ch09.neuromuscular blocking agents

NEUROMUSCULAR BLOCKING AGENTS

NEUROMUSCULAR BLOCKING AGENTS

NEUROMUSCULAR TRANSMISSIONNEUROMUSCULAR TRANSMISSION

개요개요

Neuromuscular junction

Motor neuron 과 muscle cell 사이의 region of approximation

Cell membrane of neuron 과 muscle 사이에 약 20nm 의 narrow gap synaptic cleft

Nerve 의 action potential 이 terminal 을 depolarizing calcium ion 의 voltage-gated clacium chnnel 을 통해 influx cytoplasm 의 storage vesicles 가 terminal membrane 과 결합 release their contents (Ach)

Ach molecule 은 synaptic cleft 를 통해 diffusion 되어 muscle membrane 의 nicoticinc receptor 에 결합 (mortor end plate)

개요 개요 각각의 neuromuscular junction 은 약 500 만개의 Ach receptor 를 가지고 있으며 , 이중 약 500,000 개만 activation 되어도 , normal muscle contracture 일어남

각각의 Ach receptor 는 모두 5 개의 subunit

2 개의 alpha, 각각 한 개 씩의 beta, delta, epsilon subunits

이중 2 개의 alpha subunit 만이 Ach molecule 과 결합

2 개의 alpha subunit , 의 binding site 가 모두 occupy 되면 , receptor 에 conformational change 가 일어나 , receptor core 의 ion channel 을 open

Ach receptor channel 을 통한 sodium 과 calcium 의 influx, potassium 의 outflux 는 end-plate potential 형성

각각의 single vesicle 에 의한 Ach quantum (100,000 분자 ) 은 miniature end-plate potential 을 형성 각각의 nerve impulse 는 최소 200 개의 Ach quantum 을 release 이것은 extracellular calcium 의 농도에 민감하게 반응 , 즉 calcium 농도가 높을 수록 , relasese 되는 quantum 의 수는 증가

개요 개요충분한 수의 recepor 가 Ach 와 결합하면 , end-plate potential 은 perijunctional membrane 을 탈분극 시킬 정도로 강력해짐

이 부위의 sodium channel 은 threshold voltage 가 across 되면서 닫히게 됨

개요 개요Muscle 의 perijunctional area 는 많은 수의 sodium channel 이 존재

Action potential 은 muscle membrane 을 따라 propagation 되고 , T-tubule systme 을 통해 전달 되어 sodium channel 을 open 시켜 sarcoplasmic reticulum 으로 부터 cytoplasm 으로 calcium ion 배출

Intracelluar calcium 은 action 과 myosin 의 반응에 관여하여 근육을 수축

Ach 는 빠르게 hydrolize 됨 into acetate, choline

By the acetylcholineesterase in motor end-plate

Receptors ion channel 이 close repolarize

Action potential 이 cease , calcium ion 은 다시 sarcoplasmic reticulum 으로 복귀

DISTICTIONS BETWEEN DEPOLARIZING &

NONDEPOLARIZING BLOCKCADE

DISTICTIONS BETWEEN DEPOLARIZING &

NONDEPOLARIZING BLOCKCADE

MECHANISM OF ACTIONMECHANISM OF ACTION

Ach 와 유사하게 모든 neuromuscular blocking agents 는 quaternary ammonium compound 을 보유

대부분의 경우 2 개의 quaternary ammonium compound, 어떤 경우는 1 개를 보유

Depolarizing agent 는 Ach 와 매우 유사한 구조를 가짐

쉽게 Ach receptor 와 결합하여 action potential 유발

하지만 , 이 agent 는 acetylcholinesterase 에 의해 대사 되지않고 ,synaptic cleft 에 서의 농도도 쉽게 감소 하지 않음

Prolonged depolarization 유발

Continuous end-plate depolarization 은 muscle relax 유발 이는 sodium channel 의 lower gate 를 open 시킴 (time limited) initial excitation & opening 시간이 지나면 upper gate 가 close , 이 closing 은 repolarization 이 일어나지 않으면 open 되지 않는다 .

MECHANISM OF ACTION MECHANISM OF ACTION


위의 원리로 depolarizing muscle relaxant 가 Ach receptor 에 결합된 상태에서는 end-plate 는 repolarizing 되지 않음

Phase I block

일정 시간이 지난후 , prolonged end-plate depolarization 은 Ach receptor 에 ionic and conformational change 를 유발

Phase II block

이것은 nondepolarizing mescle relaxant 와 유사한 효과

Nondepolarizing muscle relaxant

Ach receptor 와 결합하지만 , depolarizing agent 와 같은 chonformational change 를 일으키지 않음

Ach 와 receptor 의 결합을 방해 하여 end-plate potential 의 발생을 억제


Depolarizing agent 는 Ach receptor agonist 와 유사한 효과를 보이고 , nondepolarzing agent 는 competitive antagonist 로 작용

Chronic decrease in Ach release (eg, muscle denervation injury)

이러한 경우 , 보상기전에 의해 Ach receptor 의 수가 증가

Immature isoform of the Ach receptor 의 induction

이러한 경우 depolarzing agent 의 효과는 증가 ,nondepolarzing agent에 대한 resistance 는 증가

Fewer Ach receptors

Down-regulation in Myasthenia gravis

Nondepolarzing agent 의 효과가 증대

NONCLASSICAL MECHANISMS OF NEUROMUSCULAR BLOCKADE NONCLASSICAL MECHANISMS OF NEUROMUSCULAR BLOCKADE

어떠한 drug 는 agonist 나 antagonist effect 없이 Ach receptor 의 효과를 억제

Receptor binding site, receptor channel 의 closing, opening 의 function 을 저해

흡입마취제 , 국소마취제 , ketamine

Channel blocking agent

Neostigmine, antibiotics, cocaine, quinidine

REVERSAL OF NEUROMUSCULAR BLOCKADE REVERSAL OF NEUROMUSCULAR BLOCKADE

Depolarizing agent 는 acetylcholinesterase 에 의해 hydrolyzed 되지 않지만 , NM junction 에서 diffuse 되어 , plasma 나 liver 에서 Pseudocholinesterase 에 의해 hydrolyzed

이러한 효과는 매우 빠르게 일어나기 때문에 reverse agent 가 따로 필요하지 않음

Mivacurium 을 제외하고 , nodepolarzing agent 는 잘 대사 되지 않기 떄문에 , reversal 은 redistribution, gradual metabolism, excretion 에 의존

따라서 특별한 reversal agent (cholinesterase inhibitors) 이용

Acetylcholinesterase 를 억제 하여 , NM junction 에서의 Ach 양을 증가시켜 nondepolarizing agent 와 경쟁적으로 작용시킴

하지만 depolarizing agent 의 효과를 prolong, 이는 pseudocholinesterase 의 효과 또한 억제 시키기 때문

RESPONSE TO PERIPHERAL NERVE STIMULATIONRESPONSE TO PERIPHERAL NERVE STIMULATION

Pph nerve stimulator neuromuscular function monitor

Tetany : sustained stimulus of 50-100 Hz, lasting 5s.

Twitch : A single pulse 0.2ms duration

Train-of-four : A series of four twitches in 2s (2Hz frequency, 각각의 duration 은 0.2 ms

Double burst stimulation (DBS) : Three short (0.2 ms) highfrequency (50Hz) and followed 750 ms later by two or three additional impulse

Polonged or repeated nerve stimulation 에 대해 Fade, gradual diminution of evoked response nondepolarizing block

Fade 현상은 nondepolarizing agent 의 prejunctional effect 에 기인 하는데 , 이는 nerve terminal 에서 available for release Ach amount 를 감소시키기 때문

RESPONSE TO PERIPHERAL NERVE STIMULATION RESPONSE TO PERIPHERAL NERVE STIMULATION

Adequate clinical revery 는 fade 의 소실과 연관

Fade 는 TOF 나 repeated twitch 보다 sustained tetanic stimulation. DBS 시에 더욱더 명확 해짐

따라서 sustained tetacic stimulation, DBS 정도는 adequacy of recovery 를 반영

Posttetanic potentiation

Partial nondepolarizing block 동안 , tetanic stimulation 후 , twitch 를 가하 였을때 , increased evoked potential 을 보이는 현상

Transient increase in Ach mobilization

Phase I depolarization block 의 경우 , tetanus, TOF, 시 fade 현상이 보이지 않음

Posttetanic potentiation 도 보이지 않음

하지만 충분한 양의 dose 가 이루어 지면 phase II blockade 가 발생하고 , 이는 nondepolarizing agent 와 유사한 양상을 보임

RESPONSE TO PERIPHERAL NERVE STIMULATION RESPONSE TO PERIPHERAL NERVE STIMULATION

DEPOLARIZING MUSCLE RELAXANTDEPOLARIZING MUSCLE RELAXANT

SUCINYLCHOLINE SUCINYLCHOLINE

Physical StructureDiacetylcholine or suxamethonium

Two joined Ach molecule 로 구성


Metabolism & Excretion

Rapid onset of action(30-60s), short duration of action

Low lipid solubility

Circulation 에서 빠르게 대사 (pseudocholinesterase)

Succynylmonocholine 으로 대사됨

이과정 에 의해 small fraction of the injected dose 에 의해서도 , NM junction 에 도달

혈중 농도가 감소하면 succinylcholine 은 NM junction 에서 blood stream 으로 diffuse


Metabolism & ExcretionDuration of action 이 증가 하는 경우

High dose

Abnormal metabolism

Hypothermia : decrease hydrolysis

Low level of pseudocholinesterase (modest prolongation2-20 min)

임신 , liver dz, renal failure, certain drug therapy

Pseudocholinesterase gene defect

Dibucaine number

proportional to pseudocholinesterase function

Abnormal pseudocholinesterase 에 의한 prolonged paralysis 는 continued mechanical ventilation 으로 치료


Drug interactionsCholinesterase inhibitors

Markdly prolong a depolarizing phase I block

Acetylcholinesterase inhibition nerve terminal 에서 Ach 농도의 증가 , depolarization

Pseudocholinesterase inhibition hydrolysis 억제

Eg, organophosphate 등은 비가역적으로 acetylcholinesterase activity 감소시킴 succinylcholine 의 action 을 prolongation

Nondepolarizing relaxants

Small dose 시 phase I block 을 antagonize

Same Ach receptor 에 작용 (pancuronium 은 예외 )

Intubation dose 의 succinylcholine rocuronium, atracurium 의 dose 감소 효과가 있음


Drug interactions


DosageGood choice for routine intubation

Rapid onset, short duration, low cost

Usual intubation dose : 1-1.5mg iv만약 0.5 mg / kg 의 dose 로도 acceptable 한 intubation 시에는 defasciculating dose 의 nondepolarizer 의 투여는 필요없음

Intense 한 paralysis 가 필요한 경우 repeated small dose 의 bolus 나 drip 이 필요

이러한 경우 , overdosing 이나 phase II block 을 예방 하기 위해 nerve stimulator 를 이용한 monitoring 이 필요

이러한 technique 은 short acting nondepolarizing agent (mivacurium 등 ) 로 인해 줄어드는 추세

Distribution : lipid solubility 가 낮기 때문에 , 주로 ECF 에 분포

ECF 의 용적이 상대적으로 큰 infant 나 neonate 의 경우 dosage 가 증가됨


Side Effects & Clinical ConsiderationRelatively safe drug

많은 potential complication 을 가지고 있지만 , 이러한 것들은 대부분 알려져 있고 예방이 가능

Hyperkalemia, rhabdomyolysis, cardiac arrest in children

Routine management of children and adolescent pt 에는 금기

또한 많은 clinician 들은 difficult intubation 이나 full stomach 등의 상황를 제외하고는 , adult 에게 있어서도 ruotine use 를 줄이는 추세

하지만 어떠한 nondepolarizing agnet 도 succinylcholine 의 rapid onset 과 short duration 을 따라가는 약은 없음


Side Effects & Clinical ConsiderationCardiovascular

Ach 와 유사한 구조 : NM junction 의 cholinergic receptor 에 작용

Ach 는모든 parasympathetic n. 및 sympathetic gg, adrenal medulla, sweat gl 등에서 neurotransmitter 로 작용

Succinylacholine 은 NM junction 의 nicotinic receptor 에만 특이적으로 작용하지는 않음

부교감 신경의 nicotinic receptor, 교감신경절 , SA node 의 muscarinic receptor 등에 작용 BP 와 HR 를 증가 혹은 감소시킴

Low dose negative chronotropic, inotropic effects

High dose 시에는 circulating catecholamine 의 level 을 증가시킴

HR 와 contractility 증가

Children 의 경우 bradycardia 효과가 두드러짐

Adult : first dose 후 3-8 분 후의 2nd dose 시 , brady cardia 발생

이것은 first dose 시 형성된 metabolite 가 SA node 의 muscarinic receptor 를 sensitization


Side Effects & Clinical ConsiderationFasciculation

Onset of paralysis 를 보여주는 visible muscle contraction

비분극성 근이완제의 small dose pretreatment 로 예방가능

Pretreatment 시 , depolarizing 을 antagonize, 더 많은 양의 succinylcholine 필요 (1.5mg/kg)

Fasciculation 은 children 이나 elderly 에서는 관찰 되지 않음

HyperkalemiaSuccinylcholine induced depolarization 시 normal m. 은 pottasium 을 방출 serum level 이 0.5 mEq/l 증가

이러한 증가는 normal baseline level 의 경우에는 문제되지 않으나 , preexisting hyperkalemia, burn, massive trauma, neurological disorder 시에는 life threatening


Side Effects & Clinical ConsiderationHyperkalemia


Side Effects & Clinical ConsiderationHyperkalemia

이러한 severe hyperkalemia 시 routine CPR 준비 외에 , calciem, insulin, glucose, bicarbonate, cation-exchange resins, dantrolene 등이 필요

Dennervation injury 시 , immature isoform of Ach receptor 가 NM junction 뿐만 아니라 그 외의 site 에도 induce 되어 (up-regulation) wide spread depolarization 을 유발 , extensive potassium release

이러한 life-threatening potassium release 는 비분극성 근이완제의 pretreatment 도 효과가 없음


Side Effects & Clinical ConsiderationMuscle Pains

Unsynchronized muscle contraction

Increase incidence of postoperative myalgia

M/C in female and outpatient, 임신 , 고령환자의 경우 빈도가 낮음

비분극성 근 이완제의 pretreatment 는 controversial , 대부분의 clinician 은 효과가 있다고 생각

Rocuronium 0.06-0.1 mg/kg 투여가 , fasciculation 을 억제 하고 postoperative myalgia 를 약화시킨다는 report

Perioperative NSAIDs : reduce the incidence and severity

Intragastric pressure elevationAbdominal wall muscle 의 fasciculation 에 의해 intragastric pressure 가 증가하지만 , lower esophageal sphincter tone 이 함께 증가 aspiration, reflux 의 증가는 없음

SUCINYLCHOLINE SUCINYLCHOLINESide Effects & Clinical ConsiderationIntraocular Pressure Elevation

Extraocular m. 은 다른 striated m. 과 달리 multiple end-plate 가 존재 : 지속적인 탈분극과 근육의 수축에 의해 intraocular pressure 증가

비분극성 근이완제의 전처치는 항상 효과가 있지는 않음

Masseter Muscle RigidityMasster m. tone 을 증가

Intubation 시 mouth openning 의 difficult

Marked increase in masster m. tone laryngoscope use difficul : 이러한 증후는 malignant hyperthermia 의 premonitory sign 일수도 있음

Malignant hyperthermiaHypermetabolic disorder of skeletal m.

NMS (neuroleptic malignant syndrome)

Malignant hyperthermia 와 증상이 유사 , 하지만 pathogenesis 가 완전히 다르고 succinylcholine 은 금기가 아님

SUCINYLCHOLINE SUCINYLCHOLINESide Effects & Clinical ConsiderationProlonged paralysis

Intracranial pressureSlight increase in cerebral blood flow

Muscle fasciculation stretch receptor 를 자극 하여 cerebral activity 증가

ICP 증가는 good airway control, hyperventilation 으로 감소

비분극성 근이완제의 전처치 및 lidocaine iv 투여로 preventing

Histamine release

NONDEPOLARIZING MUSCLE RELAXANT

NONDEPOLARIZING MUSCLE RELAXANT

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSSuitability For Intubation

Succcinyl choline 의 rapid onset, short duration 에 부합하는 비탈분극성 근이완제는 없다

Rapid onset 을 위해 , large dose, priming dose 사용

ED 95 의 1-2 배의 용량을 intubation dose 로 사용

Larger intubation dose 는 onset speed 는 빨라 지지만 , prolonged blockade, side effect 의 효과가 증가

이러한 large dose 는 duration of action 을 증가시켜 , completely reversing 을 어렵게 하고 , postoperative pulmonary complication 을 증가 ( 특히 노인이나 복부 수술시 )

More potent drug 가 onset speed 가 느림

Priming dose : short or intermediate acting agent, usual intubating dose 의 10-15% 투여 (induction 5 분전 )

Rocuronium 의 경우 , 약 60초 후 , intubation 이 suitable

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSSuitability For Intubation

Priming dose priming dose 는 대부분 , clinically significant paralysis 를 유발하지 않지만 , 어떤 환자의 경우 , distressing dyspnea, diplopia, dysphagia 유발

이러한 상황에서 환자를 안심시키고 , 즉시 induction 을 시행

Priming 은 간혹 significant deteriotaion in respiratory function 을 유발

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSSuitability For Preventing Fasciculation

Intubationg dose 의 10-15 %를 succinylcholine 사용 5 분 전 투여시 , fasciculation 을 예방 ( 특히 tubocurarine, rocuronium)

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSMaintenance relaxation

Intubation 후에도 , muscle paralysis 는 수술의 지속을 위해 필요Abd. Surgery, anesthetic management for mechnical ventilation

Nerve stimulator monitoring 및 , clinical sign 을 관찰하며 , 적절한 투여가 필요

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSPotentiation By Other Nondepolarizer

Some combination (eq, mivacurium + pancuronium)Greater potency 를 보임

Closely related compound ( 구조가 비슷한 경우 , 이러한 potency 의 증가가 미미 )

서로 다른 mechanism 을 가진 drug 가 상호작용 할경우 potency 가 증가

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSAutonomic Side Effects

대부분의 경우 , clinical dose 사용시 , nicotinic or muscarinic Ach receptor 에 대한 effect 가 크게 다르지 않음

어떤 older agent (eg, tubocurarine, metocurarine ) 등은 autonomic ganglia 를 block, sympathetic nervous system 을 compromise

Hypotension, intraoperative steress 에 대한 반응성을 저하

Pancuronium 은 SA node 의 vagal muscarinic receptor 를 block tachycardia

Atracurium, cisatracurium, mivacurium, vecuronium 등의 newer agent 들은 적정한 dosage 에서는 significant 한 autonomic side effects 가 거의 없음

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSHepatic clearance

Pancuronium 과 vecuronium 은 significantly metabolized in liverActive metabolite 는 clinical effect 를 가짐

Vecuronium 과 rocuronium 은 bile 로 대부분이 excretion Liver cirrhosis 시 blockade effect 가 연장

Atracurium, cisatracurium depend on extrahepatic mechanism따라서 심한 liver disease 시에도 영향받지 않음

UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS UNIQUE PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSRenal Excretion

Doxacurium, pancuronium, vecuronium, pipecuronium 등은 kidney 에서 partially excreted

Renal failure 시 prolonged action

GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSTemperature

Hypotermia prolongs blockade by decreasing metabolism (mivacurium, atracurium, cisatacurium), and delaying excretion ( pancuronium, vecuronium)

Acid-base balanceRespiratory acidosis 대부분의 비분극성 근이완제의 potency 를 증가시키고 reversal 을 antagonize

특히 hypoventilating postoperative 환자에게서 두드러짐

Electrolyte abnormalityHypokalemia, hypocalcemia 는 대부분의 비분극성 근이완제의 block effect 를 촉진

Preeclampsia pt 의 경우 , magnesium sulfate 투여시 magnesium 이 증가 , motor end-plate 에서 calcium 과 경쟁적으로 작용하여 blockade 효과를 증대

GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSAGE

Neonate 의 경우 , immature NM junction 을 가지고 있어 비분극성 근이완제에 대한 sensitivity 가 증가 , 하지만 ECF 의 volume 이 크기 때문에 Vd 가 증가 drug 의 증량은 필요 없음

Drug interactions

GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSConcurrent disease

LC, CRF 등 에서 Vd 증가 water soluble drug 의 경우 plasma conc. 이 감소 (dosage 증가 )

반면 hepatic clearance 나 renal excretion 이 필요한 drug 의 경우 prolonged effects ( dosage 감소 )

따라서 이러한 경우 , greater initial dose, smaller maintenece dose 로 투여 하는 것이 바람직

GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS GENERAL PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICSMuscle Groups

Muscle group 에 따라 , onset 과 intensity of blockade 가 다름

Blood flow, distance, different fiber types

Choice of m. relaxant 에 따라 m. group 의 sensitivity 가 다름

대부분 , diaphragm, jaw, larynx, facial muscle 이 thumb m. 보다 recover 가 빠름

Glottic m. 은 blockade 에 저항하는 성질을 보임

Laryngeal m. 의 ED95 는 adductor pollicis 의 약 2 배

orbicularis oculi m. 의 twitch response 가 소실되면

대개 good intubation condition

근이완제의 duration 과 magnitude 는 여러 요소에 의해 영향받고 , 개인의 response 는 편차가 심함

Text 에 언급된 dosage recommend 는 indibidual Pt 에 따라 modification 되어야 함

ATRACURIUM ATRACURIUM

Physical Structure

Quaternary group, benzylisoquinoline

10 stereoisomer 로 구성


Extensively metabolized, independent of renal, hepatic function

Ester hydrolysis : nonspecific esterase

Hofmann elimination : physiologic 한 pH 및 온도에서 자발적인 nonenzymatic chemical breakdown

Dosage

For intubation : 0.5 mg/kg iv (30-60 초간 inject0

Intraoperative relaxation : initial 0.25 mg/kg, 매 10-20 분마다 0.1mg/kg iv, infusion 5-10 microgram /kg/min

Age : insignificant effects, 소아 , 영아 의 경우 short acting


Side effects & clinical considerations

Dose dependent histamine release : 0.5mg/kg 이상 사용시

Hypotension and tachycardia

0.5mg/kg 이하의 dose 에서는 거의 발생하지 않음

Transient drop in systemic vascular resistance, increase acrdiac index

Slow rateof injection minimize this effects

Bronchospasm

Avoided in asthmatic pt

Severe bronchospasm 이 asthma Hx 없은 환자에게도 발생

Laudanosine toxicity

Atracurium 의 Hofmann elimination 의 product

MAC 을 증가 , CNS excitation



Temperature and pH sensitivity

Hypothermia, acidosis 에 의해 duration 이 증가

Thiopental 과 같은 alkaline solution 과 같이 투여시 , 침전 형성

Allergic reaction

Rare anaphylactoid reaction

CISATRACURIUM CISATRACURIUMHofmann elimination : end product 는 no intrinsic neuromuscular blocking effect

Laudanosine 형성이 aracurium 에 비해 적음

Age 에 따른 pharmacokinetic change 가 거의 없음

Dosage

0.1-0.15 mg/kg 투여후 약 2 분안에 good intubataion condition

Average infusion rate : 1.0-2.0 microgram/kg

Atracurium 과 cisatracurium 은 2-8 도의 냉장보관 필요 , 개봉후 14일 (atracurium) 21 일 (cisatracurium) 이내 사용 되어야 함

Side effects & clinical consideration

Dose not produce histamine release

Dose not affect HR, BP, autonomic effects

Ph, temperature, chemical incompatibility 등은 atracurium 과 동일

MIVACURIUM MIVACURIUM

Metaboliosm & Excretion

Metabolized by pseudocholinesterase

Prolonged action in pt with low pseudocholinesterase

이러한 경우에 revese 로 edrophonium 이 neostigmine 보다 적당 (neostigmine 의 경우 , plasma cholinesterase activity 를 감소 )

Renal failure, hepatic failure, pregnancy, postpartum

Duration of action 이 증가

Dosage

Intubating dose : 0.15-2 mg/kg

Intraoperative relaxation dose : 4-10 microgram/kg/min

Children 의 경우 체중에 의한 dose 보다 더많은 양이 필요

상온에서 18 개월간 보관 가능

MIVACURIUM MIVACURIUM

Side effects & clinical consideration

Atracurium 과 비슷한 정도의 histamine release

Cardiovascular side effect 는 slow injection (over 1min) 에 의해 minimized

Cardiac dx 를 가진 환자의 경우 , 0.15mg/kg 이상의 dose 라면 significant 한 ABP 의 감소가 올 수 있음

Onset time : 2-3 min (atracurium 과 비슷 0

Principal advantage : brief duration of action (20-30min)

Succinyl choline 의 phase I block 의 2-3 배

Atracurium, vecuronium, rocuronium 의 ½ duration

비록 recovery 가 빠르지만 , pharmacological recovery 의 필요성을 결정하기 위해 모든 환자를 monitoring

Pancuronium 의 전처치는 duration 을 증가 시킴

DOXACURIUM DOXACURIUMPhysical structure

Mivacurium, atracurium 과 유사한 denzylquinoline compound


Long acting relaxant, hydrolyzed by plasma cholinesterase ( 다른 long acting relaxant 와 유사 )

Primary Elimination route : renal excretion

Renal dz 시 prolonged

Dosage

Intubating dose : 0.05 mg/kg, 5 분안에 adequate condition

Intraoperative relaxation : initial 0.02mg/kg, followed by 0.005mg/kg

Age 에 따른 dose 의 양은 동일 , 하지만 노인의 경우 prolonged action

DOXACURIUM DOXACURIUMSide effects & clinical considerations

Cardiovascular effects & histamine release 이 거의 없음

Onset 이 다른 long acting drug 에 비해 느림 (4-6 분 )

Prolonged action 을 보딤

PANCURONIUM PANCURONIUM

Physical structure

Bisquaternary relaxant (tow modified Ach molecule + steroid ring)


Liver 에서 제한된 양이 대사됨 (deacetylated)

대사 산물이 some blocking effect 를 가짐

40% 정도가 kidney 로 excretion

Renal failure 시 prolonged action

Liver cirrhosis 시 , Vd 이 증가되기 때문에 , initial dose 는 증가 되어야 하고 , plasma clearance 가 감소 되기 때문에 , maintenance dose 는 감소


Dosage

Intubation dose : 0.08-0.12 mg/kg , 2-3 분 이내

Intraoperative relaxation dose : 0.04 mg/kg 투여 후 , 20-40 분 마다 0.01 mg/kg injection

소아의 경우 moderately higher dose

2-8 도 에서 냉장보관 , 6 개월 간은 상온에서 stable


Hypertension & tachycardia

Vagal blockade

Sympathetic stimulation : ganglionic stimulation, catecholamine release from adrenergic nerve endings, decreased catecholamine reuptake

Increased HR 인 경우 (coronary aretery dz, idiopathic hypertrophic subaortic stenosis 등 ) 투여시 주의 깊게 monitoring



Arrhythmias

Atrioventricular conduction 의 증가 , catecholamine release 증가 predisposed pt 에서의 ventricular dysfunction 을 증가

Pancuronium 과 TCA, halothane 등의 병행 투여는 특히 arrhythmogenic

Allergic reactions

Bromide 에 hypersensitive 보이는 환자의 경우 allergic reaction 보일 수 있음 (eg, pancuronium bromide)

PIPECURONIUM PIPECURONIUM

Physical structure

Bisquaternary steroidal structure, pancuronium 과 유사

Metabolism & excretion

Metabolism 은 minor role, elimination 은 excretion 이 주된 역할

Renal 70%, biliary 20%

Renal failure 시 duration 증가 , 하지만 hepatic insufficiency 시에는 증가 하지 않음

Dosage

Pancuronium 보다 slightly potent

Intubating dose 0.06-0.1 mg/kg

Maintenance relaxation dose 는 pancuronium 에 비해 약 20% 감소

Infants 의 경우 , kg 당 dose 가 감소 , 노인의 경우 변화 없음

PIPECURONIUM PIPECURONIUM

Side effects & Clinical considerations

Principal advantage over pancuronium : lack of cardiovascular side effects (cardiac muscarine receptor binding 이 감소 )

Onset of action 과 duration 은 pancuronium 과 유사

VECURONIUM VECURONIUMPhysical structure

Pancuronium 애서 quaternary methyl group 을 뺀 형태

이러한 구조적 차이는 pnacuronium 의 potency 를 유지 한 채 , side effects 를 감소시킴


간에서 small extent, 주로 biliary excretion, 25% 는 renal excretion

Renal failure 환자에게 있어서 , satisfactory, 하지만 약간의 duration증가를 보임

Pancuronium 에 비해 , brief duration, rapid clearance, due to shorter elimination half life

ICU 에서 long term administration 시 수일 정도 지속되는 prolonged blockade 를 보이는데 , 이는 active metabolite 의 accumulation, drug clearance 의 변화 ,poly neuropathy 가 원인

female,renal failure, high dose , long term steroid therapy, sepsis 등이 risk factor

VECURONIUM VECURONIUM


Long-term relaxant 투여 prolonged lack of Ach binding at the post synaptic nicotinic Ach receptors chr. Denervation state lasting receptor dysfunction, paralysis

Long term use of nondepolarizing m. relaxant 시 toleranace 유발 가능

Dosage

Pancuronium 과 같은 potent

Intubating dose : 0.08-0.12 mg/kg

Intraoperative relaxation dose : 0.04 mg/kg (initial)

이후 15-20 분 마다 약 0.01 mg/kg 씩 증량 하여 투여

Infusion : 1-2 micro grams/kg/min

Age :initial dose 시 not affected , subsequent dose 는 neonate 와 infant 의 경우 less frequent


Dosage

여성이 남성에 비해 약 30 % sensitive (blockade 정도와 duration 이 증가 )

Fat & muscle mass, protein binding,Vd 가 다르기 때문

Postpartum pt 의 경우 duration of action 이 증가

Liver uptake 와 hepatic blood flow 의 변화

10mg of powder : 5-10 ml 의 water 와 혼합후 사용

남은 약제는 24 시간에 사용

Thiopental 과 같은 line 으로 투여시 , 침전 형성



Cardiovascular : 0.28 mg/kg 의 용량으로도 significant 한 cardiovacular effects 를 보이지 않음

어떤경우 , opioid induced bradycardia 를 potentiation

Liver failure

0.15 mg 이하의 dose 에서는 cirrhosis 환자의 경우라도 , 심각한 정도의 prolongation 을 보이지 않음

Liver transplantation 시 anhepatic phase 에서는 용량을 줄여야 함

ROCURONIUM ROCURONIUM

Physical structure

Vecuronium analogue 로서 rapid onset of action 을 위해 고안


No metabolism, liver 에서 주로 excretion

Renal dz 시 , duration 이 심각하게 영향 받지는 않으나 , severe hepatic failure 나 pregnancy 시 , modest prolongation 을 보임

Prolonged infusion 시 , rocuronium 은 , active metabolite 를 생성하지 않기 때문에 vecuronium 보다 선호됨

노인 환자의 경우 ,liver mass 의 감소 때문에 duration 의 증가를 보임

ROCURONIUM ROCURONIUM

Dosage

Induction dose (0.9-1.2 mg /kg ) 는 onset of action 이 succinycholine 에 근접 (60-90s)

Rapid-sequence induction 이 가능 하지만 , 이러한 경우 , 많은 양의 dose 로 인해 duration 증가

어떤 clinician 은 이러한 rocuronium 의 longer action (succinylcholine 과 비교시 ) 을 보완 하기 위해 , pofol 이나 thiopental 투여 20초 전에 , rocuronium 투여 : “timing principle”

이러한 방법의 단점은 induction agent 의 delayed administration 에 의해서 환자가 의식이 있는 상태에서의 paralyzed

Rocuronium 의 0.1mg/kg 의 투여는 succinylcholine 투여시 precurarization 에 효과적임

ch09.neuromuscular blocking agents

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