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BASES DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Dr. Roque Villagra C.

Cochabamba Noviembre 2008

domingo 23 de marzo de 2014

James Parkinson 1917

Charcot

Cuerpos de Lewy 1912

Déficit Dopaminergico 1960

Uso clínico Dopamina 1969 George C. Cotzias

HISTORIA EP


ENFERMEDAD DE PARKINSON

Pérdida de células de la sustancia nigra (pars compacta), con cuerpos Lewy en las remanentes

Esto se traduce en pérdida de dopamina en el estriatum (caudado y putamen)


PROGRESIÓN NEUROPATOLOGÍA EN EP

H. Braak et al. / Neurobiology of Aging 24 (2003) 197–211


COMPROMISO CORTICAL EN PARKINSON


ETIOLOGÍA DE LA EP

Factoresgenéticos

Factores ambientales¿ ..... ?


FACTORES ETIOLÓGICOS EN ENFERMEDAD DE PARKINSON

Familiar ( cerca del 10% )

Alpha- synuclein (EA)

Ubiquitin carbonyl-terminal Hydrolase (EA)

Parkin

Esporádico ( cerca del 90% )

Disfunción mitocondrial

Stress oxidativo

Toxina exógenas (pesticidas)


FACTORES AMBIENTALES

Ruralidad

Campesinado

Pesticidas

Agua de pozo

Industria madarera


TOXINA EXÓGENAS DROGADICTOS “CONGELADOS”

80s MPTP Parkinsonismo en jóvenes adictos

MPTP muerte de células Nigrales más acentuadas en la parte compacta que en la en la tegmental ventral, con degeneración de los terminales dopaminergicos más acentuada en Putamen que en caudado

Sin embargo nunca se han encontrado Cuerpos de Lewy, ni se ha recuperado MPTP post-mortem

Langston et al 1983


TOXICIDAD DE MPTP

El metabolito tóxico es generado vía MAOb

Penetra por transportador especifico de la dopamina

Toxicidad en el complejo I mitocondrial y proteinas


MONÓXIDO DE CARBONO

El CO forma complejos con Hemoglobina, mioglobina, ion ferroso, protoporfirina IX, es un potente inhibidor de la citocromooxidasa del complejo IV mitocondrial

Tardíamente luego de la intoxicación aguda se presenta una necrosis palidal interna con cuadro parkinsoniano distonico


INFLAMACIÓN

Al momento de la muerte en EP se evidencia microglia activada, pudiendo ejercer un rol neuroprotector o neurotóxico

Se encontraron altos niveles de IL-1β, IFN-ϒ, TNF-α, British Journal of Pharmacology (2007) 150, 963–976.


MITOCONDRIA EN EP

Estudios post-mortem demostrarón deficit en el complejo 1 mitocondrial, que junto con el complejo 111 tienen un rol importante en la metabolización de radicales libres

3 Inhibidores el complejo I mitocondrial están implicados en la producción de modelos experimentales de Parkinson MPTP, rotenone y paraquat

Lancet Neurol 2008; 7: 97–109


DAÑO POR OXIDACION

Disminución del glutation nigral

Alta actividad de SOD, que apunta a producción de superoxido

Aumento de A. grasos polinsaturados en SN y 8OHdeoxiguanosina

Modelo MPTP


BASES NEUROBIOLOGICAS DEL PARKINSON FAMILIAR

α-synuclein

El mecanismo de su toxicidad no se conoce, pero tiene la capacidad de formar fibrillas amiloideas insolubles resistente a la acción de las proteasas

La α-synuclein abunda en los cuerpos de Lewy, tanto en casos familiares como esporádicos.



α-synuclein

Codificada por el cromosoma 4 región q21-23

2 sitios de mutación diferentes para una familia italiana y otra alemana

Ampliamente distribuida en el cerebro pero su función no se conoce

85% de los portadores del gen mutante desarrollan parkinson clínico



Parkin (cromosoma 6q25.2-q27)

Responsable del 50% de los parkinson juveniles. Sin cuerpos de Lewy.

Codifica a una Ubiquitin ligasa, interesantemente la que degrada la α-synuclein, paso previo a la formación de los agresomas, lo cual explica la ausencia de los cuerpos de Lewy



UCH-L1

Este gen codifica a la enzima Ubiquitin carboxy- terminal hidrolasa L1, encargada de recuperar la ubiquitina ligada a los péptidos de desecho

La falla de esta enzima contribuye a la ineficiencia del sistema Ubiquitin proteasa, contribuyendo a la acumulación de proteína



DJ-1

Autosomico recesivo

Codifica proteina con efecto antioxidante/ neuroprotector, con un potencial rol en la regulaci’on de los procesos de apoptosis

1% de los parkinsonismos juveniles



PINK-1

Parkinsonismo juvenil con herencia autosomica recesiva (3% de los EP precoces )

Codifica una kinasa mitocondrial con efecto bloqueador de la muerte apoptotica



LRRK-2, Dardarina autosómico dominante de comienzo tardío


SISTEMA DE DEGRADACIÓN PROTEICAUBIQUITIN-PROTEOSOMAL

Es el sistema mayor no lisosomal para la degradación y limpieza de proteínas anormales, mutantes, dañadas o mal situadas en células eucarioticas

La ubiquitina es activada, transferida y luego ligada a la proteína target

Luego la proteína conjugada con ubiquitina es transferida a un proteosoma



En el proteosoma la proteína es lisada por un proceso ATP dependiente, reduciéndola a amino-ácidos y pequeños péptidos

El paso final es la recuperación de la ubiquitina por las enzimas deubiquitinizantes, luego de lo cual puede entrar en el ciclo nuevamente



La acumulación de proteínas anormales, activan a la proteína pro apoptotica Jun Kinasa y dificultan el transporte axonal

El acumulo de proteínas anormales intracitoplasmatica constituyen los agresomas, que tienen un carácter protector

Los cuerpos de Lewy pueden representar un agresoma


APOPTOSIS

Forma “activa” de muerte celular en que programas genéticos son activados conduciendo al suicidio celular,

Morfológicamente: Condensación del cuerpo celular y núcleo, formación de agregados cromatinicos, fragmentación del DNA, condensación del citosol y nucleosol, con frecuente preservación de organelos y marcadores fenotipicos.


FASES DE LA APOPTOSIS

Inducción ( especifica para cada proceso patológico, termina en vía final común )

Efector, liberación de factores apoptogenicos mitocondriales ( citocromo c) al citosol, estimulados por la proteína BAX donde activa la fase de degradación

Degradación o ejecución, activación proteasas intracelulares “caspases”, activan otras proteasas


ENFERMEDADES DE OVILLOS NEUROFOBRILARES

Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)

Enfermedad de Alzheimer

Degeneración Corticobasal

Demencia Pugilistica

Sindrome de Down

Demencia Frontotemporal


PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA


ALTERACIÓN DE NEUROTRASMISORES EN PSP

Daño dopaminérgico en la vía Nigroestriatal

Déficit colinérgico ubicuo

Deficit Gabaergico en los ganglos basales

Sistemas peptidergicos, mesolimbicos y mesocorticales indemnes

Serotonina esta reducida en la Corteza

Pérdida de noradrenalina por degeneración ceruleus


DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA DE LAS LESIONES DE PSP

Corteza

Nigroestriatopalidal

Nucleos colinergicos pontomesencefalicos y serotoninergicos del rafe


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