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Che cos’è il cancro?
Il cancro è un gruppo di malattie caratterizzato dalla perdita del normale controllo della divisione cellulare
-le cellule si dividono più frequentemente-le cellule non sono inibite dal contatto reciproco e formano tumori-le cellule possono invadere altri tessuti (metastasi)
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Regolazione coordinata dellaproliferazione cellulare,
del differenziamento e dell’apoptosi
Regolazione coordinata dellaproliferazione cellulare,
del differenziamento e dell’apoptosi
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La Proliferazione Normale è Finalizzatae Risponde a Segnali di Stress
La Proliferazione Normale è Finalizzatae Risponde a Segnali di Stress
ProliferazioneProliferazione
QuiescenzaQuiescenza
DifferenziamentoDifferenziamento
SenescenzaSenescenza
ApoptosiApoptosi
ApoptosiApoptosiSenescenzaSenescenza
(Muscolo)(Muscolo) (Neutrofili)(Neutrofili)
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La Proliferazione Anormale AvvieneSenza Scopo e NON Risponde allo Stress
La Proliferazione Anormale AvvieneSenza Scopo e NON Risponde allo Stress
ProliferazioneProliferazione
QuiescenzaQuiescenza
Differenziamento
Senescenza
Apoptosi
ApoptosiSenescenza
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Le cellule normaliLe cellule normalicrescono increscono insingolo stratosingolo strato
Le cellule trasformateLe cellule trasformateformano tumoriformano tumori
Le cellule tumoraliLe cellule tumoralipossono invaderepossono invaderealtri tessutialtri tessuti
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Osservazioni che hanno indicato l’intervento di meccanismi genetici
nell’origine dei tumori• Alcune anomalie cromosomiche costituzionali
sono associate ad un aumento del rischio di sviluppare specifici tipi di tumori
• Il cariotipo delle cellule tumorali è caratterizzato dalla presenza di anomalie cromosomiche (acquisite/somatiche)
• L’incidenza di tumori è molto elevata in soggetti affetti da sindromi associate ad instabilità cromosomica
• Esistono forme ereditarie di tumori• Esiste una stretta correlazione tra attività
mutagena e attività oncogena di diversi agenti chimici e fisici
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Retrovirus OncogeniRetrovirus Oncogeni
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Origine cellulare delle sequenze trasformanti (oncogéni) dei retrovirus
identificata mediante Southern Blotting
Pollo infetto #1 Pollo infetto #2 Pollo non infetto (Controllo Negativo)
c-srcProto-oncogene
cellulare!
v-src
v-src
v-src
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Origine dei Retrovirus Oncogeni
Proteine Capsidiche Trascrittasi Inversa Proteine dell’involucro
Si crea un oncogéne (proto-oncogéneattivato) per mutazione
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Virus del Sarcoma di Rous (RSV)
• Scoperto da Varmus and Bishop, 1975-76 (Premio Nobel, 1989).
• Retrovirus Trasformante(RTV): Un virus oncogeno contenente RNA a singolo filamento che utilizza l’enzima trascrittasi inversa per sintetizzare DNA a singolo filamento, e quindi a doppio filamento, che si integra nel DNA della celula ospite.
• Nota: non tutti i retrovirus sono RTV, non tutti gli oncogéni sono trasportati da virus!
• Human T-cell leukemia virus (HTLV) è l’unico RTV umano conosciuto; codifica per un fattore di trascrizione.
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Come sono stati clonatii primi oncogéni cellulari
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly...ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT...
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly...GTC
GENI FAMIGLIA RASHRAS raramente coinvolto in tumori umani
KRAS mutazioni frequenti in carcinomi (colon, pancreas)NRAS mutazioni frequenti in leucemie
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Anomalie Citogenetiche nel Carcinoma Mammario
www.uta.fi/imt/sgy/jorma/ Digital%20Images.html
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Cariotipo da metafase ottenuta da cellule in Cariotipo da metafase ottenuta da cellule in coltura di midollo osseo di paziente affetto da coltura di midollo osseo di paziente affetto da
leucemia mieloide cronicaleucemia mieloide cronica
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Cromosoma Philadelphia (Ph) presente nel 95% dei pazienti con LMC
Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
Normale LMC
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Ryan O’Neal e Ali McGrawRyan O’Neal e Farah Fawcett
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Nature 1973 243:290-3
“A new consistent chromosomal abnormality in CML identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining.”
Rowley JDJanet Rowley nel 1998
dopo aver ricevuto il Premio Lasker
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Il cromosoma Philadelphia deriva da unatraslocazione tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22
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Traslocazione
Reciproca
Specifiche anomalie cromosomichesono associate ad alcuni tipi di tumori
CromosomaPhiladelphia
t(9;22)(q34;q11)
ABL BCR ABL/BCR