Chapter 19 Pharmacoepidemiology

第十九章 药物流行病学

华中科技大学公共卫生学院流行病学教研室吕美霞

有关的几个概念药物的危害主要涉及：

药物不良反应（ adverse drug reaction, ADR ）

不合理用药所致的药物毒副反应等。

ADR是指 “合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”。一般按是否与剂量有关分为 A 类反应和 B 类反应。

A 类反应与剂量有关，因而是可预期的，包括过度作用（ over effect ）、副作用（ side effect ）、毒性反应（ toxic reaction ）、首剂反应（ first-dose response ）、继发反应（ secondary reaction ）、停药综合症（ withdrawal syndrome ）。

B 类反应与常规的药理作用无关，反应的发生与剂量也无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，因此难以预测。

药源性疾病(drug-induced diseases, DID)当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状与体征时，就成为药源性疾病 (drug-induced diseases, DID) 。DID 不仅包括药物正常用法用量情况下产生的不良反应，还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。

第一节 概述

一、药物流行病学的产生和定义二、药物流行病学的研究内容三、药物流行病学的用途

一、药物流行病学的产生和定义药物流行病学是近年来临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。

定义一： （ Porta ， Hartzema 1987 ）定义二： （ Last 1988 ）

药物流行病学（我国 1995 ）：是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。

二、药物流行病学的研究内容1 、药物流行病学的方法学研究；2 、挑选和推荐药品，保障合理用药；3 、药品上市后监测方法规范化与实用化；4 、研制使用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图；5 、研究处方者的决策因素；6 、对常见药、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；7 、以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。

三、药物流行病学的用途（一）提高上市前（ pre-marketing ）临床试验的质量

（二）主要用于上市后（ post-marketing ）研究

上市后（ post-marketing ）研究1 、补充上市前研究中未获得的信息

不良反应的发生率，或是有效效应的频率药物对特殊人群的作用并发疾病和合并用药的影响新药与其他常用药的比较与评价

2 、获得上市前研究不可能得到的新信息发现罕见的或迟发的不良反应或有益效应人群中药品物利用情况过量用药的效果药物花费和效益评价

第二节 药物流行病学的资料来源及其收集

一、常规资料

二、专题资料

一、常规资料（一）生命统计资料

1 、人口资料（ 1 ）计算相对数；（ 2 ）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（ 3 ）用于研究影响药物使用或选用的因素。

2 、死亡资料可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索

3 、疾病资料重要性

（二）有关机构收集的资料

（三）药厂及药商拥有的资料

（四）医院的资料

面访、信访、实验室检查等

二、专题资料

第三节 药物流行病学的研究方法

一、描述性研究二、分析性研究三、实验性研究

一、描述性研究1 、病例报告

优点：发现可疑的 ADR 或 DID缺点：

无对照，不能进行因果关系推论过度报告难以探测常见或迟发的 ADR 或 DID

表 19-3 1998年药品调整行动前后非镇静性抗组胺药与心律不齐的 Logistic回归分析结果

粗OR （ 95％ CI

）

调整OR （ 95％）

合计 2.10 (1.53, 2.89) 2.05 (1.45, 2.89)

1998年之前 1.36 (0.86, 2.15) 1.37 (0.85, 2.23)

1998年之后 3.83 (2.41， 6.09)

4.19 (2.49， 7.05)

2 、生态学研究

生态比较研究

生态趋势研究

特点：粗线条的描述性研究，为病因分析提供线索。

图 19-1 反应停与短肢畸形的生态趋势研究

3 、 ADR 监测

（ 1 ）自愿报告系统（ spontaneous reporting system; SRS） 又称黄卡制度（ yellow card system ） 自愿报告制度有两种类型，

一种是所报告的事件中限于医生（或观察者）认为可疑的 ADR ；另一种是指报告所有的医学事件。

优点：（ 1 ）可以快速进行追踪；（ 2 ）费用低；（ 3 ）覆盖范围广，理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应、包括所有医生；（ 4 ）研究工作的持续时间没有限制；（ 5 ）不影响医生的处方习惯或日常临床工作。

缺陷：（ 1 ）不能证明因果关系；（ 2 ）不能对不良反应事件进行完整评价；（ 3 ）得不到 ADR 发生率；（ 4 ）漏报现象严重，存在报告偏倚等。

（ 2 ）义务性监测（ mandatory or compulsory monitoring ）

（ 3 ）重点医院监测（ intensive hospital monitoring ）

重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。

著名的波士顿协作药物监测计划（ Boston Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP）就是采用这种监测方法。该方法的目的有四个：

提供医院药物使用的模式；获得医院中急性 ADR 的发生情况，并确定某些人群亚组是否更容易发生不良反应；获得住院病人发生某些严重的威胁生命事件的频率及其与药物的关系；确定住院前用药与引起住院的疾病或不良事件直接的关联。

这种方法覆盖面虽然较小，但针对性和准确性提高，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率和药物利用的模式。

主要缺点是花费较高，多用于临床常用药物，而对目前关心的一些重点药物，尤其是新药的问题无法提供即时回答。

（ 4 ）重点药物监测（ intensive medicines monitoring ）

（ 5 ）速报制度（ expedited reporting ）

如美国、法国等欧共体成员国和日本均要求，上市后的药品发生严重 ADR 要在 15 个日历日之内向药品安全性监测机构报告，如属于临床试验之中的药品发生 ADR 要在 7 个日历日之内报告。我国规定最迟为 15 个工作日之内上报 。

4. 横断面调查

在药物利用（ drug utilization ）研究领域的应用更普遍

二周用药调查药物利用回顾（ drug utilization review ， DUR ）

国家药品监督管理局

国家药品不良反应监测中心 各省市药品监督管理局、

各报告单位

药品 药品 医疗预防 生产企业 经营部门 保健机构

各地区 ADR 监测中心

(专家咨询委员会 )

图 19-2.ADR 监测机构及监测网示意图

二、分析性研究 1．病例对照研究

在 ADR 的病例对照研究中，特别要注意的问题是：

（ 1 ）病例的选择要排除已知病因者。 （ 2 ）由于 ADR 的发生率一般都很低，若选新发病人可能需要多年才能收集足够数量的病例，因此现患病例对研究 ADR 可能更适用。 （ 3 ）选择对照时要注意对照不应当有或多或少可能使用某种怀疑药物的疾病。

（ 4 ）为了增加研究的把握度，最好增加对照人数，如采用 1 ： 21 ： 4 的研究。（ 5 ）一般而言，应当将已知的危险因素进行匹配，但要尽量避免匹配潜在相关的因素。（ 6 ）分析、控制各种偏倚。药物流行病学观察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混杂”（ confounding by indication ）。 （ 7 ）采用恰当的分析方法。 （ 8）因果推断。

2．队列研究

队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病 (即不良反应 ) 的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联，队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。

三、实验性研究 传统的流行病学研究方法 病例交叉设计（ case-crossover study ） 病例－时间－对照研究（ case-time-control study ）巢式病例对照研究（ nested case-control study ）病例－队列研究（ case-cohort study ）等一些杂交设计 药物遗传学（ pharmacogenetics ）和药物基因组学（ pharmacogenomics ）

第四节 ADR 因果关系评价

一、 ADR 因果关系评价准则二、因果关系评价方法

一、 ADR 因果关系评价准则

1．时间方面的联系 2．联系的普遍性 3．联系的特异性 4．联系强度 5．有否其它原因或混杂因素

二、因果关系评价方法

1． Karch 和 Lasagna评定方法

肯定 很可能 可能 条件 可疑

时间顺序合理 时间顺序合理

时间顺序合理 时间顺序 合理

不符合前述各项标准

与已知的 ADR相符

与已知的 ADR 相符

与已知的 ADR 相符

与已知的 ADR 相符

停药后反应停止

停药后反应停止

患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果

不能合理地以患者疾病来解释

重新用药反应再现

无法用病人疾病来合理解释

表 19-4 ADR 因果关系评定的五级标准

目前我国采用WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法，该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。

2． ADR评价步骤和内容

与药物警戒目的相关性：未知的、严重的、新的、报告次数多的，或有科学价值或教育意义的 ADR ；报告的质量：数据是否完整；包括 ADR表现过程、重点阳性体征、转归和有关临床检验结果等。可疑药品的信息：厂家、批号、剂型、用法和用量及用药原因。不良反应分析。关联性评价。

图 19-3 ADR 的发现过程

第五节 药物流行病学研究的特殊性

第一，设计好坏是研究成败的关键。 第二，要明确定义药物暴露。 第三，要明确定义异常结局 第四，要注意控制混杂因素和偏倚。 第五，正确使用统计分析方法。最后，要谨慎地解说研究结果。

The end