduction Reduction rate (%)

Risperidone 63 47 25

Olanzapine 34 25 26

Chlorpromazine 31 11 65

Levomepromazine 27 8 70

Zotepine 19 10 47

Haloperidol 19 13 32

Quetiapine 17 14 18

Aripiprazole 16 10 37

Blonanserin 9 6 33

Perospirone 8 5 37

Before dose reduction n = 101, after dose reduction n = 77. Only agents administered to more

than 5 subjects were included.

多剤の患者さんについて・・・

•  その処方は •  担当した時から変わっていませんか? •  自分が決めたものではないですか? •  長い過去に激しい症状があったのですか? •  患者さん・家族などが不安を述べますか?

•  高齢化 •  長期間の安定の事実 •  いくつもの新薬の登場

処方の見直しを促進する要因処方を見直す妨げになる要因

臨床判断

SCAP法

抗精神病薬多剤大量処方からの安全で現 実的な減量...

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抗精神病薬多剤大量処方からの安全で現実的な減量...