charakteristika dmp

U všech novorozenců narozených na uzemi ČR se provadi laboratorni screening vrozenych onemocněni, jehož cilem je rychla diagnostika a včasna lečba.V ramci novorozeneckeho laboratorniho screeningu jsou vyšetřovana uvedená onemocněni:

• Endokrinni onemocněni (EO):a) kongenitalni hypotyreoza (CH)b) kongenitalni adrenalni hyperplazie (CAH)

• Dědične poruchy metabolismu (DMP):c) fenylketonurie (PKU) a hyperfenylalaninemie (HPA)d) leucinoza (nemoc javoroveho sirupu, MSUD)e) izovalerova acidurie (IVA)f) deficit acyl-CoA dehydrogenazy mastnych kyselin se středně dlouhym řetězcem (MCAD)g) deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenazy mastnych kyselin s dlouhym řetězcem (LCHAD)h) deficit acyl-CoA dehydrogenazy mastnych kyselin s velmi dlouhym řetězcem (VLCAD)i) deficit karnitinpalmitoyltransferazy I (CPT I)j) deficit karnitinpalmitoyltransferazy II (CPT II)k) deficit karnitinacylkarnitintranslokazy (CACT)l) glutarova acidurie typ I (GA I)

• Jina onemocněni:m) cysticka fibroza (CF)

U všech novorozenců se odebere mezi 48–72 hodinami po narozeni vzorek kapilarni krve na screeningovou kartičku.

Laboratorni vyšetřeni dědičnych poruch metabolismu (DMP) metodou tandemove hmotnostni spektrometrie (MS/MS) provadi:a) Všeobecna fakultni nemocnice, Ke Karlovu 2, 128 08 Praha 2, Ustav dědičnych metabolickych poruch.b) Fakultni nemocnice Olomouc, I.P.Pavlova, 775 20 Olomouc, Laboratoř dědičnych metabolickych poruch, OKBL.

Laboratorni vyšetřeni kongenitalni hypotyreozy (CH), kongenitalni adrenalni hyperplazie (CAH) a cysticke fibrozy (CF) pomoci imunoanalytickych metod provadi:a) Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady, Šrobarova 50, 100 34 Praha l0, Laboratoř novorozeneckeho screeningu, Klinika děti a dorostu.b) Fakultni nemocnice Brno, Černopolni 9, 61300 Brno, pracoviště Dětska nemocnice, Odděleni klinicke biochemie a hematologie.

Charakteristika DMP

www.udmp.cz/laborator/laborator_files/UDMP-2010.pdf

Dědičnost DMP:


Incidence DMP:

Příklady DMP s incidencí:


V letech 2000 až 2008 proběhla na pracovišti Ústavu dědičných metabolických poruch pilotní studie novorozeneckého screeningu DMP s využitím tandemové hmotnostní spektrometrie. V rámci této studie bylo

vyšetřeno 98 039 novorozenců.

DMP Počet diagnostikovaných

pacientů

Počet falešně

pozitivních

Počet falešně negativních

Fenylketonurie/ hyperfenylalaninemie

15 25 0

Leucinoza 0 15 0

Glutarová acidurie I. typu 0 6 0

Izovalerová acidurie 0 6 0

Deficit MCAD 2 10 0

Deficit LCHAD 3 0 0

Deficit VLCAD 0 5 0

Deficit CPT I 0 1 0

Deficit CPT II/ CAC translokázy

0 10 0

Celkem 20 78


Předpoklady pro provádění celoplošného screeningu:• Vyšetřovaná choroba musí být jasně definovaná. • Choroba je častá, má v dané populaci určitou incidenci. Hranice incidence je

však relativní a je ovlivněna především ekonomickými faktory. Ve vyspělých

zemích lze v současné době spatřovat tuto hranici v incidenci 1:100 000. • Zachycení choroby v jejím časném, presymptomatickém stadiu umožňuje

taková léčebná opatření, která zásadním způsobem pozitivně ovlivní průběh

choroby či sníží úmrtnost na ni. Léčebná opatření musí být běžně dostupná a

zajistitelná pro všechny zachycené jedince. Péče o pacienty je většinou

soustřeďována do specializovaných center s cílem dosažení maximální efektivity

a kvality léčby. • Existuje obecně uznaný screeningový test, tj. choroba je v preklinickém stadiu

detekovatelná obecně uznaným laboratorním testem v suché kapce krve. • Společnost je schopna zajistit provádění laboratorního testu u všech svých

novorozenců po stránce organizační a ekonomické.

Kongenitální hypotyreóza (CH)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený tyreotropní hormon (hormon

syntetizovaný v adenohypofýze, uvolňuje hormony štítné žlázy do krve).

Popis stavu: snížená tvorba hormonů štítné žlázy (tyroxin, trijodthyronin).

Etiologie: v 80% porucha prenatálního vývoje štítné žlázy.

Dědičnost: Příčiny CH jsou multifaktoriální, u 5% lze předpokládat autozomálně recesivní

dědičnost na pokladě mutací v genech pro jodidové transportéry, enzymatické systémy a

tyreoglobulin a mutace v genech pro transkripční faktory.

Incidence: celosvětově 1 : 3 000 - 4 000

Důsledek nedostatku hormonu: Hypotyroxinémie vede ke zpomalení metabolismu, růstu,

poruše vývoje centrálního nervového systému a těžké psychomotorické retardaci.

Léčba: substituce levothyroxinem.

Průběh onemocnění bez léčby: těžká psychomotorická retardace, neurologické symptomy,

porucha růstu.

Průběh onemocnění s léčbou: normální kvalita života.

www.novorozeneckyscreening.cz


Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený 17-hydroxyprogesteron Popis stavu: deficit 21-hydroxylázy, důsledek a(hypo)funkčního enzymu: nedostatek kortizolu a aldosteronu, nadbytek androgenů (testosteron) Dědičnost: autosomálně recesivní, gen CYP21A2 Incidence: 1:10 000 - 1:15 000 v Evropě (v ČR 1 : 11 000, Eskymáci na Aljašce 1:280) Symptomy: u dívek již při narození obojetný genitál, virilizace genitálu různého stupně dle Pradera (Prader I = hypertrofie klitoris až Prader V = chlapecký genitál bez přítomnosti testes); další symptomy dle formy buď v 2.-4. týdnu života u formy se solnou poruchou (salt wastig) - zvracení, apatie, hypotonie, křeče, porucha vědomí, úmrtí v rámci metabolického rozvratu (hyponatremie, hyperkalemie, hypoglykemie) nebo v 3.-8. roce života u formy bez solnéporuchy (simple virilizing) – hyperpigmentace, předčasná puberta.Léčba: substituce glukokortikoidy a mineralokortikoidy. Průběh onemocnění bez léčby: SW forma - úmrtí v metabolickém rozvratu při adrenální krizi, SV forma - předčasná puberta s výraznou redukcí finální dospělé výšky, riziko úmrtí v akutní zátěžové situaci Průběh onemocnění s léčbou: normální kvalita života, u dívek operace s cílem normalizace vzhledu a funkce genitálu, fertilita zachována.

Cystická fibróza (CF)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený imunoreaktivní trypsinogen (proteaza uvolňovaná z poškozených buněk pankreatu)Popis stavu: defekt proteinu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, transmembránový regulátor vodivosti); CFTR protein reguluje transport chloridových iontů, který je důležitý pro funkci plic, horních cest dýchacích, pankreatu, jater, potních žlaz a pohlavního ústrojí.Dědičnost: autozomálně recesivní, gen CFTRIncidence: 1 : 2 500 - 4 000 (v ČR 1 : 2 736)Gen: CFTRNástup symptomů: Obvykle kolem 6 měsíců věku, i s ohledem na genotyp je značně variabilní.Symptomy vznikají v důsledku insuficience sekretorické funkce pankreatu a poruchy hlenotvorby v dýchacích cestách, další symptomy - výrazně slaný pot, metabolický rozvrat v důsledku ztrát elektrolytů, mužská neplodnost, pankreatitidy, dilatační kardiomyopatie. Léčba: základní pilíře léčby CF: péče o dobrou průchodnost dýchacích cest, péče o dobrý stav výživy, kontrola infekce.Průběh onemocnění bez léčby: časté exacerbace respiračních infekcí, postupná ztráta funkční plicní tkáně se selháním dýchání, neprospívání, podvýživa, rozvoj cirhózy jater, diabetu, osteoporózy.Průběh onemocnění s léčbou: Onemocnění je v současné době léčitelné, i když stále ještě nevyléčitelné. Cílem léčby je oddálení rozvoje komplikací a udržení co nejlepšího stavu funkce plic a dobrého stavu výživy. Střední věk přežití je v současné době ve vyspělých státech 37 let.


Leucinóza, deficit dehydrogenázy větvených alfa-ketokyselinNález při novorozeneckém screeningu: zvýšený leucin/isoleucin.Popis stavu: při leucinóze nemohou být větvené aminokyseliny leucin, izoleucin a valinmetabolizovany dále než na jejich α-ketokyselinové deriváty. Aminokyseliny a příslušné organické kyseliny se hromadí a vedou k závažné toxicitě.Klasifikace: organická acidurieDědičnost: autozomálně recesivníIncidence: celosvětově 1 : 185 000Gen: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD Symptomy: Prvními známkami jsou letargie a špatné sání následované hyper nebo hypotonií, podrážděností a dystonií. Progrese k těžké ketoacidose, hyperamonemii s křečemi a komatem vedoucí bez léčby ke smrti. Léčba: dietní péče se sníženým leucinem v dietě a limitovaným valinem a isoleucinem. Průběh onemocnění bez léčby: Klasická neléčená forma progreduje do kómatu a úmrtí. Průběh onemocnění s léčbou: Časnost léčby zlepšuje její výsledek, je však třeba počítat s komplikacemi.


http://www.wikiskripta.eu/images/6/62/Nemoc_javorov%C3%A9ho_sirupu.png

Izovalerová acidurie (IVA)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený C5 karnitin

Popis stavu: IVA je způsobena deficitem isovaleryl-CoA dehydrogenázy, důsledkem je

hromadění toxických metabolitů.

Klasifikace: organická acidurie

Dědičnost: autozomálně recesivní

Incidence: 1 : 230 000

Gen: Isovaleryl CoA dehydrogenase gene

Symptomy: Děti s akutní neonatální formou mají po několika dnech normálního vývoje

problémy s krmením, zvracení, těžká metabolická ketoacidóza bez léčby progreduje ke

kómatu a úmrtí.

Léčba: Prevence katabolických stavů pacienta, nízkoproteinová dieta s restrikcí leucinu v

kombinaci se suplementací glycinem a karnitinem. Glycin a karnitin umožňují netoxické

odbourání nadbytečného isovaleryl-CoA.

Průběh onemocnění bez léčby: Asi 50% pacientů s akutní neonatální formou choroby umírá

při první atace. Přeživší mají neurologické poškození.

Průběh onemocnění s léčbou: Prognóza dosažené inteligence pacienta závisí na včasnosti

stanovení diagnózy a zahájení léčby. Jsou-li vhodně léčeni, většina pacientů se vyvíjí

normálně.


MCC, 3-methylcrotonyl-coenzyme A carboxylase deficiency; PA, propionic aciduria; MMA, methylmalonic aciduria

Leucinóza (deficit dehydrogenázy větvených

alfaketokyselin, maple syrup urine disease)

Izovalerová acidurie (deficit isovaleryl-CoA

dehydrogenázy)

http://www.wikiskripta.eu/images/6/62/Nemoc_javorov%C3%A9ho_sirupu.png

Glutarová acidurie (GA-1)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený C5-DC acylkarnitin

Popis stavu: GA-1 je způsobena neschopností metabolizovat lysin a tryptofan v důsledku

deficitu glutaryl-CoA dehydrogenázy, která přeměňuje glutaryl-CoA na krotonyl-CoA;

důsledkem je zvýšení hladiny toxické kyseliny glutarové a jejich metabolitů.

Klasifikace: organická acidurie

Dědičnost: autosomálně recesivní

Incidence: 1 : 40 000 u bělošských populací

Gen: glutaryl-CoA dehydrogenase gene

Symptomy: V novorozeneckém období mohou být přítomny lehké neurologické příznaky jako

podrážděnost a hypotonie trupu.

Léčba: Okamžitá léčba katabolických stavů s agresivní léčbou horečky; glukóza, inzulin a

karnitin mohou být prevencí neurologického postižení. Léčba riboflavinem a dietní restrikce

lysinu a tryptofanu.

Průběh onemocnění bez léčby: Většina symptomatických pacientů umírá bez léčby během

první dekády života.

Průběh onemocnění s léčbou: I přes léčbu trpí 35% pacientů neurologickým postižením a

opožděným psychomotorickým vývojem.


Beta oxidation is the process by which fatty acids, in the form of Acyl-CoA molecules, are broken down in mitochondria to generate Acetyl-CoA, the entry

molecule for the Citric acid cycle.

Beta oxidation fatty acids

Citric acid cycle

• Deficit acyl-CoA dehydrogenazy mastnych kyselin se středně dlouhym řetězcem (MCAD• Deficit acyl-CoA dehydrogenazy mastnych kyselin s velmi dlouhym řetězcem (VLCAD)

• Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenazy mastnych kyselin s dlouhym řetězcem (LCHAD)

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/7/7e/LCHAD_deficiency.jpg

Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený oktanoylkarnitin a poměr C8/C2Popis stavu: Deficit MCAD je poruchou beta-oxidace mastných kyselin (BOX MK). BOX MK nastupuje během delšího hladovění a/nebo období zvýšených energetických nároků (horečka, stres), kdy produkce energie je z větší části závislá na metabolismu tuků. Při defektech BOX MK dochází k nahromadění mastných kyselin a jejich potenciálně toxických derivátů z důvodu poruchy v jednom z mitochondriálních enzymů potřebných pro BOX MK.Klasifikace: porucha beta-oxidace mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem Dědičnost: autozomálně recesivníIncidence: 1 : 6 000 - 50 000Gen & Lokalizace: Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase geneSymptomy: epizody hypoglykémie, encefalopatie, kóma iniciované běžnými infekčními nemocemi nebo lačněním. Přeživší mají významný vývojový handicap, myopatii, hypotonický syndrom.Léčba: spočívá v prevenci hypoglykémií, frekventní výživě se zvýšeným obsahem škrobů, omezeným přívodem tuků.Průběh onemocnění bez léčby: Mortalita je až 50 % bez léčby. Opakované epizody metabolické dekompenzace s hypoglykémií mohou vést k opoždění psychomotorického vývoje, často dochází k rozvoji jaterního poškození.Průběh onemocnění s léčbou: Předpokládá se, že pacienti, kteří jsou diagnostikováni včas a u nichž se předejde opakovaným atakám hypoglykémie a rozvoji jaterního postižení se budou vyvíjet normálně.


Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený C16-OH (hydroxypalmitoylkarnitin) nebo C18:1 OHPopis stavu: Deficity LCHAD jsou poruchami beta-oxidace mastných kyselin (BOX MK). Dědičnost: autozomálně recesivníIncidence: neznámáGen: 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase gene, 3-ketoacyl-CoA thiolase gene, enoyl-CoA hydratase geneSymptomy: 3 fenotypy: těžká novorozenecká forma (obecně fatální se srdečními komplikacemi), novorozenecká forma s jaterními projevy, středně těžká forma s pozdějším nastupem s neuromyopatickým fenotypemLéčba: Časté jídlo, dieta se zvýšeným příjmem sacharidů obohacených škroby a s nízkým obsahem tuků a suplementací oleji (triglyceridy se středně dlouhým řetězcem). Průběh onemocnění bez léčby: 50 % pacientů umírá buď při prvních projevech nemoci nebo později při progresi onemocnění. Onemocnění může mít jak záchvatovitý charakter, tak chronický průběh.Průběh onemocnění s léčbou: I přes intenzivní dietní léčbu a prevenci lačnění se u cca 30% pacientů objevují ataky metabolické dekompenzace.


Deficit Acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD)Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšená koncentrace tetradecenoylkarnitinu (C14:1) a zvýšený poměr C14:1/C2Popis stavu: deficit VLCAD je poruchou beta-oxidace mastných kyselin (BOX MK). Klasifikace: porucha beta-oxidace mastných kyselinDědičnost: autozomálně recesivníIncidence: neznámáGen: ACADVL, VLCADSymptomy: Přibližně 50 % se projevuje u novorozenců hypoglykemií, jaterní dysfunkcí a kardiomyopatií, častý je letální průběh onemocnění. Přibližně 20% se projevuje v adolescenci a dospělosti myopatií se svalovou únavou, rhabdomyolýzou a myoglobinurií, která je iniciovaná fyzickou zátěží nebo lačněním. Léčba: Základ léčby tvoří vysoký příjem sacharidů obohacených škroby, nízkotuková dieta a přísný zákaz lačnění a dlouhotrvající fyzické zátěže. Průběh onemocnění bez léčby: Pacienti s novorozeneckou formou onemocnění obvykle umírají během prvního roku života. Pozdější dětská forma s jaterním postižením má také špatnou prognózu, pokud není léčena. Adultní forma může progredovat až do renálního selhání, pokud není léčena myoglobinurie.Průběh onemocnění s léčbou: Novorozenecká forma onemocnění je obvykle fatální. Pacienti s pozdějším nástupem onemocnění přežívají, pokud jsou léčeni odpovídajícím způsobem.


CPT I, CPTI, carnitine-palmitoyl transferase I; CACT, carnitine-acylcarnitine translocase; CPTII, carnitine-palmitoyl transferase II; CAT, carnitine-acetyl transferase; CoA, coenzyme A.

• Deficit karnitinpalmitoyltransferazy I (CPT I)• Deficit karnitinpalmitoyltransferazy II (CPT II)• Deficit karnitinacylkarnitintranslokazy (CACT)

Fenylketonurie a hyperfenylalaninemie Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený fenylalanin a poměr Phe/TyrDiferenciální diagnóza: deficit fenylalaninhydroxylázy; poruchy biosyntézy a recyklace tetrahydrobiopterinuPopis stavu: jsou způsobené deficitem jaterního enzymu fenylalaninhydroxylázy; nahromadění fenylalaninu a nedostatek tyrosinu vedou k poruše v syntéze neurotransmiterů. Poruchy pterinového metabolismu mohou být způsobeny v několika enzymech podílejících se na syntéze či recyklaci tetrahydrobiopterinu Klasifikace: porucha metabolismu aminokyselinDědičnost: autosomálně recesivníIncidence: 1 : 13 000 (v ČR 1 : 6,500)Gen: phenylalanin hydroxylaseNástup symptomů: Obvykle kolem 6 měsíců věku, ale může být variabilní.Symptomy: Pozvolná mentální retardace, začínající po porodu, ale obvykle není zjevná před šestým měsícem života. Rozsah retardace je závislý na stupni enzymového deficitu a na tom, jak dlouho byl mozek vystavený zvýšené hladině fenylalaninu.Léčba: Standardní péče je léčba všech osob s hladinou fenylalaninu nad cca 350-400 μmol/l, spočíváv nízkobílkovinné dietě s omezením fenylalaninu a podáváním směsi aminokyselin bez fenylalaninu. Dieta jedoporučována po celý život a její dodržování je považováno za nejdůležitější faktor normálního vývoje mozku. Jako experimentální a nové postupy se objevuje podávání sapropterinu (syntetický derivát tetrahydrobiopterinu), podávání velkých neutrálních aminokyselin (LNAA), které kompetitivně blokují transport fenylalaninu do mozku.Průběh onemocnění bez léčby: Většinou těžká mentální retardace, změny na bílé hmotě při hladině fenylalaninu nad 1500 μmol/l. Mírnější poškození mozku při hladině fenylalaninu (600 – 1500 μmol/l). Mohou se přidat křeče, ekzém, a náladové chování nebo poruchy soustředění.Průběh onemocnění s léčbou: Není mentální retardace, mohou mít specifické problémy v učení. Při přerušení diety se sníženým obsahem fenylalaninu dochází k poklesu IQ, poruchám chování a soustředění, objevuje se ekzém a křeče. Ženy fenylketonuričky mají 95% šanci narození poškozeného dítěte (mikrocefalie a postižení mozku plodu, vrozené srdeční vady), jestliže nedrží přísnou dietu během těhotenství. www.novorozeneckyscreening.cz

charakteristika dmp

Documents