ciclo celular y regulacion de la replicacion celular.ppt
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Ciclo celular y
regulación de la
replicación
celular
Equipo # 10
Jurado Félix Alejandro
Ledesma Zamudio Eduardo
Ley Silva Liza Estefanny
López Camacho Luis
López Guerzon Katherine
Luis J. López Camacho
Replicación
Factores de crecimiento
Señales de los elementos
de la MEC
A través de integrinas
Replicación
Ciclo CelularSerie de acontecimientos regulados de forma estrecha:
• Replicación y división de ADN
Interfase:
• G1: Presintetica
• S: Síntesis de ADN
• G2: Premitótica
Fase M:
• M: Mitótica
G0: Células
Quiescentes
Luis J. López Camacho
Entrada al ciclo celular
Célula G1
Desde estado G0
Transición G0 G1
Tras completar
mitosis
Luis J. López Camacho
Fase G1
Crecimiento celular (duplica su tamaño y masa)
Síntesis Proteínas y ARN
6-12 horas
Punto de
restricción Luis J. López Camacho
Fase S
Síntesis nuevo material genético
Replicación ADN
6-8 horas
Luis J. López Camacho
Fase G2
Preparación para mitosis
Continua síntesis de proteínas y ARN
3-4 horas
Luis J. López Camacho
Fase M
Mitosis
Citocinesis
1-2 horas
Luis J. López Camacho
Regulación Ciclo celular
Ciclinas
Quinasas
dependientes de
ciclinas (CdK)
Luis J. López Camacho
Complejo
ciclina - CdK
Fosforilacion proteínas
fundamentales para las
transiciones dentro del ciclo
Actividad de complejos
regulada por inhibidores de
Cdk
Principales ciclinas y Cdk
CiclinaCdk
asociada
Complejo
Cdk/ciclina
ciclina D Cdk 4,6Cdk de G1
ciclina E Cdk2 Cdk de G1/ S
ciclina ACdk2
Cdk de S
ciclina B Cdk1 Cdk de M
Luis J. López Camacho
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Ejemplo Fase M
Fase G2
Fase S
Fase G1
Mecanismos de vigilancia
Luis J. López Camacho
Puntos de
control
• Senescencia
• Gen p53
Gen p53
Luis J. López Camacho
FACTORES DE CRECIMIENTO
La proliferación
de tipos celulares son regulados por polipéptidos factores
de crecimiento
Pueden tener
células diana
múltiples o
limitadas
Fomentan la
supervivencia de la
célula
Liza Stefanny Ley Silva
FACTORES DE CRECIMIENTO
Actúa como
ligandos
Estimula la transcripci
ón de genes de las células en reposo
Liza Stefanny Ley Silva
EGF Y TGF-α
EGF
Mitógeno para células epiteliales, hepatocitos y
fibroblastos
Se distribuye en secreciones y líquidos
tisulares
TGF-α
Participa en la proliferación de células epiteliales en embriones
y adultos
Se produce durante la cicatrización de la piel
Transformación maligna de células cáncer
Liza Stefanny Ley Silva
RECEPTORES DE EGF Y TGF-α
EGFR = EGFR1 = ERB B1
Familia de 4 receptores de
membrana con actividad
tirosina cinasa
intrínseca
Responde a EGF, TGF- α,
HB-EGF y antirregulina
ERB B2, se sobreexpresa
en un subgrupo de carcinomas
de mama
Liza Stefanny Ley Silva
HGF = HGF/SF
Tiene efectos mitogénicos
sobre hepatocitos y
células epiteliales Se comporta
como marfógenodurante el desarrollo
embrionario
Induce la dispersión y
emigración de las células
pro-HFG se activa por
proteasas de serina de
tejidos lesionados
Se produce en los
fibroblastos, células
mesenquimatosas, endoteliales y
hepáticas no parenquimatosas
Su receptor es c-MET
Liza Stefanny Ley Silva
PDGFFamilia de proteínas que se encuentran constituidas por 2 cadenas. Tiene 3 isoformas con actividad biológica: AA, AB y BB. CC y DD necesitan degradación extracelular.
Realizan su acción por la unión de 2 receptores PDGFR α y β.
Se encuentran en gránulos de las plaquetas, macrófagos, células endoteliales, queratinocitos y musculares lisas.
Funciones: quimiotáctico y activador para los PMN, fibroblastos y células musculares lisas; mitogénico. Estimula la producción de deMMP, fibronectina y HA. Estimula la angiogenia y la contracción de la herida.
Liza Stefanny Ley Silva
VEGFFamilia de proteínas hemodiméricas: VEFG-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF
Potente inductor de vasculogenia y angiogenia
Induce la angiogenia durante la inflamación crónica, la cicatrización de heridas y en tumores
Transmiten señales a través de 3 receptores de tipo tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3
VEGFR-2: principal receptor para los efectos vasculogenicos y angiogenicos
VEGFR-1: facilita la movilización de las células madre endoteliales y participa en la inflamación
VEGF-C y D se ligaran a VEGFR-3 induciendo a la linfagiogenia
Liz
a S
tefa
nny
Ley
Silva
Familia formada por
mas de 10 miembros
Los FGF liberados se
asocian con heparán
sulfato en la MEC =
reservorio para
almacenamiento de
factores inactivos.
Factor de crecimiento de
Fibroblastos
Ledesma Zamudio Eduardo
FGF-1 (ácido)
FGF-2 (básico)
Reconocidos por una familia de receptores de
la superficie celular que posee una actividad
intrínseca tirosin cinasa.
Factor de crecimiento de
Fibroblastos
Ledesma Zamudio Eduardo
FUENTE:
• Macrofagos,
• Mastocitos
• Linfocitos T
• Células endoteliales
• Fibroblastos
• Diversos tejidos
Factor de crecimiento de
Fibroblastos
FUNCIONES:
1.Angiogénesis
2.Reparación de heridas
3.Desarrollo
4.Hematopoyesis
Ledesma Zamudio Eduardo
Formación de vasos sanguíneos nuevos
FGF-2 Inducir los pasos necesarios para la
formación de nuevos vasos sanguíneos.
Angiogénesis
Eduardo Ledesma Zamudio
Participan en lamigración hacia tejidodañados.
• Macrófagos
• Fibroblastos
• Células endoteliales
Reparación de heridas
Migración de epitelio
para formar nueva
epidermis.
Eduardo Ledesma Zamudio
Músculo
esquelético y
maduración
pulmonar.
DesarrolloFGF-6 Induce la proliferación de
mioblastos y suprimen la diferenciación de miocitos, aportando
miocitos proliferantes.
Se piensa que FGF-2 esta implicado e la generación de angioblastos
durante la embriogénesis.
FGF-1 y FGF-2 implicados en la especificación del hígado a partir de
células endodérmicas.
Eduardo Ledesma Zamudio
Se han implicado en la diferenciación de linajes de células
sanguíneas especificas y en el desarrollo de la estroma de la
medula ósea.
Hematopoyesis
Eduardo Ledesma Zamudio
Ledesma Zamudio Eduardo
Pertenece a una familia de polipéptidos
homólogos.
Isoformas
TGF-ß1 - amplia distribución
TGF-ß2
TGF-ß3
Factores
• Proteínas morfogénicas óseas
• Activinas
• Inhibinas
• Sustancias inhibidoras müllerianas.
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
BMP
Factor de Crecimiento
Transformador TGF TGF-β
FUNCIONES:
1. Quimiotáctico para
PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblast
os y células musculares lisas
2. Estimula la síntesis de TIMP, la
migración de queratinocitos, la
angiogénesis y la fibroplasia
3. Inhibe la producción de MMP y
proliferación e queratinocitos
4. Regula la expresión de integrina
5. Induce la producción de TGF-β
Ledesma Zamudio Eduardo
Se sintetizan como proteínas precursoras, que son secretadas y, posteriormente, escindidas proteolíticamente para dar lugar al factores de crecimiento biológicamente activo y un segundo componente latente.
Proteína homodimérica producida por una diversidad de tipos celulares
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
FUENTE:
• Plaquetas
• Linfocitos T
• Macrófagos
• Celulas
endoteliales
• Queratinocitos
• Celulas
musculares lisas
• Fibroblastos
Ledesma Zamudio Eduardo
TGF-ß se une a dos receptores de la superficie celular(tipos I y II) que poseen actividad serina/treonina cinasa ydesencadenan la fosforilación de factores de transcripcióncitoplasmáticos llamados Smad.
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
TGFBR2
TGFBR1
Sma
dLedesma Zamudio Eduardo
El TGF-ß se une, en primer lugar, al receptor de tipo II
que, a su vez, forma un complejo con el receptor de
tipo I, dando lugar a la fosforilación de Smad 2 y 3.
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
TGFBR2
TGFBR1
Smad
3Ledesma Zamudio Eduardo
Smad
2
Ledesma Zamudio Eduardo
Los Smad 2 y 3 fosforilados formanheterodímeros con el Smad 4, que entran enel núcleo y se asocian con otras proteínasque se unen al DNA para activar o inhibir latranscripción génica.
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Smad 3
Smad 2
Smad 4
Smad 4
El TGF-ß posee efectos múltiples y, a veces,
opuestos dependiendo del tejido y el tipo de
daño.
Los agentes que poseen múltiples efectos se
denominan pleiotrópicos.
TGF-ß Pleiotrópico
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Eduardo Ledesma Zamudio
El TGF-ß es un inhibidor del crecimiento de la
mayoría de las células epiteliales y de leucocitos.
Los efectos del TGF-ß sobre las células
mesenquimales depende de la concentración y las
condiciones de cultivo.
TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Eduardo Ledesma Zamudio
El TGF-ß es un potente agente fibrogénico que
estimula la quimiotaxis de fibroblastos, y aumenta la
producción de colágeno, fibronectina y
proteoglucanos.
El TGF-ß posee un potente efecto antiinflamatorio.
TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…
Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Eduardo Ledesma Zamudio
MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE
SEÑALES EN EL CRECIMIENTO
CELULAR Según el origen del ligando y la localización de sus
receptores, se pueden describir tres modelos generales
de transmisión de señales:Autocrino
Paracrino
Endocrino
Katherine López Guerzon
Implicada en la regeneración hepática.
Los tumores producen exceso de
factores de crecimiento y sus
receptores.
Implicada en la reparación mediante
tejido conjuntivo de las heridas en la
cicatrización.
Regeneración hepática.
Efectos de Notch.
Los factores de crecimiento circulan y
actúan a distancia (HGF).
Citocinas asociadas a aspectos
sistémicos de la inflamación.
TRANSMISIÓN AUTOCRINA
TRANSMISIÓN PARACRINA
TRANSMISIÓN ENDOCRINA
Katherine López Guerzon
Receptores y vías de transducción
de señales
Unión ligando-receptor
Dos o mas receptores por un ligando.
Receptores en la superficie de la célula diana, citoplasma o núcleo.
Katherine López Guerzon
Principales tipos de receptores
123
4
Receptores
de las
hormonas
esteroideas
Katherine López Guerzon
Receptores con actividad tirosina
cinasa intrínseca
LIGANDOS
Factores de crecimiento
EGF
TGF-a
HGF
PDGF
VEGF
FGF
c-Kit
Insulina
Cuentan con:
- Dominio de unión al ligando
extracelular.
- Región transmembrana.
- Cola citoplasmática.
La unión del ligando determina:
- Dimerización del receptor.
- Fosforilación de la tirosina.
- Activación del receptor tirosina
cinasa.
Katherine López Guerzon
La actividad cinasa fosforila y activa
moléculas efectoras distales.
Su activación puede ser directa o mediada
por proteínas adaptadoras (GRB-2)
GRB-2 une al factor de intercambio GTP-GDP (SOS.SOS) que actúa
sobre RAS y cataliza la formación de RAS-GTP
RAS-GTP activa la cascada de MAP cinasa
Cuando están activadas estimula la
síntesis y Fosforilación de factores de transcripción
Estos producen factores de
crecimiento, receptores para estos y proteínas
Otros ejemplos de moléculas efectoras
Fosfolipasa Cg (PLC-ʸ)
Fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3K)
Katherine López Guerzon
TRANSMISIÓN DE SEÑALES POR LOS RECEPTORES
TIROSINA CINASA
Katherine López Guerzon
FOSFOLIPASA Cg, FOSFATIDIL INOSITOL 3 CINASA
Receptores sin actividad tirosina cinasa
intrínseca que reclutan cinasas
Ligandos para estos receptores:
•IL-2 e IL-3
•Interferones α, β, γ
•Eritropoyetina
•Factor estimulador de las colonias de granulocitos
•Hormona del crecimiento y prolactina
Estos receptores transmiten señales extracelulares
hacia el núcleo mediante la activación de proteínas
JAK (cinasa Janus)
Alejandro Jurado Félix
Las janus Cinasas (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a
las enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Forman parte de vías de
señalización destinadas a la regulación de la expresión génica.
LocalizaciónSe encuentran unidas por la parte intracelular a receptores de la membrana
citoplasmática. La JAK concreta será diferente para cada receptor.
También hay casos de JAKs que se encuentran en forma soluble en el
citoplasma.
Alejandro Jurado Félix
Alejandro Jurado Félix
1.- Interacción ligando – Receptor
2.- Las JAK relacionan a los receptores
con STAT (transductores de señales y
activadores de la transcripción) y los
activan.
3.- Los STAT se introducen de forma
directa en el núcleo y activan la
transcripción génica.
Alejandro Jurado Félix
Receptores acoplados a la proteína G
•Familia mas extensa de receptores de la membrana
plasmatica,
•Representan 1% de todo el genoma humano
Ligandos:
•Quimiocinas
•Vasopresina
•Serotonina
•Histamina
•Adrenalina
•Noradrenalina
•Calcitonina
•Glucagon
•Hormona paratiroidea
•Corticotropina
•Rodopsina
Alejandro Jurado Félix
Unión del ligando
Cambios en la
forma de los
receptores
Activación de
receptores
Interacción con la
Proteína G
Intercambio de
GDP por GTP
Activación de la
proteína GVía de la cAMP
Alejandro Jurado Félix
•Proteínas del citoesqueleto
•Bombas iónicas
•Calpaína
•Calmodulina
•Proteína cinasa A
•Canales iónicos regulados
por cAMP
Alejandro Jurado Félix
Receptores de las hormonas
esteroideas
Receptores
localizados en el
núcleo
Los ligandos difunden
a través de la
membrana y se unen
al receptor inactivo
Activación del
receptor
Secuencias
especificas de ADN
Alejandro Jurado Félix
Factores de transcripción
•Los factores de crecimiento inducen la actividad de los
factores de transcripción.
•Regulan la proliferación celular productos de genes
inductores del crecimiento c-MYC o c-JUN y de genes
inhibidores como p53
•Tienen un diseño modular contienen dominios para la
unión del ADN y para la regulación de la transcripción
Alejandro Jurado Félix
•Heterodimerización
•Fosforilación
•Liberación de la inhibición
•Liberación de la membrana mediante rotura proteolítica
Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rápida
no pueden depender de la síntesis de nuevos factores de
transcripción, si no de modificaciones tras la traducción que
permite su activación