Ciclo celularCiclo celularTodas las células se reproducen mediante su división en dos.Todas las células se reproducen mediante su división en dos.

Una sola bacteria incubada por una noche dá lugar a una Una sola bacteria incubada por una noche dá lugar a una población de millones de bacteriaspoblación de millones de bacterias

En el caso más complejo, una célula huevo fecundada dá En el caso más complejo, una célula huevo fecundada dá lugar a los 100,000,000,000,000 de células de un ser humano.lugar a los 100,000,000,000,000 de células de un ser humano.

División: finamente regulada y coordinada con el crecimiento División: finamente regulada y coordinada con el crecimiento celular y con la replicación del ADNcelular y con la replicación del ADN

La progresión a través del ciclo celular está controlada por una La progresión a través del ciclo celular está controlada por una serie de proteínas quinasas, conservada desde las levaduras serie de proteínas quinasas, conservada desde las levaduras hasta los mamíferos.hasta los mamíferos.

Eucariotas superioresEucariotas superioresciclo celularciclo celular

Regulado por los –factores de crecimiento- que Regulado por los –factores de crecimiento- que controlan la proliferación celular, coordinando la controlan la proliferación celular, coordinando la división de las células individuales con las división de las células individuales con las necesidades del organismo como un todo.necesidades del organismo como un todo.

Alteraciones en el ciclo : frecuente causa de Alteraciones en el ciclo : frecuente causa de proliferación anormal de las células cancerosasproliferación anormal de las células cancerosas

Ciclo celular eucariotaCiclo celular eucariota

Consiste en 4 procesos coordinadosConsiste en 4 procesos coordinados

Crecimiento celularCrecimiento celular

Replicación del ADNReplicación del ADN

Distribución de los cromosomas Distribución de los cromosomas duplicados a las células hijasduplicados a las células hijas

División celularDivisión celular

Fases del ciclo celularFases del ciclo celular

M. Corresponde a la Mitosis, a la que M. Corresponde a la Mitosis, a la que suele seguir la Citocinesissuele seguir la Citocinesis

G 1 la célula es metabólicamente activa y G 1 la célula es metabólicamente activa y está creciendo pero No hay replicación del está creciendo pero No hay replicación del ADN.ADN.

S. Sintesis del ADNS. Sintesis del ADN

G 2 prosigue crecimiento y se sintetizan G 2 prosigue crecimiento y se sintetizan proteínas en preparación de la Mitosisproteínas en preparación de la Mitosis

Ciclo celular se divide en dos Ciclo celular se divide en dos etapas fundamentalesetapas fundamentales

mitosis (división del núcleo) es la más mitosis (división del núcleo) es la más llamativa, corresponde a la separación de los llamativa, corresponde a la separación de los cromosomas, antecede a la citocinesis, dura cromosomas, antecede a la citocinesis, dura aprox. 1 hora.aprox. 1 hora.

Interfase 95% del ciclo celular transcurre en Interfase 95% del ciclo celular transcurre en Interfase. Los cromosomas se descondensan y Interfase. Los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el núcleo, ocurre el se distribuyen por el núcleo, ocurre el crecimiento celular y la replicación del ADN, crecimiento celular y la replicación del ADN, incluye a G1 (11 horas), S ( 8 horas) y G 2 incluye a G1 (11 horas), S ( 8 horas) y G 2 (cerca de 4 horas) (cerca de 4 horas) Duración varía mucho según tipos de célulasDuración varía mucho según tipos de células

Regulación del ciclo celularRegulación del ciclo celular

Por señales extracelulares del medioPor señales extracelulares del medioPor señales internas que supervisan y coordinan las Por señales internas que supervisan y coordinan las diferentes fases del ciclodiferentes fases del cicloEjemplo: efecto de los factores de crecimiento sobre la Ejemplo: efecto de los factores de crecimiento sobre la proliferación de las células animales.proliferación de las células animales.Además el crecimiento celular,Además el crecimiento celular,

la replicación del ADN yla replicación del ADN y la mitosisla mitosisSon coordinadas por una serie de PUNTOS DE CONTROL Son coordinadas por una serie de PUNTOS DE CONTROL

que regulan la progresión hacia la las diferentes fases.que regulan la progresión hacia la las diferentes fases.

PUNTOS DE CONTROLPUNTOS DE CONTROL

START. Controla el paso de G1 a S, es controlado START. Controla el paso de G1 a S, es controlado por señales externas como la disponibilidad de por señales externas como la disponibilidad de nutrientes y por el tamaño celular, ej.: Levaduras nutrientes y por el tamaño celular, ej.: Levaduras detienen aquí su ciclo si no hay nutrientes, entrando en detienen aquí su ciclo si no hay nutrientes, entrando en reposoreposo

START es el punto en que se coordina el crecimiento START es el punto en que se coordina el crecimiento de la célula con la replicación del ADN y con la división de la célula con la replicación del ADN y con la división celular ej.: Las levaduras en gemación, produciendo una celular ej.: Las levaduras en gemación, produciendo una célula madre grande y una hija pequeñacélula madre grande y una hija pequeña

Esta regulación requiere que la célula alcance un Esta regulación requiere que la célula alcance un tamaño mínimo para que rebase el punto de STARTtamaño mínimo para que rebase el punto de START

Diferencias de levaduras a animalesDiferencias de levaduras a animales

-la mayoría- de las células animales regula su -la mayoría- de las células animales regula su proliferación en G1proliferación en G1-el denominado PUNTO DE RESTRICCION- funciona de -el denominado PUNTO DE RESTRICCION- funciona de manera análoga como lo hace START en las levaduras.manera análoga como lo hace START en las levaduras.A diferencia de las levaduras, el paso de las células A diferencia de las levaduras, el paso de las células animales por las distintas fases del ciclo celular se animales por las distintas fases del ciclo celular se regulan por -factores de crecimiento- que -son señales regulan por -factores de crecimiento- que -son señales de proliferación celular- en vez de- por la disponibilidad de proliferación celular- en vez de- por la disponibilidad de nutrientes.de nutrientes.En presencia de factores de crecimiento apropiados la En presencia de factores de crecimiento apropiados la célula rebasa el punto de restricción.célula rebasa el punto de restricción.

Puntos de control en G2Puntos de control en G2

Schizosaccharomyces pombe, supervisa Schizosaccharomyces pombe, supervisa el tamaño celular y la disponibilidad de el tamaño celular y la disponibilidad de nutrientes en el paso de G2 a Mnutrientes en el paso de G2 a M

En animales el ejemplo más característico En animales el ejemplo más característico son los Oocitos, que permanecen en G2 son los Oocitos, que permanecen en G2 largos períodos en espera de una señal largos períodos en espera de una señal extracelular para pasar a la fase Mextracelular para pasar a la fase M

Puntos de control (de calidad ?)Puntos de control (de calidad ?)

Un punto de control en G2, previene la iniciación de la Un punto de control en G2, previene la iniciación de la mitosis hasta que se haya completado la replicación del mitosis hasta que se haya completado la replicación del ADNADN

Este punto detecta: ADN no replicado, ADN dañadoEste punto detecta: ADN no replicado, ADN dañado

El ADN dañado no solo detiene el ciclo celular por el El ADN dañado no solo detiene el ciclo celular por el punto de control de G2 sino también en puntos de punto de control de G2 sino también en puntos de control de G1 y S.control de G1 y S.

La detención del ciclo celular en G1, S y G2 está La detención del ciclo celular en G1, S y G2 está mediada por 2 proteínas quinasas relacionadas mediada por 2 proteínas quinasas relacionadas denominadas ATM y ATRdenominadas ATM y ATR

Punto de control al final de la fase MPunto de control al final de la fase M

Supervisa que los cromosomas se alineen de de Supervisa que los cromosomas se alineen de de manera correcta en el huso mitótico.manera correcta en el huso mitótico.

La metafase se detiene frente a cromosomas La metafase se detiene frente a cromosomas mal alineados.mal alineados.

PProteínas MCM controlan la replicación del ADN a roteínas MCM controlan la replicación del ADN a una vez por cada ciclo celularuna vez por cada ciclo celular

Se unen a los orígenes de replicación junto con Se unen a los orígenes de replicación junto con el complejo de cada orígen ORCel complejo de cada orígen ORCSe denominan –factores licenciadores- de la Se denominan –factores licenciadores- de la replicaciónreplicaciónSolo son capaces de unirse a los orígenes de Solo son capaces de unirse a los orígenes de replicación durante G1replicación durante G1Una vez ocurrida la iniciación, son desplazadas Una vez ocurrida la iniciación, son desplazadas del orígen, de manera que podrán volver a del orígen, de manera que podrán volver a unirse hasta que la célula haya pasado por unirse hasta que la célula haya pasado por mitosis.mitosis.

Proteínas quinasas y regulación del ciclo celularProteínas quinasas y regulación del ciclo celular

3 abordajes experimentales concluyeron en que los 3 abordajes experimentales concluyeron en que los factores clave de la regulación del ciclo celular se trata factores clave de la regulación del ciclo celular se trata de proteínas quinasasde proteínas quinasas

MPF es un regulador general del paso de G2 a M, MPF es un regulador general del paso de G2 a M, llamado por ello Factor Promotor de la Maduraciónllamado por ello Factor Promotor de la Maduración

MPF resultó ser un dímero de: Ciclina B y la proteína MPF resultó ser un dímero de: Ciclina B y la proteína quinasa Cdk1quinasa Cdk1

Diferentes ciclinas y proteína quinasas relacionadas con Diferentes ciclinas y proteína quinasas relacionadas con Cdk1 funcionan como MPF en diferentes pasos del ciclo Cdk1 funcionan como MPF en diferentes pasos del ciclo celularcelular

Genes de levaduras cdc 2 y cdc28Genes de levaduras cdc 2 y cdc28

Estudios en levaduras Schizosaccharomyces pombe y Estudios en levaduras Schizosaccharomyces pombe y Sacharomyces cerevizae, fructificaron con la detección Sacharomyces cerevizae, fructificaron con la detección del mecanismo molecular en la regulación del ciclo del mecanismo molecular en la regulación del ciclo celular.celular.

La proteína quinasa codificada por los genes de La proteína quinasa codificada por los genes de levadura cdc 2 y cdc 28 ha demostrado ser un levadura cdc 2 y cdc 28 ha demostrado ser un regulador conservado del ciclo celular en todos los regulador conservado del ciclo celular en todos los eucariotas, conocido como Cdk1eucariotas, conocido como Cdk1

Descubrimiento de las CiclinasDescubrimiento de las Ciclinas

una tercera línea de investigación que convergía con la una tercera línea de investigación que convergía con la identificación de MPF vino de estudios sobre la síntesis de identificación de MPF vino de estudios sobre la síntesis de proteínas en embriones tempranos de erizo de mar.proteínas en embriones tempranos de erizo de mar.Sorprendentemente en su ciclos celulares se registra la Sorprendentemente en su ciclos celulares se registra la necesidad de una segunda síntesis de proteínas en la necesidad de una segunda síntesis de proteínas en la entrada a la fase Mentrada a la fase MEn 1983 se identificaron dos proteínas que se En 1983 se identificaron dos proteínas que se acumulaban durante la interfase y se degradaban al salir acumulaban durante la interfase y se degradaban al salir de la fase M, se les llamó Ciclina A y Ciclina Bde la fase M, se les llamó Ciclina A y Ciclina BSe sugirió que fueran inductoras de la mitosisSe sugirió que fueran inductoras de la mitosisEn 1988 se purificó MPF el cuál resultó estar compuesto En 1988 se purificó MPF el cuál resultó estar compuesto por dos unidades básicas : Cdk1 y ciclina Bpor dos unidades básicas : Cdk1 y ciclina B

Complejos: Ciclinas - Cdk1

• ciclina B = unidad reguladora de Cdk1 proteína quinasa

• En mamíferos la ciclina B forma complejos con Cdk1 en G 2.

• Aquí, en G 2, ocurre la fosforilación en treonina-161 necesaria para la actividad de Cdk1 quinasa

• Igual, sucede la fosforilación en tirosina-15 y de la proteína adyacente - Wee1-, inhibiendo la actividad de Cdk1, ocurriendo la acumulación de complejos Cdk1-ciclina inactivos durante G2

• La transición de G2 a M se produce si se activa -cdk1/ciclina - por la defosforilación de treonina-14 y tirosina-15 por una proteína fosfatasa denominada Cdc25C

• Una vez activada, la proteína quinasa Cdk1 fosforila varias proteínas diana que inician la fase M

• Además Cdk1 provoca degradación de ciclina B por ubiquitinación, destrucción que inactiva a Cdk1 lo que lleva a la célula a salir de la mitosis y a la citocinesis

Familias de ciclinas y sus quinasasFamilias de ciclinas y sus quinasas

Cdk1 controla el paso a través de START y la entrada Cdk1 controla el paso a través de START y la entrada en mitosis unido a diferentes ciclinas.en mitosis unido a diferentes ciclinas.

Los ciclos celulares de los eucariotas superiores se Los ciclos celulares de los eucariotas superiores se controlan no solamente por múltiples ciclinas, sino controlan no solamente por múltiples ciclinas, sino también por múltiples proteínas quinasas relacionadas también por múltiples proteínas quinasas relacionadas con Cdk1, que se conocen como Cdk (ciclinas con Cdk1, que se conocen como Cdk (ciclinas dependientes de quinasas)dependientes de quinasas)

Los diferentes pasos ej. Paso de G1 a S, paso del punto Los diferentes pasos ej. Paso de G1 a S, paso del punto de restricción en G1, la progresión a través del paso S, de restricción en G1, la progresión a través del paso S, son mediados por Cdk distintas.son mediados por Cdk distintas.

Otras formas y puntos de regulaciónOtras formas y puntos de regulación

La actividad de la Cdk durante el ciclo está regulada al La actividad de la Cdk durante el ciclo está regulada al menos por 4 mecanismos moleculares – regulando menos por 4 mecanismos moleculares – regulando asociación, activación, inhibición ( de 2 tipos).asociación, activación, inhibición ( de 2 tipos).

Los factores de crecimiento regulan las Cdk de G1Los factores de crecimiento regulan las Cdk de G1

Hay vinculación entre la señalización por factores de Hay vinculación entre la señalización por factores de crecimiento y la maquinaria del ciclo celularcrecimiento y la maquinaria del ciclo celular

Alteraciones en la regulación de las ciclinas significan Alteraciones en la regulación de las ciclinas significan alteraciones en la regulación del crecimiento celular alteraciones en la regulación del crecimiento celular implicando cáncer (ciclina D1)implicando cáncer (ciclina D1)

proteínas sustrato de la Cdk-ciclinas juegan un papel proteínas sustrato de la Cdk-ciclinas juegan un papel clave en el acoplamiento del ciclo celularclave en el acoplamiento del ciclo celular

Puntos de control de lesiones del ADNPuntos de control de lesiones del ADN

La detención del ciclo celular por lesiones en el La detención del ciclo celular por lesiones en el ADN es iniciada por las proteinas quinasas ATM y ADN es iniciada por las proteinas quinasas ATM y ATRATRFosforilan y activan las quinasas de los puntos de Fosforilan y activan las quinasas de los puntos de control CHK2 Y CHK1control CHK2 Y CHK1Estas últimas fosforilan e inhiben las fosfatasas Estas últimas fosforilan e inhiben las fosfatasas Cdc25 necesarias para activar los complejos Cdc25 necesarias para activar los complejos Cdk/ciclinaCdk/ciclinaP53 es una proteina adicional que media la P53 es una proteina adicional que media la detención del ciclo celular, al estar mutada( con detención del ciclo celular, al estar mutada( con frecuencia en cánceres humanos ) ocurren frecuencia en cánceres humanos ) ocurren deleciones del genoma y en consecuencia deleciones del genoma y en consecuencia enfermedad hereditaria ó cáncerenfermedad hereditaria ó cáncer

Fase MFase M

Periodo mas llamativo del ciclo celularPeriodo mas llamativo del ciclo celular

Los cromosomas se condensanLos cromosomas se condensan

La envuelta nuclear se desintegraLa envuelta nuclear se desintegra

El citoesqueleto se modifica para formar el huso El citoesqueleto se modifica para formar el huso acromáticoacromático

Los cromosomas migran a polos opuestosLos cromosomas migran a polos opuestos

Da paso a la citocinesisDa paso a la citocinesis

Se divide en etapas profase, metafase , anafase Se divide en etapas profase, metafase , anafase y telofasey telofase

Gracias-------Gracias-------

Guía de trabajoGuía de trabajoCaracterizar la Mitosis de acuerdo a sus fases, Caracterizar la Mitosis de acuerdo a sus fases, bases moleculares, secuencia de eventos, bases moleculares, secuencia de eventos, enzimas que intervienen, puntos de control enzimas que intervienen, puntos de control hasta la citocinesishasta la citocinesisEnlistar y caracterizar en breve los -puntos de Enlistar y caracterizar en breve los -puntos de control- en la progresión del ciclo celular,desde control- en la progresión del ciclo celular,desde G1 hasta G2.G1 hasta G2.Enlistar las enzimas y/o complejos enzimáticos y Enlistar las enzimas y/o complejos enzimáticos y sus proteínas asociadas, que participan sus proteínas asociadas, que participan regulando en el ciclo celular, ubicarlas según su regulando en el ciclo celular, ubicarlas según su sitio de acción, describirlas en breve.sitio de acción, describirlas en breve.