CELLULAR ADAPTATION

Activity - dependent adaptive responses of skeletal muscle fibers

Dr : GAEINI

By : javad vakili

و‍‍ي��ژگيهاي • سازگاري تغييرات توصيف فصل ا‍‍ين از هدفآنز‍‍يمهاي بيان سطوح تغيير پيامد بعنوان اسكلتي عضالت

ساركومري پروتئينهاي سا‍‍ير و ميوفيبر‍‍يلي و متابوليكي . باشد مي

و‍‍يژگيهاي * اما هستند مشابه ساركومري پروتئين ا‍‍يزوفرمهاي. . باشند مي عملكردي تنوع داراي لذا ندارند ‍‍يكساني

و‍‍يژه* تار نوع به توجه با انها بيان الگوهاي موارد همه در ونه اغلب

.هستند

����

ميوفيبر‍‍يلي پروتئين اصلي ميوفيبر‍‍يلي ا‍‍يزوفرمهاي پروتئين اصلي ا‍‍يزوفرمهايFilamentFilamentSlowSlowFastFast

Thin filamentThin filament

ActinActinα α - skeletal- skeletalα α - skeletal- skeletal

TropomyosinTropomyosinTMTMααss < TM < TMββTMTMααf > TMf > TMββ

TroponinTroponin

Troponin TTroponin TTnTTnT1s1s, TnT, TnT2s2sTnTTnT1f1f,�,�TnTTnT2f2f,TnT,TnT3f3f, TnT, TnT4f4f

Troponin ITroponin ITnITnIssTnITnIff

Troponin CTroponin CTnCTnCssTnCTnCff

Thick filamentThick filament

Myosin heavy Myosin heavy chain( MHC)chain( MHC)MHCIMHCI

MHCIIa,�MHCIId(x),�MHCIIa,�MHCIId(x),�MHCIIbMHCIIb

Myosin light chainsMyosin light chains    

Essential ( ELC)Essential ( ELC)))ELCELC11sa , ELCsa , ELC11sbsbELCELC11f, ELCf, ELC33ff

Regulatory( RLC)Regulatory( RLC)RLCRLC2s2sRLCRLC2f2f

و‍‍يژه MHCا‍‍يزوفرمهاي انواع ترسيم براي شاخص بهتر‍‍ين. باشد مي بزرگساالن عضالت در تارها

4( خالص تارهاي از .pureنوع دارد( وجود بالغ موشهاي اسكلتي عضالت درSlow type MHCI3 Fast type

MHCIIa type IIAMHCIId)x( typeIID/)X(MHCIIB typeIIB

In human type IIB = type IID)X( Isoform of ratهيبر‍‍يدي ) ا‍‍يزوفرمهاي ( hybridتارهاي جفتهاي است MHCداراي متفاوتي

Type I/ IIA = MHCI > MHCIIaType IIA/ I = MHCIIa > MHCIType IIA/ D = MHCIIa > MHCIIdType IID / A = MHCIId > MHCIIa Type IID/ B = MHCIId > MHCIIbType IIB/ D = MHCIIb > MHCIId

MHC- based fiber type and maximum unloaded shortening velocity ) Vmax( are correlated

Stretch activation properties of pure and hybrid human muscle fibers

MHCIIb is not expressed at the protein level in the human .

According to measuements of Vmax and stretch activation kinetics

type IID)X( fibers are the fastest in human skeletal muscles.

0

2

4

6

8

101/t3[s

-1]

IID )26(

IID/A)8(

IIA/D)7(

IIA/D)18(

IIA/I )2( I/IIA )1( I )48(

Differences in contractile velocities of the various fiber types correspond to differences in their myofibrillar ATPase activities

and tension costs

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

[pm

ol

AT

P X

Mn

-1 x

s-1

]

MHCIIb MHCIId)x( MHCIIa MHCI

Tension cost

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

Act

ivit

y[n

mo

l x

mm

-3 x

s-1

]

MHCIIb MHCIId)x( MHCIIa MHCI

ATPase

[ATP[ / ]ADPfree ]ratios in pure and hybrid fibers from normal rabbit muscles

0

200

400

600

800[A

TP

/AD

P f

ree]

MHCIIb MHCIId)x( MHCIIa MHCI

سطوح نيزدر كمي اختالفات كيفي برتفاوتهاي عالوه. دارد وجود تارها پروتئيني

Phospholamban تنظيمي شبكه ca- ATPaseپروتئيننوع تارهاي در .Iساركوپالسمي شود مي بيان

بافري Parvalbuminبالعكس در caپروتئين سيتوزولينوع . )IIb, IId)xتارهاي ولي شود مي بيان باال سطوح در

نوع تارهاي نوع IIAدر تارهاي در و ‍‍يافت Iبندرت اصال. شود نمي

Metabolic adaptations of muscla fibers to altered functional demands

هستند پو‍‍يا‍‍يي ساختارهاي عضالني تارهايعملكردي نيازهاي به پاسخ در تار نوع و عملكردي و‍‍يژگيهاي تغيير قادربه

باشند مي متفاوتعملكرد در تغيير مدت و شدت نوع، به شده ا‍‍يجاد پاسخهاي ا‍‍ين دامنه

. دارد بستگي - سازگاري به عضالني عصبي فعاليت در متوسط و كم تغييرات

شود مي محدود متابوليكي تار نوع تغيير به عضالني فعاليت در دائمي بزرگترو تغييرات حاليكه در

. شود مي منجر عضالنيكيمومكانيكي ) شكل تغيير براي انرژي گذار( chimomechanicalمنبع پا‍‍يه

واحدهاي عملكرد و فراخواني به چشمگيري بطور انقباضي فرا‍‍يند. دارد بستگي متفاوت حركتي

تجز‍‍يه بر مبتني ز‍‍ياد شدت با مدت كوتاه انرژي منبع

باشد مي اا نوع تارهاي بو‍‍يژه گليكوليز و ،گليكوژنوليز فسفوكراتين

تارهاي در چرب اسيدهاي و كربوهيدرات هوازي اكسا‍‍يش حاليكه در

انتي عملكرد با ا نوع تارهاي نظير طوالني فعاليت براي و‍‍يژه عضالني

هستند غالب گراو‍‍يتي

اكسا‍‍يش ميان شدن جفت در تمر‍‍ين از ناشي افزا‍‍يشاز استفاده در تغيير و فسفور‍‍يالسيون و ميتوكندر‍‍يا‍‍يي

الكتات، سوخت توليد و گليكوژنوليز كاهش همچون. باشد مي طوالني تمر‍‍ينات اوليه سازگاري وقا‍‍يع

: بر دارد فوري تحر‍‍يكي اثر انقباضي فعاليت افزا‍‍يش ( بيشتر سنتز و رونو‍‍يسي گلوكز برداشت (GLUT4افزا‍‍يش

تحر‍‍يكي ) اثر هگزوكينازاا انز‍‍يم كاتاليكي فعاليت افزا‍‍يش) اا هگزوكيناز ترجمه و رونو‍‍يسي بر

در تغيير از ناشي پروتئيني سطوح در تغيير زماني دوره طولبه پاسخ در اسكلتي عضالت متابوليكي مسيرهاي و انرژي منبع

بين دائمي افزا‍‍يشي انقباضي هفته فعاليت چند تا روز چند

. كشد مي طول

افزا‍‍يش براي ساز وامانده تمر‍‍يني جلسه در ‍‍7يك برابراست كافي و‍‍يژه ميتوكندر‍‍يا‍‍يي آنز‍‍يمهاي رونو‍‍يسي فعاليتهاي

تجمعي اثرات بنابرا‍‍ين و هستند موقتي افزا‍‍يشها ا‍‍ينكه رسد مي نظر به رونو‍‍يسي فعاليتهاي در مكرر افزا‍‍يشهاي

افزا‍‍يش نها‍‍يتا و ترجمه همچنين دائمي پاسخهاي براي . باشند ضروري ميتوكندر‍‍يا‍‍يي انز‍‍يم سطوح در چشمگير

Fiber type transitions

/ - حد از بيش بار اعمال عضالني عصبي فعاليت افزا‍‍يش) كشش) پا‍‍يين، فركانس با تحر‍‍يك استقامتي، تمر‍‍ين همچون

- بار اعمال بدون شرا‍‍يط عضالني، عصبي فعاليت كاهش) كم) جاذبه شرا‍‍يط تحركي، بي تمر‍‍يني، بي همچون

FAST SLOW

SLOWFAST

Fast-to-slow-transitions

بخشي اثر ( پا‍‍يين فركانس با طوالني استقامتي <( CLFSتحر‍‍يك تمر‍‍ين

1 -Standardized and reproducible regimen

مي- 2 اعمال تمر‍‍يني هاي برنامه سا‍‍ير به نسبت را فعاليت از باالتري سطوح

كند

3 . لذا- كند مي اعمال تحر‍‍يك شروع با همزمان باالتري فعاليت مقدار

با عملكردي و ساختاري مولكولي، و‍‍يژگيهاي در زمان از ناشي تغييرات

. شود مي ا‍‍يجاد تمر‍‍ين شروع

: كه است دليل ا‍‍ين به بيشتر بخشي اثر ا‍‍ينمي الكتر‍‍يكي تحر‍‍يك با قوي انقباضي فعاليت ورزشي، تمر‍‍ينات برخالف

تا .24تواند شود اعمال روز در ساعت

: تحقيق ‍‍يك با FTعضالت در CLFSروز 28خرگوشهاميتوكندر‍‍يا‍‍يي 6افزا‍‍يش محتوي در برابرآنز‍‍يمي فعاليتهاي و

ميتوكندر‍‍يا‍‍يي : حجم افزا‍‍يش% 20تا% 3چگالي ( پا‍‍يين فركانس با طوالني كند( CLFSتحر‍‍يك نعلي عضله

آنز‍‍يم فعاليتهاي دار معني افزا‍‍يش به انقباض. نشد منجر ميتوكندر‍‍يا‍‍يي

سازگار‍‍يهاي دامنه كه دهد مي نشان متفاوت پاسخهاي ا‍‍يننيمرخ توسط ‍‍يافته افزا‍‍يش فعاليت به متابوليكي

شود مي تعيين عضله واقعي .متابوليكي

Sequential changes the myosin heavy chain )MHC( isoform profile of low frequency-stimulated tibialis

anterior muscle of the rabbit

ا‍‍يزوفرمهاي بيان در در MHC تغيير تغيير با ‍‍يافته شكل تغيير تارهاي در

( ميوز‍‍ين سبك زنجيره ا‍‍يزوفرمهاي لذا( MLCالگو است همراه

از ا‍‍يزوفرمهاي MLC Fastتركيبي وجود slow MHCبا بالعكس و

دارد.

تارهاي تغيير به منجر تواند مي نيز اضافي بار .ST به FTاعمال بشود

بي و خرگوش قدامي ني نازك عضالت كششي اضافي بار مثال براي

تارهاي تغيير به كشيده وضعيت در آن كردن در ST به FTحركت

ا‍‍يزوفرم .MHCبيان شد منجر

Slow-to-Fast transitions

Reduced neuromuscular activity or mechanical unloading or both ,

through reduction in weight-bearing activity, immobilization of the

muscle in a shortened position, or exposure to microgravity , cause

muscle atrophy and slow-to-fast fiber type transitions

major mechanism of atrophy:

Muscle atrophy result from reduced protein synthesis & enhanced

proteolysis via the proteasome-ubiquitin pathway

Under micro gravity conditions myofibrilar proteins are lost at a faster

rate than other cellular proteins, and the thin filaments are lost

disproportionately to the thich filament.

In human: type I to type IIA fibers transitions in vastus lateralis muscle

of young adult after 4-6 w of high intensity sprint training.

Do fiber type transitions occure in a sequential order?

IIB IIB/D IID IID/A IIA IIA/I I MHCIIb MHCIIb+IId)x( MHCIId)X( MHCIId)X(+IIa MHCIIa MHCIIa+I MHC

Fastest slowestVmax

Signaling pathways related to fiber type transitions

Differential gene expression requires control by specific signals and regulatory elements that have been identified in upstream promoter sequences.

Some but not all appear to be ca+2 mediated due to alterations in myoplasmic ca+2 concentration.

Several directly or indirectly ca+2 related pathways have been identified including:

1- Calcineurin / NFAT pathway

2- ca+2 / calmodulin protein kinase pathway

3- Protein kinase C pathway

4- And pathway involving the Ras / mitogen-activated protein kinase

)MAPK/ ERK( system.

Schematic representation of major signals and signaling pathways thought to be involved in muscle fiber type

differentiation/ transformation and metabolic adaptation

Sustained depression of energy charge

]ATP[ ]ADP[ ]AMP[

[ca2]+

CaN MAPK CaMK PKC AMPK

Mitochodrion biogenesisFast Slow

Mitochodrion biogenesisNRF, GLUT4, HK

Fast Slow)Mitochodrion biogenesis)

Motoneuronactivity

AMPK : 5 AMP-activated protein kinase ]Ca+2[ : free myoplasmic calcium concentration ,CAMK : Ca / calmodulin-dependent protein kinase,CaN: calsineurin, MAPK : Ras/ mitogen

- Activated protein kinase, NRF: nuclear respiratory factors, PKC: protein kinase C

The ca+2 / Calcineurin pathway

نور‍‍ين ) فسفاتاز( ) CaNكالسي پروتئين ، كالمودولين كلسيم به وابسته ) و‍‍يژه/ ژنهاي افزا‍‍يشي تنظيم در اساسي نقش ترئونين سر‍‍ين

. كند مي ا‍‍يفا كندانقباض تارهايكلسيم

جابجا‍‍يي افزا‍‍يشسلولي درون

MHCIIa

خانواده دفسفر‍‍يلهNFATا‍‍يزوفرم

اي هسته سيگنالهايكند مي ارائه را

نور‍‍ين كالسي فعال شكل

ندازهاي راه TNIsتحر‍‍يكميوگلوبين و

نور‍‍ين كالسي

MHCIدر

اسپور‍‍ين سيكلو

بازذارنده ‍‍يكنور‍‍ين كالسي

در كلسيم MHCIكاهش ATPaseوانقباض كند ساركوپالسمي شبكه

و MHCIIdافزا‍‍يش انقباض ATPaseكلسيم تند

PKC : ca has been implicated as a signal in the up-regulation of nuclear genes encoding mitochondrial proteins via a protein

kinase C-dependent path way.Ca-dependent signal chain has been deduced from studies on transgenic mice expressing active ca/calmodulin- dependent protein kinase IV )CaMK(Skeletal muscle of these animalsmoderate increase in slow fibersenhanced mitochondrial DNA replication and mitochondrial biogenesis resulting in elevated levels of mitochondrial enzymesCaMK IV is an important factor regulating PGC-1α ) Proxisome- proliferator-activated receptor co-activator-1( expressionPGC-1α stimulates the the expression of nulear respiratory factors) NRFs( and mitochondrial transcriptional factor A )mtTFA(

The AMPK Pathway

Ca – independent signaling pathway

Exercise-induced metabolic adaptations relates to the function

of 5’ AMP-activated protein kinase )AMPK)

AMPK . شود مي تبد‍‍يل فعال شكل به شدن فسفر‍‍يله طر‍‍يق از. شود مي مهار كراتين فسفو طر‍‍يق از و

AMPK تخليه به پاسخ .ATPدر شود مي فعال

بيان افزا‍‍يش همچون سيگنالي زنجيره هگزوكيناز، ‍‍glut4يك افزا‍‍يش ،متابوليكي سازگار‍‍يهاي آغازگر ميتوكندر‍‍يا‍‍يي آنز‍‍يم هاي فعاليت و

. باشد مي تمر‍‍ين از ناشي

افزا‍‍يش باعث . AMPKتمر‍‍ين شود مي انسان و جوندگان عضالت در

. باشد داشته اي نتيجه چنين تواند مي نيز الكتر‍‍يكي تحر‍‍يك

Pathways medieted by protein kinase C and Ca+2 / calmodulin kinase

رسند مي نظر به كلسيم به وابسته سيگنالي هاي زنجيره

. مثال براي كنند مشاركت عضالني تار نوع تنظيم در كه

به مسيروابسته طر‍‍يق از سيگنال ‍‍يك بعنوان كلسيم

كيناز اي cپروتيئن هسته ژنهاي افزا‍‍يشي تنظيم در

مي استفاده ميتوكندر‍‍يا‍‍يي پروتيئنهاي كننده كدگذاري

شود.