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Ciclo da Ureia
Teresa Campos
Centro Hospitalar de São João, EPE Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo
XIV Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo
11 de Dezembro de 2017 Casa Acreditar - Coimbra
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Manifestações clínicas
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Manifestações clínicas
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Introdução
• Função do ciclo da ureia:
• Manter o equilíbrio do conteúdo nitrogenado do organismo
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Introdução
Desintoxicação de produtos nitrogenados e o habitat
Peixes Répteis Mamíferos terrestres
Amónia Ácido úrico Ureia
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Introdução
Catabolismo Amónia Pool Aminoácidos
Compostos carbono
+ nitrogénio
Aminoácidos dieta
Porfirinas, creatina, carnitina
hormonas, nucleótidos, …
Síntese compostos
nitrogenados não
proteicos
Destinos dos AA
Fontes de AA
Proteínas corporais
Proteólise Síntese proteica
Ureia
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Introdução
• Função do ciclo da ureia:
• Transformação de amónia em ureia Amónia é
neurotóxica!
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Introdução
• Função do ciclo da ureia:
• Síntese de arginina
Ciclo da ureia
Síntese proteica
Síntese de creatina
Síntese de óxido nítrico
Regulação da expressão génica
Divisão celular
Cicatrização
Função imunológica, produção hormonal
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Manifestações clínicas
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Conceito bioquímico
• Eliminação de nitrogénio
• Transaminação
• Desaminação
• Ciclo da ureia
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Conceito bioquímico
Transferência de um grupo amina de um aminoácido para outro através de um cetoácido.
• Desaminação
Remoção do nitrogénio α-amino dos aminoácidos com formação de amónia.
• Transaminação
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Conceito bioquímico
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Conceito bioquímico
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Conceito bioquímico
Glutamina, alanina e glicina são os principais precursores da amónia.
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Conceito bioquímico
• Ciclo da ureia
Ciclo de reações para produzir ureia [NH2-CO-NH2-] a partir de amónia (NH3-).
Ocorre no fígado (e no rim).
3 enzimas na matriz mitocondrial: (CPS1); (OTC); (NAGS). 3 enzimas no citosol: (ASS); (ASL); (ARG1). Transportador da ornitina
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Conceito bioquímico
• Ciclo da ureia e ciclo de Krebs
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Manifestações clínicas
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Doenças do ciclo da ureia
1. Deficiência de carbamoil fosfato sintetase 1 (CPS1) 2. Deficiência de N-acetilglutamato sintetase (NAGS) 3. Deficiência de ornitina transcarbamoílase (OTC) 4. Deficiência de argininossuccinato sintetase (ASS) ou citrulinemia tipo 1 5. Deficiência de argininossuccinato liase (ASL) ou acidúria argininossuccínica 6. Deficiência de arginase (ARG1) ou argininemia 7. Deficiência do transportador de ornitina/citrulina ou síndrome HHH
(hiperornitinemia-hiperamoniemia-homocitrulinúria)
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Doenças do ciclo da ureia
• Incidência: 1:8.000 a 1:44.000
• Deficiência de OTC é a mais frequente (1:14.000 a 1:77.000)
• Deficiência de arginase com incidência elevada em Portugal comparativamente com outros países
• Deficiências de NAGS e CPS1 mais raras
• Doenças autossómicas recessivas, com excepção da deficiência de OTC que tem transmissão ligada ao X
Doenças metabólicas tipo “intoxicação”
Hiperamoniemia “primária” Encefalopatia
Alcalose respiratória
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Doenças do ciclo da ureia
Deficiência de carbamoil fosfato sintetase 1 (CPS1)
• Primeira enzima do ciclo • Hiperamoniemia marcada
Deficiência de N-acetilglutamato sintetase (NAGS)
• Enzima essencial para formação do N-acetilglutamato: co-factor alostérico da CPS1 • Hiperamoniemia marcada
Deficiência de ornitina transcarbamoílase (OTC)
• Defeito do ciclo da ureia mais frequente • Ligada ao X • Atingimento dos dois géneros:
• Sexo masculino: manifestações mais graves e precoces • Sexo feminino: sintomatologia variável (assintomáticas/sintomáticas)
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Doenças do ciclo da ureia
Deficiência de argininossuccinato sintetase (ASS) – Citrulinemia tipo 1
• Citrulina muito aumentada
Deficiência de argininossuccinato líase (ASL) – Acidúria argininossuccínica
• Ácido argininossuccínico aumentado • Trichorrhexis nodosa (cabelo quebradiço)
Deficiência de arginase
• Hiperamoniemia menos marcada • Colestase nos primeiros meses de vida • Di/tetraplegia espástica
Deficiência de transportador da ornitina – Síndrome HHH
• Hiperamoniemia, hiperornitinemia, homocitrulinúria • Di/tetraplegia espástica
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Doenças do ciclo da ureia
• Hiperamoniemia secundária
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Apresentação clínica
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Apresentação clínica
• A sintomatologia decorre principalmente da hiperamoniemia, com quadros de
encefalopatia variável (incluindo manifestações psiquiátricas) e disfunção
hepática.
• Manifesta-se do recém-nascido ao adulto.
• Pode ser aguda, subaguda, crónica ou intermitente.
• Nos doentes com manifestações intermitentes, o valor de amónia pode apenas
estar elevado nas fases sintomáticas.
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Apresentação clínica
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Apresentação clínica
• No recém-nascido é comum a apresentação aguda:
- Recém-nascido normal que inicia sintomas nos primeiros dias de vida -
intervalo livre de sintomas!
- Sintomas neurológicos inespecíficos
- Sucção débil, hipotonia, letargia progressiva, convulsões, coma e morte
- Suspeita de sépsis neonatal… mas ausência de melhoria…
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Apresentação clínica
• No lactente e na criança pequena:
• Apresentação aguda:
- Irritabilidade, anorexia, sonolência, encefalopatia, ataxia, convulsões
• Apresentação subaguda/crónica:
- Má evolução estaturo-ponderal, perturbação do desenvolvimento, vómitos
recorrentes, dor abdominal, hepatomegalia, citólise hepática, …
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Apresentação clínica
• Na criança mais velha e no adulto:
• Apresentação intermitente:
- Encefalopatia, tremor, ataxia
• Apresentação subaguda/crónica:
- Dificuldades de aprendizagem, sintomas psiquiátricos, enxaqueca, dor
abdominal, letargia, hepatomegalia, citólise hepática…
Aversão proteica!
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Apresentação clínica
OUTRAS PARTICULARIDADES
• Acidúria argininosuccínica:
• Trichorrhexis nodosa (cabelo quebradiço)
• Deficiência de arginase:
• Colestase nos primeiros meses de vida
• Di/tetraplegia espástica
• Síndrome HHH:
• Di/tetraplegia espástica
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Apresentação clínica
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Diagnóstico
QUANDO SUSPEITAR
• Recém-nascido que nasce bem e poucos dias depois inicia letargia e anorexia
rapidamente progressivas
• Episódios de encefalopatia inexplicados (incluindo pós-parto)
• Vómitos/ dor abdominal recorrentes
• Hepatomegalia/ citólise hepática
• Espasticidade progressiva
• História de aversão proteica
• Consanguinidade
• Mortes neonatais inexplicadas
• Relação dos sintomas com factores desencadeantes
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Diagnóstico
FACTORES DESENCADEANTES
• Aumento do aporte proteico: ingestão proteica (diversificação alimentar!)
• Destruição tecidular: Involução uterina no pós-parto, hemólise, hemorragia interna, exercício físico intenso ou prolongado, quimioterapia
• Diminuição do aporte energético: Jejum, vómitos, perda ponderal no recém- nascido
• Catabolismo (degradação de proteínas): Infecção, febre, cirurgia, altas doses de corticóides
• Fármacos: Valproato de sódio e L-asparaginase/pegaspargase
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Diagnóstico
Perante situações de encefalopatia inexplicada,
dosear amónia!
Determinação analítica de amónia:
• Extracção de sangue venoso ou arterial sem garrote
• Deposição em tubo com EDTA
• Deve ser transportado em água gelada
• Processado no tempo máximo de 1h
A técnica de colheita incorrecta e o processamento tardio da amostra podem ocasionar falsos positivos.
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Diagnóstico
• >50 μmol/L (>90μg/dl) nas crianças e nos adultos
• >100 μmol/L (>180μg/dl) nos recém-nascidos.
• >100 μmol/l em adultos e crianças mais velhas
• >150 μmol/l em recém-nascidos e lactentes
Investigação e tratamento
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Diagnóstico
Arch Dis Child 2004;89:585-586
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Diagnóstico
• Exames complementares de primeira linha:
− Repetir doseamento de amónia
− Equilíbrio ácido-base (Hiato aniónico = [Na+] - [Cl- + HCO3-], N- 7 a 16 mmol/l)
− Glicose
− Corpos cetónicos (sangue e/ou urina)
− Lactato
− Creatinina, ureia, electrólitos
− AST, ALT, proteínas, albumina, estudo da coagulação
− CK, ácido úrico
− Tira-teste urinária
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Diagnóstico
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Diagnóstico
Parâmetros Patologia
Doença do ciclo
da ureia
Acidúria
orgânica
Defeito da β-
oxidação
Síndrome
Hiperinsulinismo-
hiperamoniémia
Deficiência de
piruvato
carboxílaseg
Deficiência
anídrase
carbónica
Acidose +/- +e +/- - + +
Cetonúriaa - + - - ++ ++
Hipoglicemiab - +/- + + + +/-
↑Lactatoc - + +/- - + ++
↑ AST e ALT (+)d - + - +/- -
↑ CK - - + - - -
↑ Ácido úrico - + + - - -
Citopenia - + - - - -
Perda ponderal - +f - - + -
Adaptado de: Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders; Orphanet Journal of Rare Diseases 2012,7:32.
a Nos recém-nascidos, a presença de cetonúria (++ ou +++) sugere acidúria orgânica. b Hipoglicemia e hiperamoniémia (“pseudo-Reye”) podem ser manifestações predominantes da acidúria orgânica devida a deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA líase. c Valores de lactato sérico (até 6mmol/L) podem ser resultado de choro e actividade muscular intensas. d O aumento de AST e de ALT pode estar presente mas não é uma constante nas doenças do ciclo da ureia.
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Diagnóstico
• Exames complementares de segunda linha:
− Sangue: 3 ml de sangue em tubo de heparina-lítio; se não for possível enviar de imediato, centrifugar, separar plasma e congelar.
− Sangue em papel-filtro (cartão Guthrie): preencher 2-3 círculos.
− Urina inicial em tubo seco para congelar.
Aminoácidos (sangue e urina)
Ácidos orgânicos (urina)
Ácido orótico (urina)
Acilcarnitinas (sangue em cartão)
Colheitas em crise!
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Diagnóstico
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Citrulina
Ácido orótico
CPS1 NAGS
OTC
Ácido argininossuccínico
Acidúria argininossuccínica
(ASL)
Citrulinemia tipo 1 (ASS)
Arginina
Argininemia (ARG1)
Ornitina
Homocitrulina (u)
Síndrome HHH
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Diagnóstico
• Confirmação diagnóstica:
− Estudos enzimáticos:
− Argininemia: doseamento nos eritrócitos
− Deficiência de CPS1 , NAGS, OTC: doseamento nos hepatócitos
− Deficiência de ASS e ASL: doseamento nos fibroblastos
− Estudos moleculares:
− Método de eleição
− Aconselhamento genético
− Diagnóstico pré-natal
• Rastreio neonatal:
− Citrulinemia, acidúria argininossuccínica, argininemia
− Não é possível nos defeitos de CPS1, NAGS, OTC
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Apresentação clínica
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Tratamento
A hiperamoniemia é uma emergência!
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Tratamento
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Tratamento
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Tratamento
Controlo do aporte proteico
• Tolerância individual
• Garantir necessidades mínimas de proteína
• Conceito de partes
• Mistura de aminoácidos (aminoácidos essenciais)
• Produtos hipoproteicos
Desafios:
Dieta equilibrada
Crescimento e desenvolvimento normais
Evitar episódios de descompensação metabólica
Dieta agradável, variada e de fácil adesão
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Tratamento
Promover anabolismo
• Fornecer energia suficiente • Evitar deficiência de vitaminas, oligoelementos,
ácidos gordos essenciais
Reforço calórico em dias de doença
Admissão hospitalar se vómitos
Reintrodução precoce das proteínas nas descompensações
Suplementos de vitaminas, oligoelementos e ácidos gordos essenciais
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Tratamento
Depurar nitrogénio
• Fármacos • Técnicas dialíticas
Benzoato de sódio
Fenilbutirato de sódio
N-carbamilglutamato
J.Haberle. SSIEM Academy 2016
Estimular via
• Arginina • Citrulina
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Tratamento
Técnica de depuração
extra-renal
Remoção
amónia
(ml/min)
Tempo (h) Notas
Diálise peritoneal 3-5 > 24 Muito pouco eficaz
Hemofiltração 8 12 – 20 Eficaz
Hemofiltração com diálise 20 7 Eficaz; preferível <5kg
Hemodiálise 30 1 – 4 Muito eficaz; preferível >10kg
ECMO com
hemodiafiltração
220 <0,5 Útil se NH4 > 1000 µmol/L
• Amónia > 500 µmol/L
• Amónia não diminui significativamente nas primeiras horas
• Deterioração neurológica
Técnicas dialíticas
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Tratamento
Transplante
Único tratamento curativo
Não reverte as sequelas neurológicas
… antes da ocorrência de sequelas neurológicas irreversíveis
Indicações • Apresentação neonatal grave • Doença hepática progressiva • Descompensações metabólicas recorrentes apesar do cumprimento da
terapêutica • Má qualidade de vida
Outros tratamentos em estudo
Terapia de substituição enzimática
Terapia génica
Fármacos de remoção de amónia
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Tratamento
Abordagem urgente
1. Estabilizar o doente (ABC)
2. Suspender o aporte de proteínas:
Não mais do que 48h para evitar desnutrição e catabolismo
Reintrodução de proteínas (entérica ou parentérica) quando amónia <100μmol/l
3. Fornecer >110% das necessidades energéticas (ev ou oral):
Glicose a 10% e NaCl 0,9% OU Glicose a 10% e NaCl 0,45% (insulina)
Lípidos
4. Fármacos:
Administração ev
Aumento da dose (bólus seguido de perfusão)
Associar novos fármacos (p.ex: N-carbamilglutamato)
5. Se amónia >250 µmol/l, obter acesso vascular central.
6. Monitorizar valor de amónia a cada 3h.
Cartão de Pessoa com Doença Rara Contactar Centro de Referência
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Tratamento
![Page 55: Ciclo da Ureia - ASICasic.pt/images/nova_pasta/casos_clinicos_2017/dia-11-dez/AP_02_D… · orgânica devida a deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA líase. c Valores de lactato](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042207/5eaa2b283f8b82639c73369b/html5/thumbnails/55.jpg)
Tratamento
• Suspender ou reduzir aporte proteico
• Reintroduzir progressivamente proteínas
Ex: ½ proteínas D1, ¾ proteínas D2, total proteico D3
• Aumentar aporte de bebidas/alimentos calóricos
• Garantir toma de fármacos
• Vigiar estado clínico
Descompensação – Cuidados no domicílio
Se… Persistência de vómitos Ingestão insuficiente de fluidos e calorias Deterioração clínica Curso de doença prolongado
Admissão hospitalar
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Tratamento
• Apresentação neonatal versus tardia
• Grau de deficiência enzimática
• Nível de amónia na primeira crise
• Duração da hiperamoniemia
• Atraso do diagnóstico nos doentes de apresentação tardia
• Número de descompensações
• Controlo terapêutico: dieta, fármacos…
Prognóstico
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Tratamento
• Sequelas neurológicas (secundárias a hiperamoniemia)
• Deficiência proteica/ energética/ micronutrientes
• Catabolismo: descompensações
• Atraso de crescimento e desenvolvimento
• Alteração dos tegumentos
• Obesidade
• Instabilidade emocional/qualidade de vida (família, doente)
• Outros: alteração microbiota, síndrome metabólico, estados
pró-inflamatórios…
Riscos…
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Tratamento
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• Introdução
• Conceito bioquímico
• Doenças do ciclo da ureia
• Apresentação clínica
• Diagnóstico
• Tratamento
• Conclusão
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Conclusão
• Doenças com elevada morbi/mortalidade!
• Apresentação clínica variável: Recém-nascido ao adulto! Deficiência de OTC…
• Causa primária de hiperamoniemia.
• Dosear amónia perante situações clínicas com alterações
neurológicas inexplicadas.
• A hiperamoniémia é uma emergência: o início do tratamento não deve ser adiado.
• Desafios e riscos do tratamento crónico. Necessidade de equipa multidisciplinar.
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Caso clínico
4 anos, sexo feminino, referenciada por vómitos e dor abdominal recorrentes e
elevação das transamínases
Antecedentes pessoais
• Gestação de termo, vigiada, sem intercorrências.
• Parto distócico (cesariana); Apgar 9/10, AIG.
• Período neonatal sem intercorrências.
• Aleitamento materno até aos 3 meses. Diversificação alimentar aos 4 meses.
• Evolução EP: Peso - P5-25; Estatura - P25; Perímetro cefálico - P25.
• DPM: normal.
• Nunca gostou de comer! (sic)
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Caso clínico
Antecedentes familiares
• Pais consanguíneos: primos directos, saudáveis.
• Irmã falecida com 1 semana de vida: pré-termo de 27 semanas, fibrose quística? (identificada 1 mutação).
• Linha materna: 2 tios ( ) falecidos às 24 h de vida
1 tia ( ) falecida aos 13 meses por suspeita de meningite.
• Linha paterna: pai e tio portadores de fibrose quística.
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Caso clínico
História da doença
6 meses antes…
• Entrada para Jardim infantil (3 anos e meio)
• Vómitos pós-prandiais e dor abdominal recorrentes
• Avaliação (Pediatra): AST e ALT elevadas; Ecografia abdominal normal
15 dias antes…
Vómitos diários de predomínio na escola
Dor abdominal supra-púbica agravada durante a noite
Perturbação do sono
Avaliação no SU (Doenças Metabólicas)
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Caso clínico
Serviço de Urgência
• Razoável estado geral; prostração ligeira. Consciente, colaborante, discurso coerente.
• Palidez; mucosas hidratadas. Normal padrão respiratório.
• Abdómen: mole e depressível; sem sinais de irritação peritoneal, sem organomegalias.
• Equilíbrio ácido-base: pH- 7,49 HCO3- 21
• Hemograma normal; Ureia: 22 mg/dl; creatinina: 0,3 mg/dl; ionograma: N
• Glicose N; ALT: 510 U/l; AST: 150 U/l; GGT- 68 U/l, CPK- 202 U/L
• Cetonúria: ligeira
• Amónia: 505 μmol/l
Colheitas em crise: sangue + urina
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Caso clínico
Diagnóstico
• Glutamina: 1680 µmol/L (243 - 822)
• Citrulina: 4 µmol/L (15 – 30)
• Arginina: 10 µmol/L (20 – 140)
• Ácido orótico: 53 µmol/mmol creatinina (<0,1)
Def. de OTC
Confirmação genética
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Caso clínico
Evolução
• Dificuldade inicial na aceitação da terapêutica...
• Boa adesão à dieta
• Descompensação metabólica em contexto de infecção (amónia máx: 148 μmol/l)
• Crescimento EP: P75
• QI – 98. “Quadro de honra na escola”
• Adolescência a iniciar…
Mãe: amónia 100 μmol/l
Avó e tia recusaram estudo
Estudo de familiares
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Ciclo da ureia
Teresa Campos
XIV Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo
11 de Dezembro de 2017 Casa Acreditar - Coimbra
Centro Hospitalar de São João, EPE Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo