Characterization and Selective Crystallization of

Famotidine polymorphsJie Lu, Xiu-Juan Wang, Xia Yang, Chi-Bun ChingJournal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 96, No. 9,

September 2007. 2457-2468

2008/05/28

M2 谷口

和敬

結晶多形について

結晶多形とは、同一分子内で複数の結晶形態が存在す ることである。

結晶生成に用いる溶媒や生成時の温度などといった条件や、生産スケールを大きくすること等。

異なる結晶形態→溶解度や溶解速度などの物理学的性質 や結晶の構造、形状等の固体物性や粉体物性の差異

医薬品の生体内動態への影響大

・結晶多形の発生原因

背景 NH2H2N

N

S

NS

NH2

NS

NH2

OO

Famotidineの構造式

抗潰瘍薬としての効果が見られているFamotidineに2種類の結晶 多形を確認

単結晶X線回折からの結晶多形の構造明確化

結晶多形の結晶化過程について、溶解度、赤外・ラマンスペクトル、 熱分析等の観点から研究

(今回の実験)

A-form・・・希薄アセトニトリル溶液より再結晶

B-form・・・Sigma Aldrichより特級を購入

(過去の研究)

A-form・・・熱飽和水溶液より徐冷して再結晶

B-form・・・熱飽和水溶液より急冷して再結晶

Famotidineの単分子での多形(配座異性)構造

Famotidineの結晶格子内での多形構造

(ⅠA)・・・A

(ⅠB)・・・B

Famotidineの結晶データ(前半)

Single crystals of both polymorphs were kindly donated by Dr B. Hegedus of Chemical Works at Gedeon Richter Ltd.

Famotidineの結晶データ(後半)

Famotidine A-formの分子間水素結合ネットワーク

S(3)-O(2)・・・H-N(5)の線形水素結合

S(3)-O(1)・・・H-N(4)の線形水素結合

Famotidine B-formの分子間水素結合ネットワーク

S(3)-O(1)・・・H-N(4)の線形dimer水素結合

S(3)-O(2)・・・H-N(5)、S(3)-O(2)・・・H-N(7)の 線形水素結合

粉末X線回折パターン(左)とIRスペクトル(右)

CuKα(λ= 1.54Å)

Bruker D8 Advance diffractometer

KBr disks, 32 Scans, 4 cm-1 resolution

Digilab Excalibur Series FTS-3000 Spectrophotometer

DSC : Mettler-Toledo DSC-822

N2 purge

heating rate of 10℃/min

TGA : Shimadzu TGA-50

N2 purge

heating rate of 10℃/min

A-form

onset = 166.9℃, peak = 173.8℃, ⊿H = -49.7 kJ/mol

B-form

onset = 158.9℃, peak = 165.4℃, ⊿H = -48.6 kJ/mol

参考(Internal energy)

A-form = -108.0 kJ/mol, B-form = -109.9 kJ/mol

Raman spectra

Renishaw System 1000 micro- Raman spectroscope

Ar-ion laser (514.5 nm)

output of 50 mW

Famotidine結晶多形のラマン散乱スペクトル

Famotidine結晶多形の溶解度測定

30ml晶析槽に飽和溶液を作 製、様々な温度下で、濾過さ れた上澄液の濃度をUVスペ クトルにて測定。

(280 nmの吸収ピークを測定 その吸光度から濃度を測定)。

Famotidine結晶多形の準安定域の測定(CH3CN,MeOH)

溶解温度より3℃高い温度 までにB-form結晶の飽和溶

液を加熱後、12℃/hで冷却。

析出した結晶は溶液を濾別 後、結晶を分析の為に乾燥。

Famotidine結晶多形の準安定域の測定(水)

結論

• Famotidineの2種類の結晶多形において、A- formは熱力学的に安定であるのに対し、B- formは運動力学的に安定である事が分かった。

• 結晶多形の析出は、初期濃度、溶媒、冷却速 度、核化時の温度に依存する事が分かった。

• 今回の研究によって、Famotidineの結晶多形 を作り分ける効率がより高まった。

参考文献(抜粋)• Overgaard J, Hibbs DE. 2004. Acta Cryst A 60:480-487.• B Hegedijs, P Bod, K Harsanyi, I Peter, A Kalman and

L Parkanyi. 1989. Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis Vol. 7, No. 5, pp. 563-569.

• G.G. Ferenczy, L. Parkanyic, J.G. A ngyan, A. Kalman, B. Hegedus. Journal of Molecular Structure (Theochem) 503 (2000) 73–79.

Characterization and Selective Crystallization of Famotidine polymorphsスライド番号 2背景スライド番号 4スライド番号 5スライド番号 6スライド番号 7スライド番号 8スライド番号 9スライド番号 10スライド番号 11スライド番号 12スライド番号 13スライド番号 14スライド番号 15スライド番号 16スライド番号 17結論参考文献(抜粋)