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ORMONI CORTICOSTEROIDEI
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Fonte: Corteccia delle capsule surrenali.
Saggio biologico: Saggio di sopravvivenza su animali surrenoectomizzati (nessuna U.I.)
Isolate circa 50 sostanze di natura steroidica a partire dal 1934 (Reichstein, Kendall, Wintersteiner)
Capsule surrenali:
3 zone istologiche: glomerulare (esterna) -> mineralcorticoidi
fascicolata (media) -> glicocorticoidi
reticolare (interna) -> androgeni
CORTICOSTEROIDI (MC & GC)
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3
Liberazione di aldosterone dalla corticale del
surrene e meccanismi di controllo della PA
PLASMA
Angiotensinogeno
(a-globulina)Bradichinina
(Callidina)
Angiotensina I
Angiotensina II
Renina
ACE
P.A.
RENE
+-
ab
Adrenalina
Innervazione adrenergica
Aldosterone
Mid.Surrene
VASI
Cort.Surrene
+ Na+ , - K+
- Na+ + K+
MINERALCORTICOIDI (MC)Funzione: regolano il ricambio idrico e salino (trattengono H2O e Na+, eliminano K+)Uso terapeutico: Cura del morbo di Addison (DOC ass. a glicocorticoidi). Ipotensione (estratti corticosurrenalici)
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4
GC
Biosintesi e metabolismo di glicidi, lipidi, proteine
IPOTALAMO
ADENOIPOFISI
CORTICALE SURRENE
AdrenalinaStress
CRF (corticotropine RF)
ACTHFBI
Biosintesi e liberazione di glucocorticoidi (GC)
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5
FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI
Mantenimento dei livelli ematici del glucosio: stimolazione della formazione di glucosio e diminuzione della sua utilizzazione, aumento della sintesi di glicogeno nel fegato, attraverso la sintesi di enzimi coinvolti in questi processi. Es: nella gluconeogenesi, aumento di piruvato carbossilasi e piruvato chinasi nella via mitocondriale di sintesi piruvato-fosfoenolpiruvato
C
CH3
O
COO-
CO2C
CH2
O
COO-
COO-
C
CH2
OPO32-
COO-
Piruvatocarbossilasi
a-D-glucosio
Piruvato Ossalacetato Fosfoenolpiruvato
Piruvato chinasi
Prevenzione e riduzione delle reazioni infiammatorie, stimolo della produzione di lipocortina che inibisce l’attività della fosfolipasi A2 (enzima che libera l’acido arachidonico, precursore di prostaglandine e leucotrieni) e riduce la produzione e la liberazione del fattore di attivazione delle piastrine.
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6
• Aumento del catabolismo proteico e diminuzione della sintesi proteica.
• Diminuzione dell’assorbimento intestinale e del riassorbimento renale del
calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dell’azione protettiva
della calcitonina.
• Soppressione delle risposte immunitarie, nei macrofagi inibiscono la
sintesi di IL-1 e quindi interferiscono con la proliferazione dei linfociti B,
importanti per la produzione di anticorpi.
FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI
Risultato metabolico globale: incremento della GLICOGENOLISI >>
IPERGLICEMIA
Usi terapeutici (Idrocortisone e ormonoidi sintetici):
• Cura del morbo di Addison (assoc. a mineralcorticoidi). Artrite reumatoide, febbri reumatiche. Malattie immunologiche (del collageno, allergie). Malattie neoplastiche (leucemia, ecc.) (palliativo). Malattie infiammatorie (pemfigo, eczemi, dermatiti, ecc. anche per uso topico).
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7
IPOFUNZIONALITA’ SURRENALE
(ipocorticalismo, ridotta disponibilità di CS)
SINDROME DI ADDISON
Astenia (diminuzione di glicogeno epatico e di mobilizzazione ed
utilizzazione dei grassi, ipoglicemia, iponatriemia), perdita di peso, anoressia, anemia, asistolia, nausea, ipotensione, depressione,
pigmentazione bruna della pelle
IPERSURRENALISMO
SINDROME DI CUSHING
Tumori ipofisari con incremento di ACTH.
Effetti (anche in seguito a prolungato trattamento con CS): faccia di luna, acne, osteoporosi, ipertensione, aumento di peso, diminuita resistenza alle infezioni.
STATI PATOLOGICI
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HO
H
CH3
H H
CH3
Colesterolo
BIOGENESI DEI CORTICOSTEROIDI
O
O
CH3H
CH3
H H
OH
17a-Idrossi-5-pregnendione
O
HO
CH3H
CH3
H H
Pregnenolone
O
HO
CH3H
CH3
H H
OH
17a-Idrossipregnenolone
17a-Idrossiprogesterone
O
O
CH3H
CH3
H H
OH
21-Idrossiprogesterone (M.C.)
O
CH3 H
CH3
O
HH
OHO
CH3 H
CH3
O
HH
OHOH
11-Desossicortisolo
Corticosterone (MC/GC)
O
CH3 H
CH3
O
HH
OH
HO
Analogo idrossimetilico
del corticosterone
O
CH3 H
O
HH
OH
HO
HO
Aldosterone (M.C.)
O
CH3 H
O
HH
OH
HO
O
CH
O
CH3 H
CH3
O
HH
Progesterone
Forma acetalica
dell’aldosterone
CH3 H
O
HH
OHO CH
HOO
Idrocortisone (G.C.)
O
CH3 H
CH3
O
HH
OHOH
HO
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Desossicorticosterone
CO
CH2OH
O
CH3
CH3
Corticosterone
CO
CH2OH
O
CH3
CH3
HO
Deidrocorticosterone
CO
CH2OH
O
CH3
CH3
O
Idrocortisone o cortisolo
CO
CH2OH
O
OHCH3
CH3
HO
Cortisone
CO
CH2OH
O
OHCH3
CH3
O
GlicocorticoidiMineralcorticoidi
Aldosterone
CO
CH2OH
O
CH
CH3
HO
O
CO
CH2OH
O
CH
CH3
O
Mineralcorticoidi / glicocorticoidi poco attivi
Importanza terapeutica Importanza fisiologica
11beta-idrossisteroide-
deidrogenasi
OH
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SOVRAPPOSIZIONE DI ATTIVITÀ IN CORTICOSTEROIDI
Aldosterone
DOC
Corticosterone
Cortisone
Idrocortisone
Att. Mineralcorticoide
10.000
100
15
5
10
Att. Glicocorticoide
50
1
50
100
150
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EFFETTO DI VARIAZIONI STRUTTURALI SUL DOC
11b-OH
17a-OH
D1
6a-CH3
9a-F
9a-Cl
16-a,b-CH3
16a-OH
Att. Mineral.
--
-
-
- - -
+ + +
+ +
- - - -
- - - - -
Att. glico-antiflog.
+ + +
+
+
+
+ +
+
+
-
CO
CH2OH
O
CH3
CH3
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MIGLIORARE L’ATTIVITÀ
PROLUNGARE L’EMIVITA
MODIFICHE STRUTTURALI NEI CORTISONICI VOLTE A:
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13
Introduzione di un
doppio legame in D1
O
OH
OH
H H
O OH
O
OH
OH
H H
O OH
Introduzione di un
atomo di fluoro in 9aF
Introduzione di un
di F o Me in 6aF
Introduzione di un metile
o di un ossidrile in 16a
CH3, OH
Esterificazione della funzione alcolica primaria
per incrementare la lipofilia del composto (pro-farm)
OR
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14
Aldosterone
DOC
Idrocortisone
Fludrocortisone
Prednisolone
Triamcinolone
Desametasone
Betametasone
Glico-antiflog.
50
1
150
1500
600
800
4000
5000
Mineral.
10.000
100
10
6000
6
0
0
0
Rapporto G/M
0,005
0,01
15
0,25
100
∞
∞
∞
9a-F
D1
D1, 9a-F, 16a-OH
D1, 9a-F, 16a-CH3
D1, 9a-F, 16b-CH3
RAPPORTO DI ATTIVITÀ G/M IN ORMONI E ORMONOIDI
CO
CH2OH
O
OHCH3
CH3
HO
Idrocortisone o cortisolo
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D1 Prednisolone
(Meticortelone, Soludacortin)
9a F Fludrocortisone
D1, 9a F Fluprednisolone
D1, 9a F, 16a CH3 Desametasone
(Decadron, Luxazone, Visumetazone)
D1, 9a F, 16b CH3 Betametasone
(Celestone, Bentelan, Celestone, Ecoval, Diprosone)
D1, 6a F, 16a CH3 Parametasone
D1, 9a F, 6a F, 16a CH3 Flumetasone
(Locorten)
D1, 9a F, 16a OH Triamcinolone
(Ledercort, Kenacort)
D1, 9a F, 6a F, 16a OH Fluocinolone
(Localin)
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Inibizione della funzione corticosurrenalica (soppressione dell’asse ipotalamo - ipofisi - surrene)
Effetti metabolici :• aumento di peso, deposito di grasso (obesità del tronco, faccia lunare)• riduzione delle masse muscolari (aumento del catabolismo proteico e
diminuzione della sintesi proteica)• iperglicemia (aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi)• osteoporosi (diminuzione dell’assorbimento intestinale e del
riassorbimento renale del calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dell’azione protettiva della calcitonina)
Altri effetti :• ulcere gastriche• psicosi (problemi di comportamento)• cataratta• glaucoma• ipertensione (ritenzione salina)• ipocalcemia
GLICOCORTICOIDI COME ANTINFIAMMATORI: EFFETTI COLLATERALI
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ORMONOIDI CORTICOSURRENALICI (glicocorticoidi-antiflogistici)
Scheletro comune:
4-pregnen-3,20-dione (progesterone)
NomePrednisoneMepredinsoneFludrocortisonePrednisolonePrednilidenePrednacinolone9a-fluoroprednisoloneDesametasoneBetametasoneFluprednideneTriamcinoloneBeclometasoneMetilprednisoloneFluprednisoloneParametasoneFlumetasoneFluocinoloneFluocortoloneDiclorisoneFlucloroloneFlurogestoneFluorometoloneMedrisone
R (21)OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHHHH
6aHHHHHHHHHHHH
CH3
FFFFFHFH
CH3
CH3
9aHHFHHHFFFFFClHHHFFHClClFFH
16H
b-CH3
HH
=CH2
a-OHH
a-CH3
b-CH3
=CH2
a-OHb-CH3
HH
a-CH3
a-CH3
a-OHa-CH3
Ha-OH
HHH
Uso sistemico++
(Addison)++
++-+-+++--+--
Progestativo--
11 (b)OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHClClOHOHOH
17 (a)OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHH
OHOHOHOHH
1D
D
-D
D
D
D
D
DD
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D-D-
Uso topico
+
+++++
+++++
++
CH2R
64
18
1716
1514
1312
11
109
8
753
21
O
O
19
21
20CH3
CH3
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CORTICOSTEROIDI SISTEMICI USATI IN TERAPIA
Desossicorticosterone M.C. (Cortiron)
Cortisone G.C. (Cortone acetato)
Idrocortisone G.C. (Flebocortid)
Betametasone G.C. (Bentelan, Celestone)
Desametasone G.C. (Decadron, Soldesam)
Metilprednisolone G.C. (Depomedrol, Medrol, Urbason, Solumedrol)
Prednisone G.C. (Deltacortene)
Triamcinolone G.C. (Kenacort, Ledercort)
Deflazacort G.C. (Deflan, Flantadin)
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ORMONOIDI GLICOCORTICOIDI
R = H Prednisolone
(Etaproctene, antiemorroidario;
Meticortelone cpr, sistemico)
R = OH De-fluoro-triamcinolone
CO
CH2OH
O
OHCH3
CH3
HOR
CO
CH2OCOCH3
O
NCH3
CH3
HOO
CH3
Deflazacort
Deflan cpr,gocce, Flantadin cpr
(sistemico, minori effetti collaterali
sul metabolismo osseo)
Rimexolone
(Vexol topico oftalmico senza effetti atrofogenici; anche
sistemico in artrite reumatoide, tendinite, ostoartrite)
CO
CH2
O
CH3
CH3
HOCH3
CH3
CH3
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20
L’incremento dell’attività è stato attribuito alla
diversa conformazione assunta dall’anello A in
seguito alla doppia insaturazione:
sedia semisedia barca appiattita
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ORMONOIDI GLICOCHETALICI
Rhinocort (spray nasale nella rinite allergica)
Pulmaxan turbohaler (polvere secca per inalazione orale nell'asma allergico)
CO
CH2OH
O
OCH3
CH3
HOO
CH3
Budesonide
Syntaris bronchiale
(aerosol predosato nell'asma allergico)
CO
CH2OH
O
OCH3
CH3
HO
F
O
CH3
CH3
Flunisolide Triamcinolone acetonide
CO
CH2OH
O
OCH3
CH3
HO
F
O
CH3
CH3
Aftab cpr (ulcere aftose, stomatiti, gengiviti);
Kenacort fiale (sistemico)
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22
E’ un prodotto per uso topico a bassa potenza e quindi utilizzabile per
applicazioni croniche perché non espone il paziente a rischi sistemici.
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GLICOCORTICOIDI PER LA TERAPIA DELL'ASMA
Betametasone
(Bentelan sistemico)
CO
CH2OH
O
OHCH3
CH3
HOCH3
F
(Becotide aerosol predosato
nell'asma allergico)
Beclometasonedipropionato
CO
CH2
O
OCH3
CH3
HOCH3
Cl
C
O
CH3CH2
O
O
CH3CH2
C
(Topico nasale nella rinite allergica; aerosol nell'asma cronico)
Fluticasone propionato
CH2F
CO
S
O
OCH3
CH3
HOCH3
F
C
O
CH3CH2
F
Mometasone furoato
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ANTIORMONI
Anticorticoidi
CH3
CO
CH3
H2N NH2
N CH3
CO
CH3
N
Amfenone Metirapone
Sostanze non steroidee che bloccano la biosintesi dei corticosteroidi
inibendo uno o più enzimi CYP450 (CYP11B1, 11-betahydroxylase)
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Antialdosteronici specifici(diuretici)
SCOCH3O
O
O
Spironolattone
(diuretico)
Aldactone, Spirolang cpr
O
O
O-K
+
OH
Potassio Canrenoato
(diuretico)
Kanrenol cpr
O
O
O-K
+
OH
Potassio Prorenoato
(diuretico)
3-5 volte più attivo di K-Canr.
Gli antagonisti degli adrenocorticoidi competono con essi per il legame
con i recettori citosolici degli steroidi (antimineralcorticoidi, risparmiatori
del potassio).
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Antialdosteronici aspecifici
N
N N
N
NH2
H2N NH2 N
N Cl
NH2H2N
NH
H2N
ONH
Agiscono sul tubulo distale, bloccando il riassorbimento di Na+
e l’escrezione di K+
Triamterene (pteridin deriv.)
(diuretico)Fluss 40 cpr (triamterene +furosemide)
Amiloride
(diuretico)Moduretic cpr (amiloride + idroclortiazide)
HNCl
H2NO2S
O
COOHS
NH
HNCl
H2NO2SO O
Clortiazide (saluretico)Furosemide (diuretico dell’ansa)
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ALTRI DIURETICIAlcaloidi xantinici
Mercuriali R-Hg+ X-
N
N N
HN
O
O
H3C
CH3
N
N N
N
O
O
H
CH3
CH3
N
N N
N
O
O
H3C
CH3
CH3
Teofillina Teobromina Caffeina
> >
Inibiscono il riassorbimento attivo di Na+ e Cl- nel tubulo prossimale, senza alterare il pH urinario o inibire l’A.C.
Forma idrosulubile: Aminofillina (sale di etilendiammina della teofillina)
Impiegati fino all’introduzione dei nuovi diuretici orali benzotiadiazinici (1957). Meccanismo: inibiscono i gruppi –SH di sistemi enzimatici preposti al riassorbimento attivo di Na+ da parte delle cellule tubulari a livello del tratto prossimale e dell’ansa di Henle. Reazioni tossiche: mercurialismo (stomatiti, gengiviti, ecc.), reazioni allergiche
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INIBITORI SOLFONAMMIDICI
DELL’ANIDRASI CARBONICAIl loro sviluppo partì dall’osservazione che la solfanilamide (antibatterico) provocava acidosi sistemica, mentre le urine diventavano alcaline per eccessiva eliminazione di bicarbonato (1937)
Acetazolamide
(pKa = 7.2)
Diamox cpr
Clortiazide
SNH
NCl
H2NO2SO O
SO2NH2
NH2Cl
H2NO2S
NN
SH3COCHN SO2NH2
5-cloro-2,4-disulfamoilanilina
1,3-Benzendisulfonamidi 1,3,4-Tiadiazoli 1,2,4-Benzotiadiazine
Inibitori di A.C. Saluretici
Na+; Cl-X
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INIBIZIONE DELLA ANIDRASI CARBONICA
L'inibizione dell'anidrasi carbonica blocca la produzione di H+ nella
parete e in conseguenza il riassorbimento di Na+ (e K+), dell'equivalente
di anioni (Cl- e HCO3-) e dell'equivalente osmotico di H2O.
Effetti secondari: acidosi, ipokalemia
PARETE DEL TUBULO LUME DEL TUBULO
Na+
HCO3-
Na+
HCO3- + H+
H2CO3
H2O + CO2
TESSUTI
Na+
H+ + HCO3-
H2CO3
CO2 + H2O
Carrier
AC
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30
Meccanismo di azione della anidrasi carbonica
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31
Carbonic anhydrase
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32
OH
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33
Schematic representation of
the active site region in the
hCA II–3 complex, showing
residues participating in
recognition of the
sulfonamide
inhibitor molecule.
Hydrogen bonds and the
active site Zn 2+ ion
coordination are also shown
(dotted lines).
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S.A.R. TiazidiS
NH
NCl
H2NO2SO O
Clortiazide
SNH
NCl
H2NO2SO O
S
Benztiazide
SNH
NF3C
H2NO2SO O
Flumetiazide
SNH
HNCl
H2NO2SO O
Idroclortiazide
Clortiazide Flumetiazide Benztiazide Idroclortiazide
IC50 (A.C.) 210-6 410-5 10-7 210-5
Potenza Natriuretica*
0.8 0.7 1.3 1.4
Durata d’azione (ore)
6-10 12-18 8-12
*Orale nell’uomo; riferita ad una dose standard di meralluride (= 1)
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S.A.R. (Idro)Tiazidi
Idroclortiazide Idroflumetiazide Ibrobenztiazide Politiazide
IC50 (A.C.) 210-5 210-4 710-7 510-7
Potenza Natriuretica*
1.4 1.3 1.3 2.0
Durata d’azione (ore)
8-12 18-24 24-36
*Orale nell’uomo; riferita ad una dose standard di meralluride (= 1)
SNH
HNCl
H2NO2SO O
Idroclortiazide SNH
HNF3C
H2NO2SO O
Idroflumetiazide
SNH
HNCl
H2NO2SO O
S
IdrobenztiazideSN
HNCl
H2NO2SO O
S CF3
CH3
Politiazide
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36
Sintesi di 1,2,4-benzotiadazine
Cl NH2
SO2NH2H2NO2S
5-Cloro-2,4-disulfamoilanilina
RCOCl
ClHN
SO2NH2H2NO2S
O
R
SNH
NCl
H2NO2SO O
R
CLORTIAZIDE
(R = H)
RCHO
SNH
HNCl
H2NO2SO O
HR
IDROCLORTIAZIDE
(R = H)