cholesterolio metabolizmasjulivan/mf pavasario...cholesterolis būtinas visiems ir ypačaugantiems...
TRANSCRIPT
Cholesterolio metabolizmas
Cholesterolis
C15
C16C17
C14
C13
C12
C11
C8
C9
C6 C7C
5
C10
C1C 2
C 3
C4
OH
C19
C18 C20
C21 C22 C23
C24
C25
C26
C27
OH H H
HH
• Palaiko membranųtakumą
• Iš jo sintetinami– Steroidiniai
hormonai– Tulžies rūgštys– Vitaminas D
Per parą žmogus gauna 300 – 500 mg cholesterolio, jo kiekis priklauso nuo maisto sudėties.
Per dieną pašalinama: 1 g
Cholesterolio kiekis 70 kgsveriančio žmogaus kūne:- bendras: 140 g- membranos: 120 g- kraujo plazma: 10 g
Kepenų vaidmuo cholesterolio apykaitojeĮ kepenis cholesterolis patenka kaip:
• Maisto cholesterolis– Su chilomikronų likučiais
• Cholesterolis iš ekstra-hepatinių audinių– Grįžtama cholesterolio pernaša per DTL
• Chilomikronų likučiai• VTL
• Cholesterolio sintezė de novo.Pagrindinė cholesterolio dalis sintetinama kepenyse
Cholesterolio sintezė de novo
• Pagrindinė vieta: kepenyskepenys (~1g/d)– Antinksčių žievė, kiaušidės, sėklidės
• Suminė lygtis:
Cholesterolio sintezė de novo
Mitochondrijų matrikse
RR,
(2) Acetil-KoAβ-oksidacija
Acetoacetil-KoA
HMG KoA
HMG KoA sintazė
Tiolazė
Acetoacetatas β-Hidroksibutiratas
Ketoniniai kūnai(sintetinami kepenyse)
HMG KoA liazė
oksaloacetatas Citratas Citratas
Mevalonatas
CHOLESTEROLIS
lygiajameendoplazminiame tinkle
HMG KoA reduktazė
Acetoacetil-KoA
HMG-KoA
citoplazmoje
HMG-KoAsintazė
Tiolazė
Liazė (reikalinga ATP)
OAA malatas piruvatas+NADPHmalatdehidroenazė
(2) Acetil-KoA
Statins
Ketogeninės AR Lys, IlePDH reakcijos metu
Cholesterolio biosintezė iš acetil-KoA gali būti suskirstyta į 4 stadijas:
• 1. Mevalonato susidarymas.Kondensuojasi trys acettrys acetilil--KoAKoA molekulėsir per eilę stadijų susidaro 6 C atomus turintis tarpininkas mevalonatas.mevalonatas.
HMG-KoA reduktazė
1. ET integralinis membraninis baltymas
2. Katalizuoja negrįžtamą reakciją
3. Cholesterolio biosintezės reguliacinis fermentas
2. Aktyvinto izopreno susidarymas. MevalonatasMevalonataspaverčiamas izoprenoizopreno, turinčio 5 C atomus vienetais
3. Skvaleno susidarymas. 6 izopreno vienetai, turintys po 5 C atomus, polimerizuojasi ir susidaro 30 C atomųturinti linijinė skvaleno struktūra.
Izopentenilo - pirofosfatas skvalenasC5 C10 C15 C30
Cholesterolio grandinės ilginime dalyvauja aktyvūs izoprenoidiniai vienetai
10 C atomų
15 C atomų
30 C atomų
4. Cholesterolio susidarymas. Ciklizuojantis skvalenui susidaro 4 žiedus turintis steroidinis branduolys, kuris tolimesnėse reakcijose (oksidacija, metilo grupių pašalinimas) paverčiamas cholesteroliu.
Skvaleno 2,3 epoksidas
Stigmasterolis
Tulžies rūgščiųsintezė
Pernaša į kitus audinius
(ACAT)
Cholesterolio esteriai
• Cholesterolio likimas po sintezės:1) nedidelė cholesterolio dalis įjungiama į hepatocitų
membranas; 2) didžioji dalis eksportuojama į tulžį, kur gali būti keliose
formose: • laisvas tulžies cholesterolis. Čia jo koncentracija normoje yra 390
mg/100 ml. Tulžyje cholesterolio tirpumą apsprendžia čia esantys fosfolipidai ir tulžies rūgštys.
• tulžies rūgštys. Beveik 50% viso per parą organizme susintetinto cholesterolio sunaudojama tulžies rūgščių gamybai. Tulžies rūgštys ir jųdruskos sintetinamos kepenyse, saugomos ir koncentruojamos tulžies pūslėje ir atpalaiduojamos plonajame žarnyne. Jos yra geri detergentai ir tirpina maisto lipidus. Tulžies rūgštys padeda veikti lipazėms.
• cholesterolio esteriai – esterifikuota tik 4% tulžies cholesterolio. 3) Kepenyse sintetinami cholesterolio esteriai.
Cholesterolis būtinas visiems ir ypač augantiems organizmams (membranų sintezė), kai kuriems organams, pvz., antinksčiams (kortikosteroidų sintezė) ir lytinėms liaukoms (progesterono, testosterono, estradiolio sintezė). Be to, cholesterolis yra vit. D pirmtakas
Cholesterolio biosintezės reguliacija
1.Cholesterolis grįžtamuoju ryšiu slopina HMG-KoA reduktazę
Cholesterolio biosintezės reguliacija
2. HMG-koA reduktazės kovalentinėmodifikacija: insulinasinsulinas– Insulinas aktyvina baltymo fosfatazę
• aktyvina HMG-koA reduktazę, ją defosforilindamas
Insulinas
⊕
Cholesterolio biosintezės reguliacija
3. Hormoninė reguliacija: gliukagonas, : gliukagonas, epinefrinasepinefrinas– Gliukagonas aktyvina adenilato ciklazę, cAMP– cAMP aktyvina PPI-1– PPI-1 slopina HMG-koA reduktazės fosfatazę
• Badaujant cholesterolio sintezė slopinama
adenilatciklazė
⊕Gliukagonasepinefrinas
Cholesterolio biosintezės reguliacija
4. HMG-koA reduktazės proteolitinis skaidymas
• Lokalizuota endoplazminiame tinkle• Gyvavimo pusperiodis ~ 4 valandos• HMG-koA reduktazės sudėtyje yra steroliams
jautrus domenas prie kurio jungiasi cholesterolis• Prie HMG-koA reduktazės kovalentiškai
prijungiamas ubikvitinas (7,6 kDa). Fermentas –ubikvitino ligazė
• Susiformuoja proteosoma
Cholesterolio biosintezės reguliacija
5. HMG-KoA reduktazės geno ekspresijos reguliacija– HMG-koA reduktazė
• Gyvavimo pusperiodis = 4 valandos
6. HMG-KoA reduktazės aktyvumą mažinantys vaistai. Jie yra struktūriniai HMG-KoA reduktazės analogai
Lipidų pernaša kraujyje
Kraujo plazmos lipidų sudėtis
Kraujo plazmoje yra:• trigliceridų• fosfolipidų• cholesterolio ir jo esterių• mažai laisvųjų, turinčių ilgą grandinę,
neesterintų riebalų rūgščių. Laisvosios riebalų rūgštys priskiriamos prie aktyviausių kraujo plazmos lipidų
Kraujo plazmos lipidaimg/100 ml (vidurkis)
Svyravimo ribos
Bendras lipidųkiekis
570 360-820
Triacilgliceroliai 142 80-180Bendras fosfolipidųkiekis
215 123-390
Bendrascholesterolis
200 107-320
Laisvascholesterolis
55 26-106
Laisvos riebalųrūgštys
12 6-16
Lipoproteino struktūra
Lipoproteino struktūra
fosfolipidai
triacilgliceroliai
cholesterolioesteriai
apobaltymas
apobaltymas
cholesterolis
Lipoproteinai –baltymų ir lipidų
kompleksai
Lipoproteinai• Lipoproteinų funkcija – pernešti triacilglicerolius (TG) ir
cholesterolį bei cholesterolio esterius (CE) kraujyje• Lipoproteinai skirstomi į chilomikronus, LMTL, MTL, VTL,
DTL• Lipoproteinai skirstomi į klases remiantis jų tankiu ir dalelės
dydžiu• Chilomikronai ir chilomikronų likučiai perneernešša maisto a maisto
riebalus iriebalus išš žžarnyno arnyno įį kepeniskepenis• LMTL perneernešša kepenysea kepenyse susintetintus susintetintus TG TG įį kitus audiniuskitus audinius• MTL, VTL, DTL perneša cholesterolį bei jo esterius
Elektroforezė, pH 8,6 Tankis (g/cm3)
chilomikronai
β-lipoproteinai, MTLPre-β-lipoproteinai, LMTL
α-lipoproteinai, DTL
Lipoproteinai
1. Pagal išsidėstymą elektriniame lauke lipoproteinai skirstomi: – Chilomikronai - elektriniame lauke lieka starto vietoje– β-lipoproteinai (1,006-1,063 - MTL) – pre-β-lipoproteinai (< 1,006 – LMTL)– α-lipoproteinai (atsižvelgiant į tankį 1,063-1,21, atitinka DTL);
Lipoproteinų klasifikacija
2. Pagal dalelės tankį, ultracentrifugavimo metodu:
Lipoproteinųklasifikacija
Chilomikronai LMTL
MTL DTL
Chilomikronai
LMTL
MTL
DTL
ApobaltymaiApobaltymaiApobaltymai svarbūs lipoproteinų sąveikai su
specialiais ląstelių membranų receptoriaisApobaltymaiApobaltymai žymimi lotyniškomis raidėmis (A,
B, C ir t.t.)
Chilomikronai
• Apobaltymai, įeinantys į lipoproteinų sudėtį:
– apo B48 (chilomikronai)
– apo B100 (LMTL, VTL, MTL)
– apo A-I ir apo A-II (DTL)
– apo C-II (chilomikronai, LMTL, DTL)
– apo E (į visų lipoproteinų, išskyrus MTL, sudėtį)
• Apo B100, apoE, apo B48 atpažįsta ląsteliųmembranų receptoriai
• Apo C ir apo A reikalingi fermentųaktyvinimui
LMTL
MTL
DTL
Apobaltymai• Apo C-I (kepenys)
– Vaidmuo – lecitinlecitinoo--cholesterolcholesterolioioacaciiltransferaltransferazzėėss(LCAT) aktyviklis, slopina kepenųtrigliceridlipazę
• Apo C-II (kepenys)– Aktyvuoja
lipoproteinlipazlipoproteinlipazęę, slopina kepenųtrigliceridlipazę
• Apo C-III (kepenys)– Aktyvuoja
lipoproteinlipazlipoproteinlipazęę, , l i k
• Apo AI (kepenys, plonasis žarnynas)
– lecitino-cholesterolioaciltransferazės (LCAT)
aktyvatorius
• Apo AII (kepenys)– slopina kepenų lipazę;
• Apo A-IV (plonasis žarnynas)– LCAT aktyvatorius
• Apo A-V (kepenys)– Tiesioginė funkcija nėra
žinoma; reguliuoja TG koncentraciją
Maisto riebalai Tulžies rūgštys ircholesterolis
ChilomikronaiChilomikronų
likučiai
Chilomikronųlikučių
receptorius
Žarnynas
Kapiliarai
Riebalinis audinys, raumuoRiebalinis audinys, raumuoLRR
lipoproteinlipazė
Riebalinis audinys, raumuoRiebalinis audinys, raumuoLRR
Kapiliarųlipoproteinlipazė
Endogeninis keliasEndogeninis kelias
KepenysEndogeninischolesterolis
Maisto cho-lesterolis
Ekstrahepatiniaiaudiniai
MTLreceptoriai
MTLreceptoriai
MTL
LMTL VTL DTL
Plazmos LCAT
(lecitincho-lesterolacil
transferazė)
Egzogeninis keliasEgzogeninis kelias
PavirPavirššinis monosluoksnisinis monosluoksnisFFososffolipidolipidaiai (5%)(5%)
Laisvas cLaisvas cholesterolholesterolisis (1%)(1%)BaltymaiBaltymai (1%)(1%)
HHiidrodroffobiobinnėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliaiacilgliceroliai (93%) (93%)
CholesterCholesterolioolio eestersteriaiiai (1%)(1%)
Chilomikronai
• Chilomikronai sintetinami žarnyne ir per limfinį kanalą patenka įkraują.
• Žarnyne į chilomikronų sudėtį įjungiamas apoB48, kurį atpažįsta kepenyse esantys receptoriai
• Patekę į kraujotaką chilomikronai iš DTL įgyja apoE ir apoC• Triacilglicerolius, esančius chilomikronuose hidrolizuoja lipoproteinų
lipazės (LPL), esančios ant riebalinio ir kitų periferinių audiniųkapiliarų
• Lipoproteinų lipazes aktyvina apoC-II
Limfinė sistema:Chilomikronai į
kraujotakąpatenka per
limfinį kanalą
KEPENYS
ApoB48 prie chilomikr.
prijugiamas žarnyne
Žarnynas
Ekstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniai
C E C EC EC E C E
C EC E C E
C E
Iš DTL naujai susiformavę
chilomikronaiįgyja apo CII ir
apo E (E)
Chilomikronai sąveikauja su LPL,
atpalaiduojamos LRR
Apo E reikalingas, kad chilomikronus
atpažintų kepenųreceptoriai
Apo CII –aktyvuoja LPL
Egzogeninis lipidų pernašos kelias
Chilomikronas (arba LMTL)
Apo CIILPL
Polisacharidinė heparano sulfato uodega
ląstelės paviršius
Trigliceridai
LRRGlicerolis
Į kepenis
LRRRaumeninis arba riebalinis audinys
Kapiliarai
LPL sąveika su chilomikronų arba LMTL triacilgliceroliais• LPL sintetinama riebaliniame, širdies ir skeleto raumeniniame audiniuose. Šio fermento nėra suaugusių kepenų ląstelėse• Jei RR iškart nėra pernešamos į audinius, jos jungiasi su albuminu• Glicerolis nunešamas į kepenis• LPL aktyvina insulinas. Adipocitų LPL Km triacilgliceroliams didesnė nei raumeninių ląstelių
ChilomikronChilomikronųų metabolizmasmetabolizmas
• Pagrindinė chilomikronų funkcija –maisto triacilglicerolius pernešti įriebalinį audinį ir raumenis, cholesterolį– į kepenis• Per dieną ~ 100 g maisto lipidųpernešama iš žarnyno į kitus audinius
• Kraujotakoje chilomikronai netenka 80-90% jų sudėtyje esančių triacilglicerolių ir tampa chilomikronų likučiais
• Chilomikronų likučiai per apoE jungiasi su kepenų ląstelių membranoje esančiais receptoriais ir toks kompleksas endocituojamas į kepenis
• Chilomikronų gyvavimo pusperiodis nuo sekrecijos žarnyne iki chilomikronų likučiųpatekimo į kepenis ~ 1 val
LIVER
chilomikronaiapo CII
perduoda DTL
Ekstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniai
C E C E
E
E
E
EC
C
C
C EC E C E
C E
EE E
Kepenys: apo E receptorius atpažįsta
kepenyse esantys ligandai
Limfinėsistema:
Žarnynas C E C E
C E
Iš DTL naujai susiformavę
chilomikronaiįgyja apo CII
(C) ir apo E (E)
Chilomikronai sąveikauja su LPL, atpalaiduojamos
LRR
ApoB48
Egzogeninis lipiddų pernašos kelias
Riebalinis audinys, raumuoRiebalinis audinys, raumuoLRR
Kapiliarųlipoproteinlipazė
Endogeninis keliasEndogeninis kelias
KepenysEndogeninischolesterolis
Maisto cho-lesterolis
Ekstrahepatiniaiaudiniai
MTLreceptoriai
MTLreceptoriai
MTL
LMTL VTL DTL
Plazmos LCAT
(lecitincho-lesterolacil
transferazė)
LMTL, VTL, MTL metabolizmas
PavirPavirššiausiausmmonoonosluoksnissluoksnis
FFososffolipidolipidaiai(12%)(12%)Laisvas cLaisvas cholesterolholesterolisis
(14%)(14%)BaltymaiBaltymai (4%)(4%)
HidrofobinHidrofobinėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliaiacilgliceroliai (65%) (65%) CholesterCholesterolioolio eestersteriaiiai
(8%)(8%)
LMTLLabai mažo tankio lipoproteinai
• Kepenys sintetina 25-50 g lipidų per dieną. Pagrindinė LMTL funkcija – pernešti kepenyse susintetintus triacilglicerolius bei cholesterolį
• LMTL sintetinami lygiajame endoplazminiame tinkle ir Goldžio aparate. Kepenyse susintetinti triacilgliceroliai, cholesterolis bei jo esteriai supokuojami į LMTL, prijungiamas apoB100 ir pernešami į kraujotaką
• Naujai susiformavę LMTL iš DTL įgyja apoE ir apoC• Triacilglicerolius, esančius LMTL hidrolizuoja lipoproteinų lipazės
(LPL) esančios ant riebalinio ir kitų periferinių audinių kapiliarų iki
LMTL
MTL
VTL
LMTLKepenys
Triacilgliceroliai, likTriacilgliceroliai, likęę LMTLLMTL perduodami DTL, o iš DTL į LMTLLMTL pernešami cholesterolio esteriai
Cholesterolio patekimą į LMTL LMTL katalizuoja CETP (cholesterolio esterių pernašos baltymas)
LMTL virsta vidutinio tankio lipoproteinais VTL arba LMTL liekanomi
Dalis VTL VTL pernešama į kepenis. Tai vyksta, prisijungus VTL baltymui apoE su atitinkamais hepatocitų receptoriais ir trigliceridų pašalinimu. Procesąkatalizuoja kepenų lipazė. VTL kiekis kraujo plazmoje padidėja, sutrikus LMTL katabolizmui, kurį sąlygoja sulėtėjęs mutantinio apoE šalinimas išlipoproteinų.
• Kita dalis VTL, verčiami MTL
LMTL
DTL
MTLPavirPavirššiausiaus mmonoonosluoksnissluoksnis
FFososffolipidolipidaiai(12%)(12%)Laisvas cLaisvas cholesterolholesterolisis (14%)(14%)
BaltymaiBaltymai (4%)(4%)
HidrofobinHidrofobinėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliaiacilgliceroliai (5%) (5%)
CholesterCholesterolioolio eestersteriaiiai (35%)(35%)
Mažo tankio lipoproteinai
• Pagrindinė MTL funkcija –pernešti cholesterolį bei jo esterius į periferinius audinius ir valdyti de novo cholesterolio sintezę
• MTL susidaro kraujotakoje • Jų gyvavimo laikas 3 paros. 3 paros. • Iš kraujotakos šalinami
susijungdami su ląsteliųpaviršiuje esančiais receptoriais. Endocitozės būdu jie pernešami įlizosomas.
MTL receptoriaiMTL jungiasi su MTL receptoriais ir patenka į klatrinu-padengtas įdubas
MTL receptoriai yra kepenyse (50%) ir daugelyje ekstrahepatinių audinių(50%) (apoB-100/apoE receptoriai)
MTL metabolizmasMTL disocijuoja nuo receptorių; receptoriai grįžta į membraną
MTL ir receptoriaus kompleksas endocitozės būdu patenka į ląstelę, kur endosomose receptorius atsiskiria nuo MTL
MTL metabolizmasLizosomose lipidai deesterifikuojami, susidaro laisvos riebalų
rūgštys bei cholesterolis; baltymai - hidrolizuojami
MTL metabolizmasPadidėjęs laisvo cholesterolio kiekis slopina cholesterolio sintezę skatina jo panaudojimą kepenyse; aktyvuojamas cholesterolio esterių susidarymas
MTL receptoriai – tai glikoproteinai. Jie jungiasi su lipoproteinais, turinčiais apoB ir E.Receptorių kiekis ir funkcionalumas apsprendžia cirkuliuojančių MTL lygį
Esant apoB specifinėms mutacijoms, sutrinka MTL prisijungimas prie receptorių. Esant šių receptorių įgimtiems funkcijos trūkumams bei pačių receptorių trūkumui, vystosi šeiminė hipercholesterolemija
Genetinė pirminių hiperlipoproteinemijų klasifikacijaKlasifikacija
Hiperlipoproteinemija Metabolinis defektas KlasifikacijaPagalFridriksoną
Kraujo serumolipoproteinai
Susijęsusirgimai
Šeiminė cholesterolemija MTL receptoriųdefektas (apo Bmutacija)
IIa arba IIb ↑ cholesterolis (MTL)(↑) trigliceridai
IŠL +++
Poligeninėhipercholesterolemija
Genetinių irmitybinių faktoriųsąveika
IIa arba IIb ↑ cholesterolis (MTL)(↑) trigliceridai
IŠL +
Šeiminė mišriojihiperlipidemija
Padidėjusi apo Bsintezė
IIa, IIb arbaIV
↑ trigliceridai (LMTL)↑ cholesterolis (MTL)
IŠL +
Šeiminėdisbetalipoproteinemija
Nefunkcionuojantisapo E
III ↑ cholesterolis (MTL)↑ trigliceridai
IŠL +++,PeriferiniųKraujagysliųligos
Šeiminėhipertrigliceridemija
Padidėjusi trigliceridų
sintezė
IV arba V ↑ trigliceridai (LMTL+ chilomikronai)
Pankreatitas +
Chilomikronemijossindromas
Lipoproteinlipazėsarba apo C IItrūkumas
I arba V ↑ trigliceridai(chilomikronai + LMTL)
Pankreatitas ++
Hiperalfalipoproteinemija Heterogeninis ↑ cholesterolis (DTL) nėra
Koncentracija (↑) – nereikšmingai padidėjusi, ↑ – reikšmingai padidėjusi; +++ – susirgimo dažnis.
Statinai• Slopina HMG KoA
reduktazę, mažėja cholesterolio kiekis
• Padidėja MTL receptoriųsintezė
• Kraujotakoje sumažėja MTL kiekis
• Padidėjęs MTL kiekis tiesiogiai koreliuoja su širdies ligų rizika
• Thus, LDL cholesterol is known as “bad cholesterol”
DTL
PavirPavirššiaus monosluoksnisiaus monosluoksnisFFososffolipidolipidaiai (25%)(25%)LaisvasLaisvas ccholesterolholesterolisis (7%)(7%)BaltymaiBaltymai (45%)(45%)
HidrofobinHidrofobinėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliai acilgliceroliai (5%) (5%) CholesterCholesterolio eolio estersteriaiiai (18%)(18%)
Didelio tankio lipoproteinai (DTL)DTL pirmtakai sintetinami kepenyse ir žarnyne. Susidaro negalutiniai susiformavę lipoproteinai - pre-β-DTL diskai. DTL pirmtakai turi apoE ir apoCI-II, fosfolipidų ir laisvo cholesterolio)
DTL klasifikacijaApobaltymApobaltymųų sudsudėėtimitimi
AA--I HDLI HDL
DalelDalelėės formas forma
DisDiskkoo formosformos
SSfferierinnėėAA--I/AI/A--II II
HDLAA--II HDLII HDL
HDL
LipidLipidųų sudsudėėtistis
TG, CETG, CE, FL, FL
DalelDalelėės dydiss dydis
HDLHDL2b HDLHDL2a HDLHDL3a HDLHDL3b2b 2a 3a 3b HDLHDL3c3c
Lecitino-cholesterolio cil transferazė(LCAT)esterifikuoja cholesterolį
CERP - cholesterolio pernašą reguliuojantis baltymas
• pre-β-DTL kraujotakoje iš chilomikronų ir LMTL įgyja apoC-II ir apoE• DTL surenka cholesterolį iš ląsteliųmembranų bei iš kitų lipoproteinų• Pernašą katalizuoja CERP – cholesterolio pernašą reguliuojantis baltymas• Ant DTL paviršiaus prisijungusi kraujo serumo LCAT (lecitino-cholesterolio aciltransferazė) katalizuoja laisvo cholesterolio esterifikavimą, tam panaudodama riebalų rūgštis, esančias DTL fosfolipiduose (fosfatidilcholine)• Susidarę cholesterolio esteriai persigrupuoja į dalelės centrą (branduolį) ir sudaro nedidelį DTL poklasį DTL3.• DTL apsikeičia apobaltymais ir cholesterolio esteriais su chilomikronais ir LMTL• Į DTL pernešami triacilgliceroliai • Pernašą katalizuoja CEPT – cholesterolio esterių pernašos baltymas• DTL padidėja, kadangi juose yra daugiau lipidų ir virsta DTL2. •DTL2 perneša į cholesterolį į kepenis.• Kepenų lipoproteinlipazė katalizuoja fosfolipidų ir TAG hidrolizę ir cholesterolis pernešamas į kepenis per B1 receptorius• DTL sumažėja, prisijungia naujai sintetintą
GrGrįžįžtamoji cholesterolio pernatamoji cholesterolio pernaššaa
Aterosklerozė
AterosklerozėAterogenezė
• Cholesterolis• Lipidų turtingosatsargos
– Širdies infarktas– Insultas
Intima (endotelio ląstelės)
Media(lygiųjų r
Chilomikronai ir LMTL pro arterijų endotelįnepraeinaMTL ir DTL pro arterijųendotelio tarpus praeina laisvai
Thrombus Fibrous cap
1 mmLipid core
Illustration courtesy of Frederick J. Schoen, M.D., Ph.D.
MTL vaidmuo aterosklerozės išsivystyme
MTLMTL
MTLMTL
Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.
EndoteliEndoteliss
KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindis
IntimaIntima
MonocMonociittaiai
Modifikuotas MTLModifikuotas MTL
MCPMCP--11
MaMakrofagaikrofagai
Modifikuotas MTL skatina monocitų diferenciaciją į makrofagus – pagrindines uždegiminio proceso ląsteles
MTL vaidmuo aterosklerozės išsivystyme
MTLMTL
MTLMTL
Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.
EndoteliEndoteliss
KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindisMonocMonocitaiitai
Modifikuotas MTLModifikuotas MTL
MaMakrofagaikrofagai
MCPMCP--11
AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss
CCiitokintokinaiai
IntimaIntima
Modifikuotas MTL skatina citokinų sintezę makrofaguoseCitokinai – auglių augimo faktorius α (TNF-α) ir interleukinas 1 (IL1) aktyvinaadhezijos molekulių sintezę endotelio ląstelėse. Adhezijos molekulės sulaiko monocitus, kuriuos monocitų chemotaksio baltymas (MCP-1) pritraukia į subendotelį
MTL vaidmuo aterosklerozės išsivystyme
MTLMTL
MTLMTLEndoteliEndoteliss
KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindisMonocMonocitaiitai
MaMakrofagaikrofagai
MCPMCP--11
AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss
Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.
Putotosios lPutotosios ląąstelstelėėss
MaMakrofagai krofagai surenkasurenka
modifikuotmodifikuotąąMTLMTL
IntimaIntima
Makofagai sintetina receptorius MTLMakrofagai sintetina receptorius, kurie atpažįsta modifikuotą MTL . MTL patenka į makrofagus ir tokie makrofagai virsta putotomis ląstelėmis, lipidai akumuliuojami
LMTL likučiai ir chilomikronai pasižymi prouždegiminėmis savybėmis
EndoteliEndoteliss
KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindisMonocMonocitaiitai
MakrofagaiMakrofagai
MCP-1MCPMCP--11AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss
Putliosios lPutliosios ląąstelstelėėss
IntimaIntimaModifikuotiModifikuotilikulikuččiaiiaiCitokinaiCitokinai
LLąąstelisteliųų proliferacijaproliferacija
Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676.
Augimo faktoriaiAugimo faktoriaiMetalMetaloproteinazoproteinazėėss
LMTL, chilomikronLMTL, chilomikronųų likulikuččiaiiai
LikuLikuččiaiiai
LMTL ir chilomikronų likučiai patenka į intimą, kur oksiduojami; aktyvina MCP-1, skatina monocitų diferenciaciją į makrofagus Makrofagai surenka lipoproteinų likučius ir tampa putotomis ląstelėmis
DTL saugo nuo putliųjų ląsteliųsusiformavimo
MTLMTL
MTLMTL
Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.
EndotheliumEndothelium
KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindisMonocMonocitaiitai
Modifikuotas MTLModifikuotas MTL
MakrofagaiMakrofagai
MCPMCP--11AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss
CitokinaiCitokinai
IntimaIntimaDTL skatina cholesterolio paDTL skatina cholesterolio paššalinimalinimąą
PutotosPutotoslląąstelstelėėss
DTL slopina MTL oksidaciją
LDLLDL
LDLLDL
Mackness MI et al. Biochem J 1993;294:829-834.
EndotheliumEndothelium
Vessel LumenVessel LumenMonocyteMonocyte
Modified LDLModified LDL
MacrophageMacrophage
MCPMCP--11AdhesionAdhesionMoleculesMolecules
CytokinesCytokines
Foam Foam CellCell
HDL Promote Cholesterol EffluxHDL Promote Cholesterol EffluxIntimaIntima
HDL InhibitHDL InhibitOxidationOxidation
of LDLof LDL
DTL slopina adhezijos molekuliųsintezę
LDLLDL
LDLLDL
Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.
EndotheliumEndothelium
Vessel LumenVessel Lumen
MonocyteMonocyte
Modified LDLModified LDL
MacrophageMacrophage
MCPMCP--11AdhesionAdhesionMoleculesMolecules
CytokinesCytokines
IntimaIntima
HDL InhibitHDL InhibitOxidationOxidation
of LDLof LDL
HDL Inhibit Adhesion Molecule ExpressionHDL Inhibit Adhesion Molecule Expression
Foam Foam CellCell
HDL Promote Cholesterol EffluxHDL Promote Cholesterol Efflux
Lipoproteinų pernašos sutrikimai• Lipoproteinų pernašos sutrikimai pasireiškia dislipoproteinemijomis
(DLP). DLP – tai pakitęs (padidėjęs, sumažėjęs arba išnykęs) arba neįprastų formų lipoproteinų atsiradimas. Jeigu DLP yra genetinės kilmės – tai pirminės, šeiminės kilmės dislipoproteinemijos. Jeigu DLP išsivysto dėl kitų ligų, jos vadinamos antrinėmis. Jos gali būti kaip hiperlipoproteinemijos ir kaip hipolipoproteinemijos nei mišrios.
• Hiperlipoproteinemijos (HLP) yra lipoproteinų susidarymo, pernašos ir panaudojimo procesų sutrikimai, dėl kurių kraujo plazmoje padidėja cholesterolio ir (arba) trigliceridų kiekis.
• Dislipoproteinemijos apjungia visas HLP. Šiai grupei priklauso hipolipoproteinemijos, alipoproteinemijos, kombinuoti sutrikimai(vienų LP yra perdaug, kitų yra deficitas) ir kt. HLP ir dislipoproteinemijos ilgą laiką būna besimptomės, bet didina tikimybę susirgti ateroskleroze, pankreatitais ir jų komplikacijomis. Apie 1/3 HLP yra genetinės kilmės (pirminės). Įgimti lipoproteinųdefektai apima jų sintezę, pernašą, apykaitą ir yra pirminių hipo-arba hiperlipoproteinemijų priežastis. Tačiau ne visi įgimti lipoproteinų apykaitos sutrikimai yra pavojingi gyvybei. Šie genai pasižymi daugybiniu alelizmu. Apie 2/3 HLP yra laikomos įgytomis (antrinėmis), kurios yra eilės susirgimų pasekmė (hipotireozė, cukrinis diabetas, nefrozės ir kt.).
– cholesterolio kiekis plazmoje – 5,2 mM/l (200 mg%) yra susijęs su maža aterosklerozės tikimybe
– nuo 5,2 iki 6,0 mM (200-240 mg%) yra ribinis (vidutinis) ir vidutinė aterosklerozės tikimybė. Jis dar vertinamas kaip vidutinė hipercholesterolemija;
– virš 6,0 mM (240 mg%) yra išreikšta hipercholesterolemija ir didelė aterosklerozės tikimybė
– Pas vaikus pageidautinas bendras cholesterolio kiekis būtų iki 180 mg%, o cholesterolio kiekis MTL būtų iki 110 mg%.
• Trigliceridų kiekis kraujo plazmoje žemesnis negu 1,6 mM/l (1470 mg%) yra susijęs su maža aterosklerozės tikimybe
• Nuo 1,6 mM/l iki 2,2 mM/l (140-200 mg%) gali būti vertinamas kaip pradinė hipertrigliceridemijos stadija.
• 2,2-2,8 mM/l (200-250 mg%) – nepageidaujamas ir pavojingas sveikatai.
• Daugiau negu 2,8 mM/l (250 mg%) yra išreikštos hipertrigliceridemijos rodiklis.
• MTL kiekis yra apie 130-430 mg% (1,3-4,3 g/l) ir tiesiogiai koreliuoja su aterosklerozės rizikos laipsniu. Didesnės koncentracijos negu 4,3 g/l yra būdingos įvairioms aterogeninėms HLP.
• Fiziologinis DTL kiekis vyrams yra 125-425 mg% (1,3-4,3 g/l), moterims dėl estrogenų poveikio, kurie stimuliuoja DTL sintezę, yra 240-660 mg% (2,5-6,6 g/l). Šio kiekio sumažėjimas padidina aterosklerozių išsivystymo pavojų.
• Sumažėjus DTL kiekiui 1,05 g/l vyrams ir 1,3 g/l moterims, pavojus susirgti ateroskleroze tampa didelis.
{Bendras cholesterolis - DTL cholesterolis} - 5
MTL cholesterolis =Trigliceridai bendri