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Vaccini (A)
Prof. Silvano Monarca
Università degli Studi di Perugia FACOLTÀ DI FARMACIA
- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA -
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Vaccini, Oms: ogni anno salvano
circa 3 milioni di persone
• In trecento anni di storia i vaccini hanno fatto
molta strada, e oggi sono tre milioni le persone che
ogni anno devono la vita a un’iniezione, ma ancora
molto lavoro si deve aggiungere a quello fatto dai
vari Jenner e Pasteur di tutto il mondo per riuscire
a debellare anche le malattie che sarebbero
prevenibili. Lo ricorda l’Organizzazione Mondiale
della Sanità, che anche quest’anno ha lanciato in
contemporanea in tutto il mondo, Europa
compresa, la “Settimana dell’immunizzazione”.
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Settimana mondiale delle vaccinazioni
21-28 aprile 2012
109 milioni di bambini vaccinati con il DTP nel 2010
2-3 milioni di morti evitate con la vaccinazione
19.3 milioni di bambini non vaccinati nel 2010
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7 ragioni per vaccinarsi 1.I vaccini salvano vite
2.I vaccini sono un diritto
3.Le epidemie sono una minaccia seria
4.Le malattie infettive ancora uccidono
5.I vaccini sono efficaci
6.Le vaccinazioni efficaci e sicure dipendono dalla qualità del servizio sanitario
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Prevenzione primaria delle malattie infettive
La prevenzione primaria mira ad impedire l’insorgenza di nuovi casi di malattia nelle persone sane con i seguenti sistemi:
Per evitare il contagio
• impedire il contatto tra il microrganismo e ospite recettivo, agendo
su:
le sorgenti e i serbatoi di microrganismi patogeni
l’ambiente
Per evitare l’infezione
• impedire la moltiplicazione nell’organismo
dell’ospite, rendendolo non recettivo (vaccinazioni) • La vaccinazione è una misura di prevenzione primaria, avendo come
scopo quello di conferire ad un individuo sano e suscettibile ad una
data malattia infettiva, una protezione immunitaria attiva nei
confronti dell'agente causale della malattia stessa.
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Assenza di controllo della malattia
Controllo
Eliminazione
Eradicazione regionale
Eradicazione vera, universale
VACCINAZIONI: POSSIBILI OBIETTIVI
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Capisaldi di una strategia vaccinale
1.la conoscenza della situazione epidemiologica pre-vaccinale e l’implementazione di un’efficace sorveglianza che continui anche dopo l’introduzione del vaccino
2.un vaccino efficace e sicuro
3.un’efficace sorveglianza degli eventi avversi post-vaccinali
4. la formazione degli operatori sanitari coinvolti
5. l’informazione della popolazione
6. la vaccinazione della popolazione target
7. la valutazione dei risultati
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Storia delle vaccinazioni
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Lady Montague
• Lady Montague
osservò la
variolizzazione in
Turchia e tentò di
introdurla in
Inghilterra all’inizio
del XVII secolo.
http://people.musc.edu/~boacklrj/Vaccines/Vaccines.ppt#14
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Storia delle vaccinazioni
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Edward Jenner (1749 - 1823)
14 maggio 1796 - Edward Jenner
innesta nel braccio di un bambino
di 8 anni, James Phipps, un po’ di
pus prelevato da una lattaia, Sarah
Nelmes,malata di vaiuolo vaccino.
1889 - La vaccinazione è resa
obbligatoria in Italia
16 ottobre 1975 - Ultimo caso di vaiuolo
umano nel mondo (Maow Maalin).
1978 - Sospensione dell’obbligatorietà
della vaccinazione in Italia
1980 - Dichiarazione ufficiale dell’OMS
sull’eradicazione del vaiolo nel mondo.
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Louis Pasteur (1822 -1895)
1862-1877 - Pasteur dimostra che la generazione spontanea è una chimera 1877 - Pasteur scopre la causa della febbre puerperale 1880 - Lo scienziato francese mette a punto metodi per l’attenuazione dei microbi 1885 - Pasteur esegue la prima vaccinazione contro la rabbia.
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Gustave Ramon e il vaccino antitetanico Gustave Ramon veterinario francese. Egli aveva approfondito i suoi studi sulla formalina per la conservazione del latte. Nel 1911, Ramon venne convocato all’Istituto Pasteur e assegnato al reparto dove erano prodotti sieri antitossici Grazie alle sue conoscenze sull’attività della formalina a varie concentrazioni e temperature,Ramon trovò l’esatta combinazione delle due variabili per inattivare la tossina tetanica mantenendone nel contempo l’attività antigenica.
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TETANO
1890 - Behring conduce
studi sulle antitossine
1917 - Vallèe e Bazy
eseguono prove con
vaccino inattivato con Iodio
e Cloro
1923 - Gustave Ramon con
formalina e calore ottiene
l’anatossina tetanica
1933 - Ramon e Zoller
ottengono eccellenti risultati
con 2 dosi di vaccino
distanziate di 3 settimane
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1798 1900 1945 2007
Imm. cellulare (Metchnikof)
Imm attiva et passiva (Erhlich)
Vaiolo (Jenner)
1885
Rabbia
(Pasteur)
Colera
Tifo
Peste
Est
ratt
i, m
uco
se,
cro
ste
vacc
inal
i
Cin
a, In
dia,
Pae
si a
rabi
Attenuazione tossine
Colture su uova embrionate
Tetano
Difterite
Influenza
F gialla
Pertosse
Colture cellulari
Purificazione antigenica (PS)
Ricombinazioone genetica
Riassortimento genetico
Morbillo
Polio
Pertosse acellulare
Rosolia, parotite
Epatite A e B
Hib + Hib Coniugato
Pneumo PS et
Pneumo coniugato
Meningo
Tifo Vi
HPV Rotavirus
Varicella
HZ
Concetto
Empirismo Progresso tecnico Biotecnologia
La storia dei vaccini
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27 malattie sono ora prevenibili con
il vaccino
Disease Year Disease Year
Smallpox
Rabies
Typhoid
Cholera
Plague
Diphtheria
Pertussis
Tetanus
Tuberculosis
Influenza
Yellow fever
Poliomyelitis
Measles
Mumps
1798
1885
1896
1896
1897
1923
1926
1927
1927
1945
1953
1955
1963
1967
Rubella
Anthrax
Meningitis
Pneumococcus
pneumonia
Adenovirus
Hepatitis B
H. influenzae type b
Japanese encephalitis
Hepatitis A
Varicella
Lyme disease
Rotavirus
Human papillomavirus
1969
1970
1975
1977
1980
1981
1985
1992
1995
1995
1998
1998
2006
Adapted from CDC MMWR April 2, 1999; 48(12): 243-8
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Immunizzazione
L’immunizzazione viene suddivisa in: 1) immunizzazione passiva (sieroterapia o sieroprofilassi)
Impiego di un anticorpo preformato, anche appartenente ad una specie diversa, in un soggetto a rischio di avere, o che abbia in atto, una malattia infettiva
2) immunizzazione attiva
Si basa sulla somministrazione di parte o di tutto un agente infettivo al quale sia stato tolto ogni effetto patogeno ed al quale sia stata mantenuta la completa capacità antigenica
3) immunizzazione adottiva
Si presenta quando un soggetto riceve un trapianto di midollo osseo ed acquisisce anticorpi specifici uguali a quelli presentati dal donatore
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Profilassi specifica delle infezioni
IMMUNOPROFILASSI
Passiva Attiva
Sieri immuni e
immunoglobuline
Vaccini
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Immunizzazione
Immunizzazione passiva Difesa immediata Durata breve ( 2-4 mesi)
Immunizzazione attiva Risposta primaria: dopo qualche giorno dalla vaccinazione (IgM) Risposta secondaria: se il contatto con l’antigene persiste o se si verifica un secondo contatto (IgG) Memoria immunologica
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Cronistoria dell’obbligo vaccinale in Italia
• 1888: obbligo per il vaiolo
• 1939: obbligo per la difterite
• 1966: obbligo per poliomielite
• 1968: obbligo per tetano e difterite
• 1977: sospensione dell’obbligo contro il vaiolo
• 1981: abolizione dell’obbligo per il vaiolo
• 1991: obbligo contro epatite B
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23
Il vaccino ideale
• Produce una immunità per
tutta la vita
• E’ protettivo nei confronti di
tutte le varianti dei microrganismi
• Previene la trasmissione delle malattie
• Induce rapidamente immunità
• Porta alla costituzione di memoria
immunologica di lunga durata
• E’ efficace nei confronti di tutti i soggetti
(bambini e anziani)
• Richiede poche vaccinazioni
• Non ha bisogno di essere iniettato
• E’ stabile, poco costoso ed efficace
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DIFESE ANTIMICROBICHE:
BARRIERE NATURALI (cute, muco, acidità gastrica)
DIFESE IMMUNITARIE INNATE NON ANTIGENE-SPECIFICHE (cellule NK,
interferone, febbre, macrofagi)
DIFESE IMMUNITARIE ADATTATIVE ANTIGENE-SPECIFICHE (anticorpi,
linfociti T)
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PRINCIPALI
BARRIERE
FISIOLOGICHE
DELLA RISPOSTA
IMMUNITARIA
INNATA
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IMMUNITA’
• Stato di resistenza di un organismo animale ad un particolare microrganismo o virus patogeno
Cellule linfoidi e sistema reticolo-endoteliale
• IMMUNITA’ INNATA (aspecifica e sempre presente )
• IMMUNITA’ ACQUISITA o ADATTATIVA (all’infezione), o specifica:
-Immunità umorale (Ag-specifica)
-Immunità cellulo-mediata (Ag-specifica)
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UN MICRORGANISMO PUO’ ESSERE ELIMINATO
MEDIANTE UNA INIZIALE RISPOSTA
IMMUNITARIA INNATA (O NATURALE) E UNA
SUCCESSIVA RISPOSTA IMMUNITARIA
ACQUISITA (O ADATTATIVA)
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La risposta immunitaria innata è mediata da:
• Fagociti (neutrofili, monociti e macrofagi)
• Cellule che rilasciano mediatori dell’infiammazione (basofili, mastociti ed eosinofili)
• Cellule natural killer (NK)
• Proteine del complemento
• Proteine di fase acuta
• Citochine
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La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o
specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in
seguito all’esposizione ad uno specifico Ag e include:
• Cellule presentanti l’antigene (APC) quali macrofagi e cellule dendritiche
• Proliferazione di linfociti B Ag-specifici
• Proliferazione di linfociti T Ag-specifici
• Produzione di anticorpi, linfociti T citotossici (CTLs) e citochine
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IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
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LA RISPOSTA IMMUNITARIA ADATTATIVA AI MICRORGANISMI EXTRACELLULARI
(batteri e tossine batteriche)
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COMPONENTI CELLULARI DELLA RISPOSTA
IMMUNITARIA
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Citochine:principali attività biologiche
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LE CITOCHINE NEL SISTEMA IMMUNITARIO
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Meccanismi immunologici dei vaccini
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IgM : ca 5% caratteristici della risposta primaria; nel siero sono sotto forma
pentamerica; fissano efficacemente le proteine del complemento, agglutinazione
di batteri, opsonine.
IgD : <1% espresse come immunoglobuline di membrana
IgG : 85% indicano (anche) riesposizione all’antigene; nel siero sono in forma
monomerica; antitossine, opsonine, fissano efficacemente il complemento;
neutralizzazione dei virus nel sangue; possono attraversare la barriera
placentare (protezione del feto e del neonato); sono suddivise in sottotipi.
IgE : mediano le risposte allergiche (ipersensibilità di tipo I) e asmatiche,
antiparassitarie (induzione della degranulazione dei mastociti e opsonizzante per
gli eosinofili).
IgA: 10-15% dimeriche; si trovano in elevata concentrazione nelle secrezioni
mucose, prevengono l'adesione batterica alle membrane mucose, antivirali,
antitossine.
Alcune caratteristiche e ruolo delle classi Ig nella difesa dell'ospite
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Risposta secondaria
• Reinfezione, dose di rinforzo, vaccinazione di richiamo
• Eventi proliferativi iniziano da cellule linfocitarie già sensibilizzate (cellule della memoria)
• Elevata quantità di Ac prodotti per unità di tempo
• Incremento svelabile nel sangue dopo 2-5 gg
• Prodotte subito Ig G
• Maggiore affinità per l’Ag
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Risposta primaria
• Prima infezione o vaccinazione primaria
• Fase di latenza di 10 – 15 giorni
• Titolo non elevato
• Declino piuttosto rapido
• Ac con affinità minore
• Prodotte molte cellule della memoria
• Prodotte prima Ig M poi Ig G quindi Ig A
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Memoria immunologica
• Consiste nel fatto che una volta che il SI ha reagito con un determinato Ag, la risposta nei confronti dello stesso Ag che si ripresenti nell’organismo anche dopo molto tempo (anni) è molto più rapida ed intensa rispetto alla risposta primaria, grazie alla produzione di cellule della
memoria (cellule linfocitarie già
sensibilizzate) che permettono una risposta
veloce nel caso di una seconda invasione da
parte dello stesso agente infettivo
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Risposta primaria e secondaria
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CINETICA DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE UMORALI PRIMARIE E SECONDARIE
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FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI ANTICORPI
Neutralizzazione di microbi e tossine bloccando il loro
legame alle cellule.
Attivazione della via classica del complemento da parte
delle IgM e delle IgG.
Opsonizzazione dei microbi come stimolo per la fagocitosi.
Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente mediata da
cellule NK
Immunità neonatale mediata da IgG materne che
attraversano la placenta e l’epitelio intestinale nel circolo
del feto e del neonato
Ipersensibilità mediata da IgE.
Immunità delle mucose mediata dalla secrezione di IgA
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Effetti delle Vaccinazioni
• Protezione diretta del soggetto dalla malattia corrispondente al vaccino usato.
• La durata dell’immunità varia da 1 anno (vaccino anti-influenzale) a 10-20 anni e oltre (vaccini vivi attenuati contro morbillo, parotite, rosolia e polio)
• Protezione indiretta dei soggetti che vengono a contatto con il vaccinato in quanto quest'ultimo non colonizza e non diffonde agli altri i microrganismi patogeni verso cui é stato vaccinato.
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Immunità di gregge (Herd immunity)
Perché un agente infettivo persista all’interno di una popolazione dando malattie infettive sporadiche o epidemie, è necessario che la densità di individui suscettibili superi un valore critico L’immunità di gregge può essere considerata come l’immunità o la resistenza collettiva ad un determinato patogeno da parte di una comunità o di una popolazione umana o animale Molte energie sono spese per individuare la proporzione di persone immuni necessarie per l’eliminazione dell’agente infettivo dalla popolazione, anche se il controllo di una malattia dipende da numerosi altri fattori, tra i quali:
• natura della popolazione • tipo di infezione • potenza del vaccino • grado di cultura sanitaria della popolazione • funzionalità dei servizi
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Le campagne vaccinali di massa (obbligatorie) hanno permesso di eliminare malattie pericolose e invalidanti come il vaiolo e la poliomielite. Queste campagne hanno permesso, inoltre, di raggiungere l’immunità di gregge: una certa percentuale di individui vaccinati protegge dall’infezione anche gli individui non vaccinati L’immunità di gregge è un bene pubblico da mantenere
Immunità di gregge
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Tasso critico di copertura vaccinale nella popolazione
Malattia Copertura vaccinale della popolazione
Morbillo 92-95%
Pertosse 92-95%
Parotite 90-92%
Rosolia 85-87%
Difterite 80-85%
Poliomielite 80-85%
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Tipi di immunizzazione
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Classi di vaccini
• Vaccini interi uccisi: influenza, polio Salk, epatite A, rabbia, pertosse intero
• Vaccini vivi attenuati: BCG, MPR, polio Sabin, febbre gialla, varicella, Ty2
• Vaccini con componenti purificati: influenza a sub-unità o split, pertosse acellulare, anatossina difterica e tetanica, vaccini anti Hib, pneumococco e meningococco
• Vaccini coniugati: Haemophilus influenzae tipo b, meningococco, pneumococco
• Reverse vaccinology: meningococco gruppo B, in corso di approvazione
• Vaccini a DNA: contro tutti gli agenti infettivi; non ancora in commercio
• Vaccini da piante, geneticamente modificate: non ancora in commercio
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Vaccini a virus o batteri inattivati
Costituiti da virus o batteri uccisi con mezzi fisici (calore, raggi UV) o chimici (formolo, fenolo, acetone, beta-propiolattone, ecc.) Generalmente, i trattamenti di inattivazione portano a modificazioni nella struttura antigenica dei microrganismi, che causano una minore immunogenicità di questi vaccini rispetto ai viventi attenuati. Questo è dimostrato dalla necessità di due o tre somministrazioni nella fase iniziale della vaccinazione e dalla necessità di dosi di richiamo (booster) per mantenere un’adeguata copertura anticorpale nel tempo. Es. di vaccini a microrganismi uccisi:
-antipolio secondo Salk -antirabbico -antinfluenzale -antipertosse -anticolerico -antitifico -antiepatite A - antiantrace
- antiencefalite
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• calore: causa estesa denaturazione delle proteine, alterando struttura antigeni = induzione anticorpi bassa affinità;
• formaldeide: assieme all’uso di altri agenti alchilanti è la tecnica che ha maggior successo;
• beta-propionolattone
• raggi U.V .
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• Possono essere somministrati in soggetti a rischio, in quanto non possono causare infezione
• Sono facilmente conservabili anche in condizioni ambientali sfavorevoli, tipiche delle regioni del terzo mondo
• Sono di facile allestimento e di costo contenuto
• Difficile contaminazione durante la produzione
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• Non idonei per virus con genoma infettante (es. Herpes simplex);
• Spesso conferiscono immunità breve e scarsamente protettiva e richiedono frequenti dosi di richiamo (specialmente antibatterici);
• Inducono solo IgM e IgG ma non IgA;
• Determinano attivazione della sola risposta di tipo B, senza quella cellulo-mediata (risposta T) che è essenziale nell’immunità antivirale.
• Maggior frequenza effetti collaterali
• Necessità di adiuvanti nella formulazione
• Somministrabili solo per via parenterale
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Vaccini a virus o batteri vivi attenuati
Costituiti da virus o batteri che mantengono la capacità di moltiplicarsi nel soggetto vaccinato, stimolano le sue difese immunitaria senza provocare malattia Tecniche per l'attenuazione:
passaggi seriali su particolari terreni colturali, o, relativamente ai virus, su determinati animali da laboratorio o particolari linee cellulari.
Elevata immunogenicità (sono in grado di stimolare una risposta immune altamente protettiva anche con un'unica somministrazione). Es. di vaccini a microrganismi vivi attenuati:
-antipolio secondo Sabin -varicella -morbillo -febbre gialla -parotite -rosolia -BCG (bacillo di Calmette e Guerin contro la tubercolosi) -antitifico Ty 21a
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• Isolamento di mutanti naturalmente attenuati. (Instabilità genetica e possibile emergenza di mutanti revertanti)
• Coltivazione per la selezione di mutanti a ridotta virulenza. (Instabilità genetica e possibile emergenza di mutanti revertanti)
• Creazione di mutazioni specifiche o delezioni di geni indispensabili per la virulenza mediante tecniche di ingegneria genetica. (Revertanti improbabili)
Isolamento di virus patogeno da paziente e crescita su colture di cellule umane
La progenie virale è utilizzata per infettare colture cellulari di scimmia
Il virus acquista mutazioni che permettono una replicazione migliore nelle cellule di scimmia
Il virus non è più in grado di replicare nelle cellule umane (attenuato)
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SVILUPPO DI CEPPI VIVI ATTENUATI
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Vaccini virali attenuati
• Nei soggetti immunocompromessi
possono comportarsi come germi
opportunisti
• Occasionalmente mutazioni spontanee
possono riconferire al virus la capacità
di crescere bene in cellule umane (il ceppo tipo 3 del vaccino Sabin differisce in solo 10
su 7429 nucleotidi dal virus selvaggio)
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Vaccini vivi vs inattivati
assente rara Retromutazione
no occasionale Interferenza
no sì Labilità al calore
scarsa buona Risposta cellulare
IgG IgG, IgA Risposta anticorpale
breve duratura Immunità
sì no Adiuvante
multiple singola Somministrazione
alta bassa Dose di virus
Parenterale Naturale o no Via di somministrazione
Inattivato (ucciso) Vivo attenuato Proprietà
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POLIO INATTIVATO (SALK) e POLIO ATTENUATO (SABIN)
• Attenuated vaccine induces local and systemic immunity and replaces the wild virus with a non-pathogenic strain thus inducing herd immunity.
• There is a small risk of inducing poliomyelitis with the attenuated vaccine; such risk is almost non-existent with the inactivated vaccine.
Jonas Salk introduced the inactivated vaccine
Hillary Koprowsky and Albert Sabin introduced the attenuated oral vaccine
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Vaccini frazionati
Anatossine o tossoidi
Corynebacterium diphteriae
Bambini
Clostridium tetani
Bambini, adulti
Polisaccaridi
Neisseria meningitidis
Bambini
Streptococcus pneumoniae
Bambini
Haemophilus influenzae B
Bambini
Subunità
Bordetella pertussis acellulare
Bambini
Epatite B (ricombinante)
Bambini
Influenza
Soggetti a rischio
HPV 16-18
Adolescenti
Meno reattogeni, ma sufficientemente immunogeni
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Costituiti dai soli antigeni di superficie (subunità dei microrganismi)
Vaccini costituiti da antigeni purificati
Vaccino
Antinfluenzale
Antimeningococco
Antipneumococco
Antiepatite B
Anti Haemophilus influenzae b
Antitifico
Antigene
Emoagglutinina, neuramminidasi
Polisaccaridi capsulari
Polisaccaridi capsulari
HBsAg
Polisaccaridi capsulari
Antigene Vi
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Vaccini preparati utilizzando esotossine inattivate I batteri vengono fatti crescere in un adeguato mezzo di coltura quindi allontanati (filtrazione o centrifugazione) Il terreno privo di batteri viene trattato per l'inattivazione [trattamento combinato di mezzi fisici (temperatura) e chimici (formaldeide, ß-propiolattone, etc.)] e la purificazione della tossina. Dal trattamento si ottengono delle tossine modificate nella loro
struttura (anatossine) che hanno perso il loro potere tossico, ma che hanno invece mantenuto più o meno integre le caratteristiche antigeniche. Es. di anatossine:
-antidifterica -antitetanica
Anatossine (anatossine o tossoidi)
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Alcuni batteri come lo pneumococco, il meningococco e l’Hemophylus (che provocano polmoniti e meningiti), sono
dotati di una capsula polisaccaridica poco immunogena, specialmente per bambini di età inferiore ai 2 anni. Sono stati preparati vaccini costituiti dalla coniugazione
del polisaccaride con una proteina di supporto. In questo modo è stata aumentata fortemente la produzione di anticorpi anche nei lattanti. Attualmente vaccini coniugati sono disponibili per proteggere dalla meningite da pneumococco, meningococco e Hemophylus.
Vaccini coniugati
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I vaccini costituiti da polisaccaridi “nudi”
presentano diversi inconvenienti:
• sono timo-indipendenti e non stimolano le cellule
T, indispensabili per una buona risposta immunitaria
• la risposta immunitaria è solo di tipo IgM, inizia dopo
i due anni e ha una durata di solo qualche anno
• non stimolano le cellule della memoria e quindi non
rispondono ai richiami, né naturali né vaccinali
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La coniugazione del polisaccaride della
capsula con una proteina di trasporto
determina
• una risposta immune cellula T dipendente,
anche in soggetti di 2-3 mesi
• l’induzione della memoria immunologica, con
la possibilità di reazione anamnestica anche a
distanza di anni
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Vaccini coniugati formati da polisaccaridi
Vaccini come quelli da pneumococco, meningococco o Haemophilus influenzae sono basati su antigeni polisaccaridici della capsula. Questi antigeni non sono i immunogeni e devono essere associati ad una molecola carrier che in questo caso è costituita dall’anatossina difterica ( CRM197) oppure dall’anatossina tetanica.
![Page 69: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/69.jpg)
![Page 70: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/70.jpg)
Vaccini “coniugati” contro lo pneumococco
• Il nuovo vaccino coniugato a 7
polisaccaridi è immunogeno anche per i
bambini di pochi mesi
• Il vaccino contiene i polisaccaridi dei
tipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23 F
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Subunità (DNA ricombinante): antiepatite B
DNA-ricombinante
S. cerevisiae
Proteine purificate prodotte usando geni clonati
Plasma-derivato DNA-ricombinante
1) fermentazione 2) estrazione 3) purificazione
1) plasmaferesi 2) HBsAg concentrazione 3) purificazione 4) inattivazione
Vantaggi dell’impiego del vaccino DNA-R: •Mancanza di effetti collaterali •Effettiva protezione •Non utilizzo di sangue infetto •Puro •Costo limitato
Vecchio e nuovo vaccino anti-HBV
S. cerevisiae
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Vaccini a DNA ricombinante
Una volta individuato il segmento della proteina batterica o virale che agisce da antigene, viene isolato il frammento di DNA che lo codifica lo si clona all'interno di un microrganismo non patogeno per ottenere quantità ragguardevoli.
L’attuale vaccino contro l’epatite B è un vaccino a DNA ricombinante
• Il gene codificante per l'HbsAg è stato prima espresso in E. coli, poi inserito in un plasmide che funge da vettore e trasferito in Saccharomyces cerevisiae.
• Il saccaromicete con DNA chimerico è in grado di produrre, liberandole nel mezzo di coltura, anche le proteine strutturali dell'HBV, ovvero l'HbsAg, che vengono utilizzate per la produzione del vaccino.
• La scelta è caduta sul S. cerevisiae in quanto questo micete non produce sostanze tossiche e non è patogeno (è da millenni utilizzato per la fermentazione del vino e della birra)
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![Page 74: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/74.jpg)
Antigene immunizzante Liquido di sospensione
acqua distillata sterile soluzione fisiologica sterile
Conservanti
etilmercurio-tiosalicilato (Tiomersal) è risultato essere la causa prima di sensibilizzazioni di tipo ritardato in seguito a somministrazione di vaccini contenenti etilmercurio-tiosalicilato Attualmente molti vaccini non hanno il Tiomersal
Stabilizzanti gelatina albumina umana (<10mg/fiala)
Antibiotici
Neomicina, kanamicina, streptomicina
Costituenti dei vaccini (1)
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Vaccini e mercurio
• L' Agenzia Europea per i medicinali (The European Agency for the Evalutation of Medicinal Products -EMEA) , nel Giugno 2000, ha raccomandato alle ditte produttrici di vaccini di attuare un piano d'azione per eliminare i conservanti contenenti mercurio, principalmente il tiomersal, dai vaccini.
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Esposizione precoce al Tiomersale ed effetti
neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 7 e
10 anni:nessuna associazione
• E’ stato ipotizzato che la precoce esposizione al Tiomersale, un preservativo contenente Mercurio, impiegato nei vaccini e nelle immunoglobuline, sia associata a deficit neuropsicologici nei
bambini. Uno studio ha arruolato 1047 bambini di età compresa tra 7 e 10 anni, che sono stati sottoposti a test standardizzati, per la valutazione di 42 outcome neuropsichiatrici. Lo studio non ha evidenziato un’associazione causale tra esposizione precoce al Mercurio contenuto nei vaccini e nelle immunoglobuline, e deficit nelle funzioni neuropsicologiche dei bambini di età compresa tra 7 e 10 anni.
• N Engl J Med 2007; 357: 1281-1292
•
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Costituenti del vaccino (2) Adiuvanti • sostanze aggiunte al vaccino per aumentarne l’immunogenicità attraverso l’attivazione e/o il prolungamento dell’effetto stimolante
• sono indispensabili per vaccini costituiti da anatossine (difterica e tetanica) o da peptidi ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante (es. HBsAg)
• Queste sostanze agiscono fondamentalmente favorendo la presentazione degli antigeni al sistema immunitario, mediante il sequestro degli antigeni vaccinali e la successiva liberazione in modo lento e prolungato, e producendo una leggera infiammazione che attiva l'attrazione delle cellule presentatrici e quindi favorisce la chemiotassi.
ESEMPI: • Adiuvante di Freund - emulsione di acqua ed olio
• Alluminio (idrossido o fosfato)
• Emulsioni idrolipidiche (squalene) (es. MF59 e AS03) la sostanza immunogena viene incorporata all’interno di microsfere liposomiche; si ottiene lo stesso livello di anticorpi somministrando quantità di antigene 50-80 volte inferiori
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Adiuvanti MF59 e AS03 • L’adiuvante contenuto nel vaccino dell’influenza
suina Focetria (MF59) è già stato usato in Italia e nel
mondo fin dal 1997; da fonti EMEA è ritenuto sicuro.
Questo adiuvante contiene: uno SQUALENE,
(polyoxyethylene sorbitan monooleate (TweenTM
80).
• Il vaccino pandemico Pandemrix contine un derivato
della squalene l’AS03.
• Secondo alcune correnti di pensiero che corrono sul
web, tali adiuvanti sarebbe causa di malattie
immunitarie e di malattie rare, come la sindrome di
Guillain-Barrè.
• L’OMS nega qualsiasi rapporto.
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Modalità di somministrazione
•Numero delle dosi:1 sola (antiparotite, antirosolia) o più dosi “di rinforzo” o “di richiamo” (effetto booster) (antiepatite B, antipolio), ev. richiami (antitetanica ogni 10 anni)
•Associati (nella stessa seduta) vs. combinati (nello stesso preparato)
•Vie di somministrazione: per os (antitifica, OPV - Sabin per la poliomielite) o per via parenterale (la maggior parte)
•Con o senza adiuvanti come Al(OH)3 o carrier proteici (vaccino coniugato) per potenziarne l’immunogenicità
•La durata dell’immunità varia da 1 anno (vaccino anti-influenzale) a 10-20 anni e oltre (vaccini vivi attenuati contro morbillo, parotite, rosolia e polio)
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• Via percutanea: era usata per la vaccinazione antivaiolosa
• Via intradermica: iniezione con siringa ad ago sottile nello spessore del derma. Per BCG, vaccini anticolerico, antirabbico, antitifico
• Via sottocutanea: per morbillo, parotite, rosolia
• Via intramuscolare: per DTP,….
• Via orale: per la vaccinazione antipolio secondo Sabin e antitifica con vaccino vivo attenuato (Ty21A)
• Via inalatoria e nasale: è sperimentazle
Le vie di somministrazione
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Vaccini mucosali
• I vaccini mucosali si chiamano cosi' perche' vengono
somministrati direttamente per via mucosale, ad esempio per
via orale o via nasale. La vaccinazione mucosale offre
numerosi vantaggi:
• induce anticorpi di tipo IgA
• per le proprietà intrinseche del sistema immunitario
l'immunizzazione in un sito mucosale (ad esempio la mucosa
nasale) può indurre la secrezione di IgA in distretti mucosali
distanti (ad esempio la mucosa del sistema genito-urinario)
• stimola in modo molto efficiente anche una risposta sistemica
(attivazione di linfociti T sia di tipo helper (CD4) che di tipo
citotossico (CD8).
• facilmente somministrabile
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Via intradermica
Via nasale
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Nuove tecnologie senza aghi:
nanopatch
• In Australia è stato messo a punto un mini-cerotto
(nano-patch) per somministrare i vaccini (influenza,
HPV, e HIV) con nanoaghi rivestiti di biomolecole di
vaccino. Penetra senza dolore nella cute e per
ottenere una risposta immunitaria uguale a quella
delle vecchie punture, basta una quantità di vaccino
100 volte minore.
Questo potrebbe essere un vantaggio non indifferente
nei Paesi di sviluppo: il cerottino, più piccolo di un
francobollo, usa meno vaccino e non ha neppure
bisogno di essere mantenuto in ambienti refrigerati
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Nanopatch
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Vaccini combinati Si parla di vaccini combinati (polivalenti) quando nella stessa fiala
(o fiala-siringa) siano presenti antigeni diversi.
L’impiego dei vaccini combinati permette di somministrare in un’unica iniezione più vaccini semplificando il protocollo vaccinale e
migliorando l’adesione delle famiglie a vaccinazioni consigliate ma non obbligatorie.
L’impiego di questi vaccini combinati ha dimostrato la stessa efficacia e sicurezza dei singoli vaccini somministrati
separatamente.
Vantaggi dei vaccini combinati (o polivalenti)
• Minor numero di visite preparatorie
• Minori disagi per i bambino e per la famiglia
• Maggiore accettabilità
• Maggiore copertura
• Minori costi di gestione (distribuzione e somministrazione)
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Esempi di vaccini combinati (o polivalenti)
PENTAVAC
HEXAVAC INFANTIX PENTA PRIORIX 1F LIOF+1SIRSOLVC/AG
antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antipolio inattivato e anti-Haemophilus influenzae di tipo b antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antipolio inattivato, antiepatite b ricombinante e Haemophilus influenzae di tipo b antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antiepatite B ricombinante, antipoliomelitico inattivato morbillo, rosolia, parotite
Vaccini Nome commerciale
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VANTAGGI DELLA CO-
SOMMINISTRAZIONE
• (Da Fagnani F et al. Eur J Health Econom 2004)
• Comuni a tutte le forme • Minor numero di sedute vaccinali
• Semplificazione dei programmi di immunizzazione con
aumento della copertura
• Più facile introduzione di nuove vaccinazioni
• Limitati all’uso di vaccini combinati o
mescolati al momento dell’uso • Minor numero di iniezioni
• Aumento della sicurezza di somministrazione
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Vaccino Rotavirus in esavalente
primaria
• Il vaccino pentavalente contro i rotavirus è sicuro ed efficace se somministrato con un ciclo vaccinale primario esavalente
contenente diphtheria, tetano, pertosse acellulare, epatite B, polio inattivato ed Haemophilus influenzae di tipo b: si tratta di antigeni somministrati di routine ai bambini nell'ambito dei programmi di vaccinazione infantile. E' stato dimostrato inoltre che la risposta immune a ciascuno degli antigeni del vaccino esavalente non risulta inferiore con la concomitante somministrazione del vaccino contro i rotavirus, il che supporta la somministrazione dei due vaccini allo stesso tempo, dato che comunque essa risulta ben tollerata. (Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 177-81)
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Effetti indesiderati dei vaccini
I vaccini, pur correttamente preparati, controllati e somministrati, come tutti i farmaci possono essere responsabili di effetti indesiderati. Tali effetti nella maggior parte dei casi sono di lieve entità e durata (arrossamento e dolore nel punto di iniezione, malessere generale, febbricola); solo in rarissimi casi possono essere gravi e rappresentare pericolo per la vita (convulsioni febbrili, shock anafilattico). Non sempre è dimostrata la correlazione causa-effetto tra le vaccinazioni e gli effetti indesiderati. Il Ministero della Salute effettua la sorveglianza degli eventi avversi alle vaccinazioni segnalati dai medici vaccinatori, compilando un’apposita scheda.
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Effetti indesiderati dei vaccini
Indotti dal vaccino: eventi legati alle caratteristiche intrinseche di vaccino
prodotto correttamente
• lievi e comuni (reazioni locali, febbre, irritabilità)
• moderatamente gravi e non comuni (shock/collasso, manifestazioni
cutanee)
• gravi o rare (poliomielite paralitica, encefalopatia/encefalite)
Indotti da errori nel programma di somministrazione
• morte da sepsi
• ascesso
• linfadenite suppurativa
• reazioni locali gravi
Casuali
• encefalopatia/encefalite
• SIDS (Sudden Infant Death Syndrome)
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Esempi specifici di reazioni avverse alle vaccinazioni
Vaccino Reazioni avverse alla vaccinazione Tasso nei vaccinati
Pertosse Convulsioni 1 in 12500*
MPR Convulsioni 1 in 3000
MPR Trombocitopenia idiopatica 1 in 29000
BMJ VOLUME 320 22 JANUARY 2000
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ALLERGIE GRAVI A COMPONENTI VACCINALI
I componenti vaccinali possono causare reazioni allergiche in soggetti predisposti. Queste reazioni possono essere locali o sistemiche e possono includere reazioni anafilattiche o simil-anafilattiche da lievi a gravi (ad es. orticaria generalizzata, broncospasmo, edema della bocca e della gola, difficoltà respiratorie, ipotensione e shock).
Reazioni allergiche possono essere causate da:
• antigeni vaccinali (timerosal)
• proteine animali (uovo in influenza e febbre gialla;gelatina in morbillo e parotite)
• agenti antimicrobici (neomicina)
• conservanti
• sostanze stabilizzanti
• altri componenti
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Controindicazioni
Vi sono alcune situazioni che possono controindicare la vaccinazione
controindicazioni temporanee
si tratta di situazioni transitorie che escludono la
vaccinazione solo per il periodo di tempo cui sono
presenti:
– malattie acute con febbre di grado elevato
– vaccinazioni con virus viventi (quali MPR e OPV) se
nei 30 giorni precedenti è stato somministrato un
altro vaccino a virus viventi
– terapia, in corso, con farmaci che agiscono sul
sistema immunitario o con cortisonici ad alte dosi.
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controindicazioni definitive è opportuno che al bambino non vengano somministrati alcuni
vaccini quando:
– ha manifestato gravi reazioni a precedenti vaccinazioni
– è affetto da malattie neurologiche in evoluzione
– è affetto da malattie congenite del sistema immunitario
– è allergico alle proteine dell'uovo (se il vaccino ne
contiene)
– è allergico ad alcuni antibiotici quali streptomicina e
neomicina (se il vaccino ne contiene)
Se il bambino è affetto da malattie quali leucemie, tumori,
AIDS, la situazione va valutata caso per caso.
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Controindicazioni alle vaccinazioni
A tutti i vaccini
Malattie acute febbrili (rimandare) Reazione severa a precedenti somministrazioni o a costituenti del vaccino
Pertosse
Disturbi neurologici evolutivi: questi bambini dovrebbero sempre essere seguiti dal pediatra ed i vaccini dovrebbero essere somministrati una volta
che la condizione si è stabilizzata
Tutti i vaccini vivi Gravidanza
Immunosoppressione: questi bambini dovrebbero sempre essere seguiti dal pediatra
BCG
Precedente BCG con cicatrice Test tubercolinico positivo
BMJ VOLUME 320 22 JANUARY 2000
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Rimborso record per vaccino
sbagliato
Il tribunale di Lodi ha condannato una Asl a pagare 1.250.000 euro per danni biologici e morali, piu' 150.000 per le terapie, a un bambino di 7 anni, colpito da tetraparesi spastica dopo la somministrazione del vaccino pentavalente all'eta' di 11 mesi. Poiche' la vaccinazione fu fatta mentre il bambino aveva la febbre, il tribunale l'ha considerata una negligenza medica e ha costretto l'Asl a un rimborso record.
![Page 103: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/103.jpg)
![Page 104: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/104.jpg)
La sicurezza dei vaccini
Si basa su alcuni parametri fondamentali: – I vaccini vengono autorizzati dal Ministero della Salute dopo aver superato gli studi di efficacia, di sicurezza e di tollerabilità.
– – I vaccini sono prodotti in officine farmaceutiche, autorizzate e ispezionate periodicamente, e preparati e controllati secondo metodiche di fabbricazione validate a livello internazionale.
– I vaccini sono sottoposti a controllo di Stato prima dell'immissione in commercio ed a controlli successivi ogni qual volta sia necessario.
– I vaccini devono essere somministrati da personale qualificato nel rispetto delle norme di buona pratica (uso di vaccini conservati in modo appropriato, utilizzazione di materiale per iniezione sterile, rispetto delle vie e delle sedi di inoculazione prescritte) e dopo una attenta valutazione delle eventuali controindicazioni definitive o temporanee.
![Page 105: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/105.jpg)
Fasi di sperimentazione clinica di un vaccino
Fase Dimensioni Caratteristiche Obiettivi
Studi 10-15 soggetti Volontari adulti di fase I sani
• Reattogenicità locale e sistemica
• Immunogenicità di tipo umorale e cellulare
Studi Alcune centinaia Popolazione verso di fase II di soggetti la quale è rivolto il vaccino
• Dose risposta • Schedula di immunizza- zione
• Definizione del profilo di tollerabilità
• Caratterizzazione delle risposte immunitarie
• Confronto con vaccini registrati
• Interferenza con altri vaccini
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Fasi di sperimentazione clinica di un vaccino
Fase Dimensioni Caratteristiche Obiettivi
Studi Da alcune centi- Popolazione verso di fase naia a molte mi- la quale è rivolto III gliaia di soggetti il vaccino
• Dimostrazione dell’effi- cacia clinica
• Consistenza clinica (costanza di effetto tra i vari lotti)
• Studi “a ponte” (se necessari in popolazioni diverse etnicamente)
• Conferma della tollerabilità
Studi Oltre 10000 Popolazione verso di fase IV soggetti la quale è rivolto il vaccino e “popolazione aperta”
• Valutazione degli eventi avversi non comuni (<1:1000)
• Conferma dell’efficacia
![Page 107: CENNI DI METODOLOGIA EPIDEMIOLOGICA · La risposta immunitaria adattativa (o acquisita o specifica): A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081702/5f79e4e745159546d94809be/html5/thumbnails/107.jpg)
Sequenza per la validazione di un nuovo vaccino
Fase 1 sicurezza e immugenicità nei soggetti sani?
SI Fase 2
Sicurezza e immunogenicità nella popolazione bersaglio?
NO
SI
Fase 3 Sicuro e protettivo per la popolazione bersaglio?
Fase 4 E’ ancora sicuro e protettivo nella pratica
corrente?
SI Introdotto nella pratica vaccinale
Fase 3b Il costo è giustificato
dall’efficacia del vaccino?
NO
SI
NO
NO
NO SI
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Flusso delle segnalazioni e notifiche di eventi avversi a vaccinazioni
Medico vaccinatore
Servizio d’Igiene pubblica
Regione
Ministero della Sanità Dipartimento di Prevenzione
Indagine in corso
immediata se gravi mensile se non gravi
immediata se gravi mensile se non gravi
Evento grave o decesso; segnalazione immdiata
Fonte: De Stefano D.: Corso sui metodi epidemiologici per la valutazione delle vaccinazioni,
ISS,Roma 5-9 ottobre 1998.
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EFFICACIA: Riduzione della letalità e dell’incidenza
delle malattie dopo l’introduzione delle
vaccinazioni
Ultimi anni prima della
vaccinazione Dopo la vaccinazione
Anno Morti N° di casi
Anno Morti N° di casi
Difterite 1939 2133 47061 1996 0 12
Tetano 1960 32 + 1996 0 8
Pertosse 1956 92 92410 1996 2 2387
Meningite da Hib
1991 22 417 1996 0 38
Morbillo 1967 99 460407 1996 0 5613
Tubercolosi 1952 10590 48093 1996 420 5859
Rosolia congenita
1971 - 162 1996 - 21 BMJ VOLUME 320 22 JANUARY 2000
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E’ meglio contrarre la malattia o essere vaccinati?
E’ sicuramente preferibile immunizzarsi attraverso la vaccinazione. Le malattie prevenibili con vaccinazione possono causare la morte o complicanze con danni permanenti come paralisi da poliomielite, danni epatici o cancro del fegato dopo infezione da virus dell’epatite B, ritardi mentali dopo meningite causata da parecchi batteri (Hib, pneumococco e meningococco). Inoltre morbillo, pertosse, meningite da Hib possono causare danni cerebrali. Anche la rosolia contratta in gravidanza può essere causa di gravi difetti congeniti al nascituro. L’immunità acquisita tramite vaccinazione conferisce protezione nei confronti della malattia in modo simile all’immunità acquisita dopo infezione naturale. E’ vero che, a volte una sola infezione naturale è in grado di stimolare l’immunità per tutta la vita mentre per acquisire una immunità ottimale tramite vaccinazione, può essere necessaria la somministrazione di più dosi di vaccino nel corso di più mesi. In alcuni casi però solo la vaccinazione è in grado di conferire, o conferisce una immunità migliore dell’infezione naturale (vedi, ad esempio il tetano e le infezioni da Hib).
http://www.levaccinazioni.it/informagente/domande/generale.asp
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Risultati dalle analisi dei costi/benefici di alcune vaccinazioni
Malattia Benefici Costi
Pertosse 3-11 1
Morbillo 4-12 1
Parotite 2-7 1
Rosolia 6-20 1
Poliomielite 60 1
Epatite B 10-13 1
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Obiezioni dei genitori alle vaccinazioni e
risposte a tali obiezioni La malattia non è grave Il morbillo può uccidere bambini sani La malattia è rara Malattie come il morbillo, la difterite e la polio sono diffuse in popolazioni non vaccinate e si diffondono facilmente in tutto il mondo Il vaccino non è efficace Prima della loro immissione in commercio tutti i vaccini vengono sottoposti a studi rigorosi che ne dimostrano l’efficacia Il vaccino non è sicuro Prima della loro immissione in commercio tutti i vaccini vengono testati per accertarne la sicurezza, dopodichè vengono monitorati continuamente Altri metodi di prevenzione delle malattie, come l’omeopatia, sono migliori delle vaccinazioni La Facoltà di Omeopatia sostiene l’uso dei vaccini tradizionali. Non vi sono dimostrazioni che i vaccini omeopatici conferiscano protezione a lungo o breve termine
BMJ VOLUME 320 22 JANUARY 2000
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Legame vaccini-autismo basato su
dati falsi
• Il principale studio che ha collegato le vaccinazioni all'autismo era una «frode deliberata». Lo definisce così il British Medical Journal, che pubblica una ricerca fatta dal giornalista investigativo Brian Deer sull'articolo utilizzato dai gruppi contrari alle vaccinazioni, pubblicato originariamente nel 1998 dalla rivista The Lancet prima di essere ritirato, nel febbraio 2010. Lo studio originale, che ha come prima firma quella del medico britannico Andrew Wakefield, presentava 11 casi di bambini che avevano apparentemente contratto una sindrome che causava autismo e infiammazioni al tratto digerente dopo l'iniezione di un vaccino trivalente contro morbillo, parotite e rosolia. Lo studio aveva dato vita a diverse cause contro l'azienda produttrice del vaccino, in cui lo stesso Wakefield era stato chiamato come perito di parte. Nella sua ricerca Deer ha intervistato i genitori dei bambini, confrontando le loro dichiarazioni con le cartelle cliniche presentate da Wakefield e scoprendo diverse incongruenze: la principale è che in almeno 5 degli 11 casi i sintomi erano stati riportati dai genitori prima della vaccinazione. «La ricerca era una frode deliberata da parte di Wakefield» scrive il Bmj in un editoriale «e anche tutti gli altri studi del suo gruppo andrebbero analizzati per essere ritirati. Questo dovrebbe chiudere la porta a tutte le affermazioni su un legame tra vaccinazioni e autismo che ci sono state negli anni successivi».Genn2011
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13/06/2013 Danni dei Vaccini su: http://www.mednat.org
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Lasciami Vivere Sano, NON Vaccinarmi !!
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Madonna Litta, Leonardo da Vinci et al 1490 ca, Pietroburgo, Ermitage
“I vaccini sono una ricchezza per le Nazioni, un risparmio per la Sanità e per le famiglie, eliminano sofferenze in primis ai bambini con vantaggi a tutta la popolazione ”.
Rolf Zinckermagel, immunologo, Premio Nobel 1996 per la Medicina
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