cimetidine induced metformin release in renal tubular

8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular

1/7

B r .

J .

c l i n .

P h a r m a c .

1 9 8 7 ) , 2 3 ,

5 4 5 - 5 5 1

R e d u c t i o n o f

m e t f o r m i n

r e n a l

t u b u l a r

s e c r e t i o n

b y

c i m e t i d i n e

i n man

A .

SOMOGYI,

C .

STOCKLEY,

J .

KEAL,

P .

ROL AN

F .

BOCHNER

D e p a r t m e n t

o f

C l i n i c a l

a n d

E x p e r i m e n t a l

P h a r m a c o l o g y , U n i v e r s i t y

o f

A d e l a i d e ,

a n d

D e p a r t m e n t

o f C l i n i c a l

P h a r m a c o l o g y , R o y a l

A d e l a i d e

H o s p i t a l , A d e l a i d e ,

A u s t r a l i a

1 To

d e t e r m i n e

w h e t h e r c i m e t i d i n e a l t e r e d t h e

r e n a l

h a n d l i n g

o f

m e t f o r m i n ,

s e v e n

s u b j e c t s t o o k

0 . 2 5

g

m e t f o r m i n

d a i l y

w i t h

a n d

w i t h o u t

c i m e t i d i n e 0 . 4

g

t w i c e

d a i l y .

B l o o d

a n d u r i n e

s a m p l e s

w e r e c o l l e c t e d

a n d

a s s a y e d

f o r

m e t f o r m i n ,

c i m e t i d i n e

a n d

c r e a t i n i n e

b y

h . p . l . c .

2 C i m e t i d i n e

s i g n i f i c a n t l y

i n c r e a s e d

t h e

a r e a

u n d e r

t h e

p l a s m a

m e t f o r m i n

c o n c e n t r a t i o n -

t i m e

c u r v e

b y

a n

a v e r a g e

o f 50 a n d r e d u c e d

i t s r e n a l

c l e a r a n c e

o v e r

2 4

h

b y

27

P

<

0 . 0 0 8 ) . T h e r e w a s n o a l t e r a t i o n

i n

t h e t o t a l

u r i n a r y r e c o v e r y

o f m e t f o r m i n

w h e n

c i m e t i d i n e

w a s

c o - a d m i n i s t e r e d .

3 T h e e f f e c t o f

c i m e t i d i n e o n

t h e r e n a l

c l e a r a n c e

o f

m e t f o r m i n

w a s t i m e

d e p e n d e n t ,

b e i n g


r e d u c e d

u p

t o

6

h

f o l l o w i n g

c i m e t i d i n e .

T h e s e

r e s u l t s

a p p e a r e d

t o

b e

c o n s i s t e n t w i t h

c o m p e t i t i v e

i n h i b i t i o n o f

r e n a l

t u b u l a r

s e c r e t i o n .

4

C i m e t i d i n e h a d n o e f f e c t o n t h e r e n a l c l e a r a n c e o f

c r e a t i n i n e ,

b u t

t i m e - d e p e n d e n t

v a r i a t i o n s i n b o t h

m e t f o r m i n

a n d c r e a t i n i n e r e n a l

c l e a r a n c e

w e r e o b s e r v e d .

M e t f o r m i n

h a d

n o

e f f e c t

o n

c i m e t i d i n e

d i s p o s i t i o n .

5

I t

i s

c o n c l u d e d

t h a t

c i m e t i d i n e

i n h i b i t s

t h e r e n a l

t u b u l a r

s e c r e t i o n

o f

m e t f o r m i n

i n

m a n ,

r e s u l t i n g

i n

h i g h e r

c i r c u l a t i n g p l a s m a

c o n c e n t r a t i o n s .

B e c a u s e o f

i t s

p r o p e n s i t y

f o r

c a u s i n g

d o s e

a n d

c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d e n t

a d v e r s e

e f f e c t s ,

t h e d o s e o f

m e t f o r m i n

s h o u l d b e

r e d u c e d

w h e n

c i m e t i d i n e i s

c o - p r e s c r i b e d .

K e y w o r d s m e t f o r m i n

c i m e t i d i n e

d r u g

i n t e r a c t i o n

r e n a l

c l e a r a n c e

t u b u l a r s e c r e t i o n

I n t r o d u c t i o n

T h e

m o s t

f r e q u e n t l y

d e s c r i b e d

m e c h a n i s m s

f o r

b e e n

w i d e l y d o c u m e n t e d ,

t h o s e

i n v o l v i n g t h e

d r u g - d r u g p h a r m a c o k i n e t i c i n t e r a c t i o n s

a r e d i s -

o r g a n i c c a t i o n s

h a v e

b e e n

p o o r l y s t u d i e d .

p l a c e m e n t f r o m

p l a s m a

p r o t e i n

b i n d i n g

s i t e s

a n d

R e c e n t l y , S o m o g y i

e t a l .

1 9 8 3 ) d e m o n s t r a t e d

i n d u c t i o n

o r

i n h i b i t i o n

o f

h e p a t i c m e t a b o l i s m .

t h a t

t h e h i s t a m i n e

H 2 - r e c e p t o r a n t a g o n i s t

c i m e t i -

I n t e r a c t i o n s o c c u r r i n g

i n

t h e

k i d n e y h a v e n o t d i n e

r e d u c e d

t h e

r e n a l c l e a r a n c e

i n man o f

p r o -

b e e n

s y s t e m a t i c a l l y

s t u d i e d ;

a l t h o u g h ,

t h e

m a j o r

c a i n a m i d e a n d

i t s

a c t i v e m e t a b o l i t e ,

N - a c e t y l -

m e c h a n i s m s

w o u l d

f o c u s

o n

t u b u l a r

s e c r e t i o n .

p r o c a i n a m i d e ,

b y

i n h i b i t i o n o f

t h e i r

t u b u l a r

W h e r e a s

i n t e r a c t i o n s

i n

t h e

p r o x i m a l

t u b u l e

s e c r e t i o n

v i a

t h e

o r g a n i c c a t i o n

t r a n s p o r t s y s t e m .

i n v o l v i n g o r g a n i c

a n i o n s s u c h

a s

p r o b e n e c i d

a n d

T h e

d i s p o s i t i o n i n man o f

t h e

b i g u a n i d e

h y p o -

t h e

c e p h a l o s p o r i n s

W e l l i n g

e t

a l . ,

1 9 7 9 )

h a v e

g l y c a e m i c d r u g

m e t f o r m i n

h a s

n o t

b e e n w e l l

C o r r e s p o n d e n c e :

Dr

A .

S o m o g y i ,

D e p a r t m e n t

o f C l i n i c a l

a n d

E x p e r i m e n t a l

P h a r m a c o l o g y ,

U n i v e r s i t y o f

A d e l a i d e ,

G . P . O .

B o x

4 9 8 ,

A d e l a i d e

5 0 0 1 ,

A u s t r a l i a

5 4 5


2/7

5 4 6

A .

S o m o g y i

e t

a l .

d o c u m e n t e d ,

m a i n l y

d u e t o

c h e m i c a l

a n a l y t i c a l

d i f f i c u l t i e s .

H o w e v e r , t h e

a v a i l a b l e

e v i d e n c e

i n d i c a t e s

t h a t

t h e

k i d n e y

i s t h e m a j o r

r o u t e f o r i t s

e l i m i n a t i o n , w i t h


b e i n g

m u c h

h i g h e r

t h a n t h e

g l o m e r u l a r

f i l t r a t i o n

r a t e , i n d i -

c a t i n g

s e c r e t i o n

b y

t h e

p r o x i m a l t u b u l e s

T u c k e r

e t a l . ,

1 9 8 1 ; S i r t o r i

e t a l . ,

1 9 7 8 ;

P e n t i k a i n e n

e t a l . ,

1 9 7 9 ) .

M e t f o r m i n

h a s

t h e

p r o p e n s i t y

f o r

c a u s i n g

a d v e r s e

e f f e c t s ,

e s p e c i a l l y

l a c t i c

a c i d o s i s ,

w h i c h

may b e

r e l a t e d t o

h i g h

c i r c u l a t i n g

c o n c e n t r a t i o n s

o f t h e

d r u g

P h i l l i p s

e t

a l . ,

1 9 7 8 ) .

T h e

p u r p o s e o f

t h i s

s t u d y w a s t o

e x a m i n e

w h e t h e r

t h e r e n a l

h a n d l i n g

o f

m e t f o r m i n c o u l d

b e

a l t e r e d

b y

c i m e t i d i n e . T h i s

w o u l d

e n a b l e t h e

r e l a t i v e

i m -

p o r t a n c e o f

t h e

r e n a l

s e c r e t o r y

s y s t e m

f o r

m e t -

f o r m i n e l i m i n a t i o n

t o

b e

c o n f i r m e d ;

t h e l i k e l i -

h o o d

o f

a

c l i n i c a l l y

i m p o r t a n t

i n t e r a c t i o n b e -

t w e e n

d r u g s i n v o l v i n g t h e

k i d n e y w o u l d

a l s o b e

a s c e r t a i n e d .

M e t h o d s

S u b j e c t s

S e v e n

h e a l t h y

s u b j e c t s a g r e e d

t o

p a r t i c i p a t e

i n

t h e

s t u d y a f t e r

b e i n g

f u l l y i n f o r m e d o f

t h e p u r -

p o s e

a n d

r i s k s i n v o l v e d .

T h e

s t u d y

w a s

a p p r o v e d

b y

t h e

R e s e a r c h

R e v i e w

C o m m i t t e e o f

t h e

R o y a l

A d e l a i d e H o s p i t a l ,

a n d

t h e

C o m m i t t e e

o n

t h e

E t h i c s

o f

Human

E x p e r i m e n t a t i o n ,

U n i v e r s i t y

o f

A d e l a i d e .

T h e

s u b j e c t s

t h r e e

m a l e ,

f o u r

f e m a l e )

w e r e

a g e d

b e t w e e n

1 9 a n d

2 3

y e a r s

a n d

w e i g h e d b e t w e e n 5 5

a n d

7 8

k g .

T h e y

w e r e

i n

g o o d

h e a l t h

a s

j u d g e d

b y

p h y s i c a l e x a m i n a t i o n

a n d

b i o c h e m i c a l

s c r e e n i n g

t e s t s .

T h e y

h a d n o

e v i d e n c e o f

r e n a l ,

h e p a t i c ,

h a e m a t o l o g i c

o r

c a r d i o v a s c u l a r

d y s f u n c t i o n .

T h e

s u b j e c t s

r e c e i v e d

a

s i n g l e d a i l y o r a l

d o s e

o f 2 5 0

mg

m e t f o r m i n

H C l

h a l f a

G l u c o p h a g e g

t a b l e t ;

R i k e r

L a b o r a t o r i e s

A u s t r a l i a

P t y

L t d )

e a c h

d a y

f o r

1 0

d a y s ,

a n d

b e t w e e n

d a y s

6 a n d

1 0

r e c e i v e d ,

i n

a d d i t i o n ,

4 0 0

mg

c i m e t i d i n e

t w i c e

d a i l y

2

x

2 0 0

mg

T a g a m e t ® 9 ;

S m i t h ,

K l i n e

a n d

F r e n c h

L a b o r a -

t o r i e s ) .

T h e

s u b j e c t s

w e r e s t u d i e d

o n

d a y s

5

a n d

1 0 . On a

s e p a r a t e

o c c a s i o n ,

t h e

s u b j e c t s

t o o k

c i m e t i d i n e 4 0 0

mg

t w i c e

d a i l y

f o r

2

d a y s

b e f o r e

b e i n g

s t u d i e d o n t h e t h i r d

d a y

f o r

c i m e t i d i n e

d i s p o s i t i o n .

B i o l o g i c a l

f l u i d

c o l l e c t i o n

On

e a c h

o f

t h e 3

s t u d y

d a y s ,

t h e

s u b j e c t s

p r e -

s e n t e d t o

t h e

l a b o r a t o r y

w h e r e

a n

i n t r a v e n o u s

c a n n u l a a n d

s t y l e t

J e l c o ® ;

C r i t i k o n ,

T a m p a ,

U . S . A . )

w e r e

p l a c e d

i n

a

f o r e a r m v e i n .

T h e y

t h e n

t o o k

t h e i r

m e d i c a t i o n

f o l l o w i n g

a

l i g h t

b r e a k f a s t ,

a n d

5

m l v e n o u s

b l o o d

s a m p l e s

w e r e

c o l l e c t e d

a t

0

j u s t

p r i o r

t o

d r u g

a d m i n i s t r a t i o n ) ,

0 . 5 , 1 , 1 . 5 ,

2 , 3 ,

4 ,

6 , 8 ,

1 0 ,

1 2

h ,

a n d i n t h e c a s e

o f

m e t f o r m i n ,

a

s a m p l e

w a s

c o l l e c t e d

b y v e n e -

p u n c t u r e

a t

2 4

h .

T h e

b l o o d

w a s

i m m e d i a t e l y

c e n t r i f u g e d

a n d

t h e

p l a s m a

s t o r e d

a t - 2 0 °

C

p r i o r

t o

a n a l y s i s .

I n

a d d i t i o n , 2 m l b l o o d

s a m p l e s

w e r e

c o l l e c t e d a t

0 , 4 , 8

a n d

1 2 h

f o r

t h e d e t e r m i -

n a t i o n

o f

l a c t i c

a n d

p y r u v i c

a c i d c o n c e n t r a t i o n s .

U r i n e w a s

c o l l e c t e d

a t

3

h o u r l y i n t e r v a l s

t o

1 2

h ,

t h e n

1 2 - 2 4 h . T h e

v o l u m e

a n d pH

w e r e

r e c o r d e d

a n d

a n

a l i q u o t

r e t a i n e d a t - 2 0 °

C

p r i o r

t o

a n -

a l y s i s .

T h e

s u b j e c t s

w e r e

i n s t r u c t e d

t o

d r i n k

d i l u t e

f r u i t

j u i c e

i n

o r d e r

t o

m a i n t a i n a n

e v e n u r i n e

f l o w

r a t e .

T h e y

w e r e

e i t h e r

s e a t e d o r a m b u l a n t i n

t h e

l a b o r a t o r y .

P h y s i c a l

e x e r c i s e

w a s

n o t

p e r m i t t e d .

C h e m i c a l

a n a l y s e s

M e t f o r m i n

w a s

m e a s u r e d

i n

p l a s m a

a n d

u r i n e

s a m p l e s

b y

a

r e c e n t l y

d e s c r i b e d

h . p . l . c .

m e t h o d

K e a l S o m o g y i ,

1 9 8 6 ) w h i c h

h a s a

d e t e c t i o n

l i m i t

o f 1 0

n g m l - 1

a n d

i n t e r - d a y

c o e f f i c i e n t

o f

v a r i a t i o n o f l e s s

t h a n 5 .

C i m e t i d i n e d i d

n o t

i n t e r f e r e

w i t h

t h i s a s s a y .

C i m e t i d i n e w a s

m e a s u r e d i n

p l a s m a

a n d u r i n e

b y a s l i g h t

m o d i f i -

c a t i o n t o t h e

h . p . l . c .

n i e t h o d

o f

C o h e n e t a l .

1 9 8 0 ) . M e t f o r m i n

d i d n o t

i n t e r f e r e w i t h

t h i s

a s s a y . C r e a t i n i n e

i n p l a s m a a n d

u r i n e w a s

a n -

a l y s e d b y

m i n o r

m o d i f i c a t i o n s t o

t h e

h . p . l . c .

m e t h o d o f

H u a n g

C h i o u

1 9 8 3 ) .

T h e

v a r i a b i l i t y

o f

t h i s

a s s a y

w a s

l e s s

t h a n

6 . 7 .

P y r u v i c

a c i d

a n d

l a c t i c

a c i d

c o n c e n t r a t i o n s

i n

t h e

b l o o d

s a m p l e s

w e r e

a n a l y s e d b y

c o m m e r c i a l l y

a v a i l a b l e e n -

z y m a t i c

a s s a y s

D i a g n o s t i c

K i t

N o .

7 2 6 - U V a n d

8 2 6 - U V ; S i g m a C h e m i c a l

C o . ,

S t

L o u i s ,

U . S . A . ) .

C i m e t i d i n e

d i d

n o t i n t e r f e r e

w i t h t h e s e

a s s a y s .

C o n v e r s i o n f a c t o r s

t o S . I . u n i t s

a r e

m e t f o r m i n

7 . 7 4 a n d

c i m e t i d i n e

3 . 9 6 .

P h a r m a c o k i n e t i c

a n a l y s e s

P h a r m a c o k i n e t i c s y m b o l s a n d

c a l c u l a t i o n s

w e r e

b a s e d

u p o n

t h o s e

r e c o m m e n d e d

b y

R o w l a n d

T u c k e r

1 9 8 2 ) .

T h e

maximum

a t t a i n e d

p l a s m a

c o n c e n t r a t i o n

C m . )

a n d

t h e

t i m e o f

i t s

o c c u r -

r e n c e

t m . )

w e r e

o b t a i n e d f r o m t h e m e a s u r e d

d a t a

p o i n t s . T h e a r e a

u n d e r

t h e

p l a s m a c o n c e n -

t r a t i o n - t i m e

c u r v e

d u r i n g

t h e

d o s i n g

i n t e r v a l

A U C 6 4 )

w a s

c a l c u l a t e d b y t h e l i n e a r

t r a p e z o i d a l

m e t h o d . T h e

f r a c t i o n

o f

t h e

d o s e

e x c r e t e d

i n

u r i n e

u n c h a n g e d

d u r i n g t h e

d o s i n g

i n t e r v a l

f e o 4 )

w a s

c a l c u l a t e d

d i r e c t l y

f r o m t h e

d a t a . R e n a l

c l e a r a n c e

C L R )

w a s

c a l c u l a t e d a s

C L R

=

Ae

R

AUC


3/7

C i m e t i d i n e

a n d

m e t f o r m i n


w h e r e

Ae

i s

t h e

amount

o f

d r u g

e x c r e t e d un-

c h a n g e d

i n u r i n e a n d

AUC

t h e area u n d e r t h e

p l a s m a

c o n c e n t r a t i o n - t i m e

curve

d u r i n g

a

t i m e

i n t e r v a l .

T h i s was c a l c u l a t e d f o r

t h e

t i m e i n t e r v a l s

0 - 3 , 3 - 6 , 6 - 9 , 9 - 1 2 ,

1 2 - 2 4

a n d 0 - 2 4

h

f o r m e t -

f o r m i n ,

c r e a t i n i n e

0 - 2 4

h

o m i t t e d ) ,

a n d

c i m e t i d i n e

1 2 - 2 4

h

a n d 0 - 2 4

h

o m i t t e d ,

0 - 1 2

h

i n c l u d e d ) .

The

r a t i o

o f

t h e

r e n a l

c l e a r a n c e o f

m e t f o r m i n t o

t h e

r e n a l

c l e a r a n c e

o f

c r e a t i n i n e

a n d t h e b l o o d l a c t a t e

t o

p y r u v a t e

r a t i o

were

a l s o

c a l c u l a t e d .

D i f f e r e n c e s

b e t w e e n

t h e s t u d y

p e r i o d s

were

a n a l y s e d

f o r s t a t i s t i c a l

s i g n i f i c a n c e

b y

t h e

n o n-

p a r a m e t r i c

W i l c o x o n

m a t c h e d - p a i r s s i g n e d - r a n k s

t e s t

o r

t h e F r i e d m a n

t w o - w a y a n a l y s i s

o f

v a r i a n c e

b y

r a n k s

D a n i e l , 1 9 7 8 ) ,

a n d

w i t h i n

s t u d y

p e r i o d s

b y a n a l y s i s

o f v a r i a n c e

D a n i e l , 1 9 8 3 ) . C o r r e l a -

t i o n s b e t w e e n r e n a l c l e a r a n c e

a n d u r i n e

f l o w

r a t e o r

pH

were d e t e r m i n e d

b y

l i n e a r

r e g r e s s i o n

a n a l y s i s .

A l l

d a t a

are

t a b u l a t e d

as

mean

±

s . d .

R e s u l t s

C i m e t i d i n e

p r o d u c e d

s u b s t a n t i a l a l t e r a t i o n s t o

t h e

d i s p o s i t i o n

o f m e t f o r m i n .

F i g u r e

1

s h o w s t h e

mean

p l a s m a

m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n s when

g i v e n a l o n e a n d when c o m b i n e d

w i t h c i m e t i d i n e

a n d

T a b l e

1

l i s t s t h e

r e s u l t a n t

p h a r m a c o k i n e t i c

a n a l y s e s . A l t h o u g h

t h e r e wa s no a l t e r a t i o n

i n

t h e t i m e t o

a c h i e v e

t h e

maximum

p l a s m a

m e t -

f o r m i n

c o n c e n t r a t i o n ,

t h e


i t s e l f

wa s

i n c r e a s e d b y

c i m e t i d i n e

b y

a n

average o f

81

P

<

0 . 0 0 8 ) .

The area

u n d e r t h e

p l a s m a

m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n - t i m e curve

d u r i n g

t h e

d o s i n g

i n t e r v a l

wa s i n c r e a s e d

b y

a n

average

o f

5 0

r a n g e

1 1

t o

76 ;

P

<

0 . 0 0 8 ) .

D u r i n g

t h e

f i r s t

1 2

h , t h e

f r a c t i o n a l

e x c r e t i o n

o f

u n c h a n g e d

m e t f o r m i n was

0 . 4 7

±

0 . 1 2

a n d

0 . 4 9

±

0 . 1 1 when

c o m b i n e d

w i t h

c i m e t i d i n e

P

>

0 . 0 5 ) .

D u r i n g

t h e 1 2 - 2 4 h

t i m e

p e r i o d ,

a p p r o x i m a t e l y

3

o f

t h e

d o s e

was

e x c r e t e d

i n

u r i n e ,

so

t h a t

t h r o u g h -

o u t

t h e e n t i r e

d o s i n g

i n t e r v a l

t h e r e wa s no d i f -

0 . 1

E

E

I

4

E

E 0 . 0 1

0

4

8 1 2

2 4

Time

h )

F i g u r e

1

Mean

p l a s m a

c o n c e n t r a t i o n - t i m e

p r o f i l e

f o r

m e t f o r m i n when g i v e n

a l o n e as 0 . 2 5 g d a i l y 0 )

a n d

when c o - a d m i n i s t e r e d w i t h

c i m e t i d i n e

0 . 4 g

t w i c e d a i l y

. )

i n

seven s u b j e c t s .

f e r e n c e

i n

t h e

f r a c t i o n

o f t h e

d o s e r e c o v e r e d

i n

u r i n e T a b l e 1 ) .

M e t f o r m i n r e n a l c l e a r a n c e

was

s i g n i f i c a n t l y P

<

0 . 0 0 8 ) r e d u c e d b y c i m e t i d i n e

b y

a n

average

o f 2 7 . T a b l e

2

s u m m a r i s e s

s e v e ra l r e n a l

d i s p o s i t i o n p a r a m e t e r s

f o r

met-

f o r m i n a n d

c r e a t i n i n e . M e t f o r m i n

r e n a l

c l e a r a n c e

wa s

s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d b y c i m e t i d i n e i n

t h e

0 - 3 a n d

3 - 6

h

t i m e

p e r i o d s o n l y . H o w e v e r ,

m e t f o r m i n r e n a l

c l e a r a n c e s

d i f f e r e d P

<

0 . 0 5 )

b e t w e e n t i m e

p e r i o d s . When g i v e n a l o n e , t h e

1 2 - 2 4 h r e n a l

c l e a r a n c e

was

s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r

t h a n

t h e

3 - 6

a n d

9 - 1 2

h

p e r i o d s , a n d when

T a b l e

1

C o m p a r i s o n

o f


d a t a

f o r

m e t f o r m i n

w h e n

g i v e n

a l o n e

2 5 0

mg

d a y - )

a n d

w h e n c o m b i n e d w i t h c i m e t i d i n e i n

s e v e n s u b j e c t s

M e t f o r m i n

+

P a r a m e t e r

M e t f o r m i n

c i m e t i d i n e

S i g n i f i c a n c e

P )

C m a x m g

1 1 )

0 . 5 9

±

0 . 2 4

1 . 0 2

±

0 . 3 9

0 . 0 0 8

t m a x

h )

3 . 3

±

0 . 8 2 . 5

±

0 . 6

0 . 0 7 8

A U C 2 4

m g

I `

h )

4 . 2 6

±

1 . 6 4 6 . 2 3

±

2 . 0 9 0 . 0 0 8

f e 2 4

0 . 5 0

±

0 . 1 3

0 . 5 2

±

0 . 1 1 NS

CLR

0 - 2 4 )

m l

m i n 1 )

5 2 7

±

1 6 5

3 7 8

±

1 2 2

0 . 0 0 8

NS-P> 0 . 0 5 .

5 4 7


4/7

5 4 8

A .

S o m o g y i

e t a l .

T a b l e

2

T h e e f f e c t o f

c i m e t i d i n e

C )

o n

t h e

r e n a l

d i s p o s i t i o n o f m e t f o r m i n

M ) a n d c r e a t i n i n e

T i m e

M e t f o r m i n


C r e a t i n i n e r e n a l c l e a r a n c e

M e t f o r m i n

t o

c r e a t i n i n e

p e r i o d

m l

m i n - )

m l m i n - ) r e n a l

c l e a r a n c e

r a t i o

h )

M

M

M

M

C M

M

0 - 3

4 9 8

±

2 6 0 a 2 2 1

±

1 4 7 * b 1 2 4

±

3 7 c 1 4 9

±

3 4 d 1 2 1

±

3 6 4 . 2

±

2 . 4 1 . 4

±

1 . 0 * e

3 - 6

7 2 6

±

3 8 6 4 0 0

±

1 9 2 * *

9 7

±

2 1

1 0 5 ±

8

1 1 1

±

5 1 7 . 8

±

4 . 6

3 . 8 ± 1 . 9 *

6 - 9 5 6 8

±

2 2 7 6 7 8

±

3 4 9 8 8

+

4 3

1 0 8

+

1 7

9 3

±

5 8

7 . 5

±

3 . 9

5 . 4

±

1 . 6 * * *

9 - 1 2

6 9 4

±

3 6 1 7 1 5

±

2 9 5

1 1 3

±

2 3

1 3 1

±

2 6 1 1 0

±

2 4 6 . 3

±

3 . 7 5 . 6

±

2 . 6

1 2 - 2 4

284±

1 8 9

146±73 8 7

±

1 3 7 7 ± 23

3 . 5 ± 3 . 0

2 . 5 ± 1 . 2

* P

=

0 . 0 0 8 M v s M + C

* * P

=

0 . 0 1 6

M

v s

M

+

C

* * * P

=

0 . 0 7 8 M v s M

+

C

a - P

<

0 . 0 2 5 :

3 - 6 ,

9 - 1 2 v s

1 2 - 2 4

b-P

<

0 . 0 0 5 :

0 - 3 ,

1 2 - 2 4 v s

6 - 9 ,

9 - 1 2

c- P

<

0 . 0 2 5 :

0 - 3

v s

6 - 9 ,

1 2 - 2 4

d- P

0 . 0 0 5 : 0 - 3

v s

3 - 6 , 6 - 9 ,

1 2 - 2 4

e-P

<

0 . 0 0 5 :

0 - 3 v s

6 - 9 ,

9 - 1 2

1 2 - 2 4

v s

6 - 9 ,

9 - 1 2

c o m b i n e d

w i t h

c i m e t i d i n e , t h e

6 - 9

a n d 9 - 1 2

h

v a l u e s w e r e

s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n t h e 0 - 3

a n d

1 2 - 2 4 h

p e r i o d s . C r e a t i n i n e r e n a l

c l e a r a n c e

w a s

n o t

s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t P

>

0 . 0 5 )

b e t w e e n

t h e

t h r e e

s t u d y o c c a s i o n s ;

h o w e v e r ,

w i t h i n

e a c h

s t u d y s i g n i f i c a n t

d i f f e r e n c e s

P

<

0 . 0 5 )

w e r e

f o u n d .

When

m e t f o r m i n

w a s

g i v e n

b y

i t s e l f ,

t h e

0 - 3

h

c r e a t i n i n e

c l e a r a n c e w a s

s i g n i f i c a n t l y l a r g e r

t h a n

t h e 6 - 9

a n d 1 2 - 2 4 h

v a l u e s . T h i s w a s a l s o

t h e

c a s e

w h e n

m e t f o r m i n

w a s c o m b i n e d w i t h

c i m e t i d i n e ,

b u t ,

i n

a d d i t i o n ,

t h e

0 - 3 h

v a l u e s

w e r e

l a r g e r t h a n

t h e 3 - 6

h

v a l u e s a n d t h e

9 - 1 2

h

v a l u e s w e r e

g r e a t e r

t h a n

t h e 1 2 - 2 4 h

v a l u e s .

When

c i m e t i d i n e w a s

g i v e n b y

i t s e l f ,

t h e r e

w e r e

n o

d i f f e r e n c e s

i n

c r e a t i n i n e r e n a l

c l e a r a n c e b e -

t w e e n

t h e v a r i o u s

t i m e

p e r i o d s .

T h e

r a t i o

o f

m e t f o r m i n

t o c r e a t i n i n e r e n a l

c l e a r a n c e s

i s a l s o

s u m m a r i s e d

i n

T a b l e

2 .

C i m e t i d i n e


P

<

0 . 0 5 )

r e d u c e d t h i s

r a t i o

a t t h e 0 - 3 a n d 3 - 6

h

t i m e

p e r i o d s ,

w h e r e a s

b e t w e e n

6 - 9 h

i t

j u s t

f a i l e d

t o

r e a c h s t a t i s t i c a l

s i g n f i c a n c e

P

=

0 . 0 7 8 ) .

T h i s

r a t i o

r e m a i n e d

c o n s t a n t

t h r o u g h o u t

t h e

v a r i o u s

t i m e

p e r i o d s

w h e n

m e t f o r m i n w a s

g i v e n

a l o n e ;

h o w e v e r ,

w h e n

c o m b i n e d

w i t h


t h e 0 - 3 h

v a l u e s

w e r e


s m a l l e r

P

<

0 . 0 5 )

t h a n

t h e

6 - 9

a n d 9 - 1 2

h

v a l u e s .

I n

a d d i t i o n ,

t h e

1 2 - 2 4

h

r a t i o w a s

l e s s

t h a n

t h e 6 - 9

a n d

9 - 1 2

h

v a l u e s .

T h e r e

w a s n o

s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t

P

>

0 . 0 5 ) c o r r e l a t i o n

b e t w e e n

m e t f o r m i n

r e n a l

c l e a r a n c e

a n d

u r i n e

f l o w r a t e

o r

h y d r o g e n

i o n

c o n c e n t r a t i o n ,

a n d

m e t f o r m i n d i d n o t

i n f l u e n c e

e i t h e r

o f t h e s e t w o

v a r i a b l e s .

T a b l e 3

s u m m a r i s e s t h e r e s u l t s

o f

t h e

c i m e t i -

d i n e


d a t a .

M e t f o r m i n

h a d

n e g l i g i b l e

e f f e c t s o n

t h e


o f


i n c l u d i n g

t h e

3

h o u r l y

r e n a l

c l e a r a n c e

v a l u e s .

T h e

s i n g l e

d i f f e r e n c e

o c c u r r e d

i n

t h e

6 - 9

h r e n a l

c l e a r a n c e

v a l u e ,

w h i c h w a s

s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r

P

=

0 . 0 3 9 )

w h e n c i m e t i d i n e w a s

g i v e n a l o n e .

H o w e v e r , t w o

s u b j e c t s h a d

e x c e p t i o n a l l y

l o w

r e n a l

c l e a r a n c e

v a l u e s

6 3

a n d

5 6

m l

m i n - 1 )

w h i c h

w e r e

a l s o

a s s o c i a t e d

w i t h l o w

c r e a t i n i n e

v a l u e s

3 7

a n d 2 7

m l

m i n - 1 ) ;

i t

i s

l i k e l y

t h a t

i n c o m p l e t e u r i n e

c o l l e c t i o n

i n

t w o

s u b j e c t s may

h a v e b e e n t h e

c a u s e o f

t h i s

s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t

f i n d i n g .

T h e r e

w a s

n o d i f f e r e n c e

i n

c i m e t i d i n e


b e t w e e n

t h e

v a r i o u s t i m e i n t e r v a l s

d u r i n g t h e

t w o

s t u d y

p e r i o d s .

F i g u r e

2 s h o w s t h e b l o o d

l a c t a t e t o

p y r u v a t e

r a t i o s b e t w e e n t h e t h r e e

o c c a s i o n s .

A l t h o u g h

n o t

d i f f e r e n t

a t

t h e 0

h

t i m e

p o i n t , t h e r e a f t e r ,

a t

4 ,

8 a n d 1 2

h ,

t h e

r a t i o w a s

m u c h

h i g h e r

w h e n


a d m i n i s t e r e d

e i t h e r a l o n e

e x c e p t

a t

8

h )

o r

w i t h


c o m p a r e d

w i t h

c i m e t i -

d i n e

a l o n e .

A t

8

h ,

t h e

r a t i o

w a s


h i g h e r P

=

0 . 0 2 3 )

w h e n

m e t f o r m i n

w a s c o m -

b i n e d

w i t h

c i m e t i d i n e , c o m p a r e d

w i t h

m e t f o r m i n

a l o n e . No

s u b j e c t

e x p e r i e n c e d

a n y

a d v e r s e

e f f e c t s .

D i s c u s s i o n

T h e r e s u l t s

f r o m

t h i s

s t u d y

i n d i c a t e a

s i g n i f i c a n t

d r u g


b e t w e e n

c i m e t i d i n e a n d

m e t -

f o r m i n . C i m e t i d i n e i n c r e a s e d t h e

p l a s m a

c o n -

c e n t r a t i o n s

o f

m e t f o r m i n

i n a l l

s u b j e c t s .

T h i s

w a s

n o t d u e t o a n

i n c r e a s e

i n

t h e

a b s o r p t i o n

o f

m e t f o r m i n ,

a s t h e t o t a l

u r i n a r y r e c o v e r y

w a s t h e

s a m e o n b o t h

o c c a s i o n s .

R e c o v e r y

o f

o n l y

50

o f t h e d o s e h a s b e e n

r e p o r t e d

b y

o t h e r s

3 8 ,

S i r t o r i

e t a l . , 1 9 7 8 ;

5 2 ,

P e n t i k a i n e n

e t a l . , 1 9 7 9 ;

5 0 ,

T u c k e r

e t a l . ,

1 9 8 1 ;

4 0 ,

K a r t t u n e n

e t

a l . ,

1 9 8 3 ) ,

a l t h o u g h

T u c k e r e t a l .

1 9 8 1 ) r e p o r t e d


5/7


6/7

5 5 0

A .

S o m o g y i e t

a l .

f i l t r a t i o n

r a t e B u r g e s s

e t

a l . ,

1 9 8 2 ; O c h s e t

a l . ,

1 9 8 4 ) . T h e

m e c h a n i s m

i s c o n s i d e r e d

t o

b e

i n h i b i -

t i o n o f

t h e

p r o x i m a l

t u b u l a r

s e c r e t i o n o f c r e a t i n i n e

v i a t h e o r g a n i c

c a t i o n

t r a n s p o r t s y s t e m . I n t h i s

s t u d y ,

u s i n g a

s p e c i f i c

h . p . l . c . m e t h o d , c i m e t i d i n e

a p p e a r e d t o h a v e n o e f f e c t

o n

c r e a t i n i n e

c l e a r -

a n c e , a l t h o u g h , u n f o r t u n a t e l y ,

a

c o n t r o l p e r i o d

w h e r e n o

d r u g

w a s

g i v e n

w a s

n o t

i n c l u d e d .

T h i s

may

i n d i c a t e

t h a t

m e t f o r m i n

a l s o

r e d u c e s

c r e a t i n i n e c l e a r a n c e o r t h e

g l o m e r u l a r

f i l t r a t i o n

r a t e ;

h o w e v e r ,

d o c u m e n t e d e v i d e n c e f o r t h i s i s

l a c k i n g . N e v e r t h e l e s s , t i m e

d e p e n d e n t

v a r i a t i o n s

i n c r e a t i n i n e c l e a r a n c e w e r e o b s e r v e d , i n w h i c h

t h e 0 - 3 h v a l u e s w e r e m u c h

h i g h e r t h a n

a t o t h e r

t i m e p e r i o d s o f t e n r e a c h i n g s t a t i s t i c a l s i g n i f i -

c a n c e ) . T h i s

i s

a r e f l e c t i o n o f t h e

c i r c a d i a n v a r i a -

t i o n o f c r e a t i n i n e c l e a r a n c e S i r o t a e t

a l . , 1 9 5 0 ) ,

a l t h o u g h

t h e r e l a t i v e

c h a n g e s

f o u n d

w e r e m u c h

l a r g e r t h a n t h o s e o b s e r v e d b y S i r o t a

a n d

c o -

w o r k e r s .

I t

i s

- o f

i n t e r e s t

t h a t

w h e n

c i m e t i d i n e

w a s a d m i n i s t e r e d

a l o n e ,

t h i s

v a r i a t i o n

w a s

b l u n t e d . M o r e s t u d i e s a r e r e q u i r e d

i n t h i s a r e a

o f

r e n a l

p h a r m a c o l o g y .

T h e

r a t i o o f

m e t f o r m i n t o c r e a t i n i n e

r e n a l

c l e a r a n c e

a p p e a r e d

t o

p a r a l l e l

m e t f o r m i n r e n a l

c l e a r a n c e

w i t h

r e g a r d

t o t h e i n h i b i t o r y e f f e c t s o f

c i m e t i d i n e . T h e r e

w a s n o


v a r i a -

t i o n i n

t h e

r a t i o

w h e n m e t f o r m i n w a s

g i v e n

a l o n e ,

s u g g e s t i n g

a common m e c h a n i s m

f o r

t h e


v a r i a t i o n o b s e r v e d

f o r

e a c h

s u b -

s t r a t e .

H o w e v e r ,

w h e n c i m e t i d i n e

w a s

a d m i n -

i s t e r e d ,

t h e r e

w e r e

m a r k e d


v a r i a t i o n s ,

w i t h t h e

i n i t i a l

0 - 3

h

r a t i o

b e i n g


l e s s t h a n a t o t h e r t i m e

p o i n t s .

T h i s

r e f l e c t s

t h e m a r k e d

i n h i b i t o r y

e f f e c t

o f c i m e t i d i n e

o n m e t f o r m i n r e n a l c l e a r a n c e a s s o c i a t e d

w i t h

t h e h i g h e s t c i r c u l a t i n g

c i m e t i d i n e c o n c e n t r a t i o n s

d u r i n g

t h e

d o s i n g

i n t e r v a l . T h e r e n a l

c l e a r a n c e

o f m e t f o r m i n

w a s a l m o s t

r e d u c e d

t o t h e

g l o -

m e r u l a r

f i l t r a t i o n

c l e a r a n c e i n t h e

f i r s t

3

h .

A l t h o u g h o n l y

a

l o w d o s e o f


u s e d ,

s o a s

n o t

t o

p r o v o k e s i d e

e f f e c t s

d u r i n g

t h e

s t u d y , t h e r e w a s a n i n c r e a s e i n t h e p h a r m a c o -

d y n a m i c r e s p o n s e

a s m e a s u r e d

b y a n

i n c r e a s e d

b l o o d

l a c t a t e t o

p y r u v a t e

r a t i o .

When

c i m e t i d i n e

w a s c o - a d m i n i s t e r e d ,

w i t h i t s r e s u l t a n t i n c r e a s e

i n c i r c u l a t i n g m e t f o r m i n

c o n c e n t r a t i o n s , t h e r a t i o

w a s i n c r e a s e d a t t h e 8

h

t i m e

p o i n t o n l y . T h i s

d a t a

i n d i c a t e s

a n a s s o c i a t i o n

b e t w e e n p l a s m a


a n d

r e s p o n s e

w h i c h

may

b e

m o r e

e v i d e n t i n

t h e

p a t i e n t p o p u l a t i o n t a k i n g

l a r g e r

d o s e s o f m e t f o r m i n .

P h i l l i p s

e t

a l .

1 9 7 8 ) n o t e d

t h a t

h i g h

d o s e s

o f

m e t f o r m i n i n p a t i e n t s w i t h

d e c l i n i n g

r e n a l

f u n c -

t i o n

w e r e r i s k f a c t o r s

i n

m e t f o r m i n

a s s o c i a t e d

l a c t i c

a c i d o s i s .

C i m e t i d i n e ,

a n d

p o t e n t i a l l y o t h e r

o r g a n i c

c a t i o n s ,

b y

r e d u c i n g

t h e t u b u l a r

s e c r e -

t i o n o f

m e t f o r m i n a n d

h e n c e

e l e v a t i n g

m e t f o r m i n

p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s ,

s h o u l d b e c o n s i d e r e d a s

a

p r e v i o u s l y

u n r e c o g n i s e d

r i s k

f a c t o r .

P a t i e n t s

b e i n g p r e s c r i b e d

b o t h s h o u l d

h a v e t h e

d o s e o f

m e t f o r m i n r e d u c e d

o r

a n

a l t e m a t i v e

t o c i m e t i -

d i n e ,

i n t h i s

i n s t a n c e , p r e s c r i b e d .

T h e i n t e r a c t i o n

w o u l d

b e m o r e s i g n i f i c a n t

i n

p a t i e n t s

w i t h

m u l t i p l e

p a t h o l o g y e . g . ,

t h e

e l d e r l y ) ,

a n d

b e c a u s e

o f

t h e

s e v e r i t y

o f t h e a d v e r s e

e f f e c t s ,

t h i s

r e p r e s e n t s

a

c l i n i c a l l y i m p o r t a n t

d r u g

i n t e r a c t i o n .

I n

c o n c l u s i o n ,

c i m e t i d i n e

r e d u c e s

t h e

r e n a l

c l e a r a n c e

o f

m e t f o r m i n

b y

i n h i b i t i n g

t u b u l a r

s e c r e t i o n

v i a

t h e

o r g a n i c

c a t i o n

s y s t e m .

T h i s

r e s u l t s i n e l e v a t e d b l o o d m e t f o r m i n c o n c e n t r a -

t i o n s

a n d

t h e

p o s s i b i l i t y

o f

c o n t r i b u t i n g

t o

a d v e r s e

e f f e c t s .

P h y s i c i a n s

o u g h t

t o b e m a d e a w a r e o f

t h i s


a n d

t a k e

a p p r o p r i a t e

m e a s u r e s .

T h i s

w o r k w a s

s u p p o r t e d

b y

t h e N a t i o n a l

H e a l t h

a n d

M e d i c a l R e s e a r c h C o u nc il

o f

A u s t r a l i a .

We

w o u l d

l i k e t o

t h a n k

S m i t h ,

K l i n e

F r e n c h

L a b o r a t o r i e s

A u s t r a l i a )

L t d

f o r

t h e

s u p p l y

o f c i m e t i d i n e t a b l e t s

a n d

R i k e r

L a b o r a t o r i e s A u s t r a l i a

P t y

L t d

f o r t h e

s u p p l y

o f

m e t f o r m i n

t a b l e t s .

R e f e r e n c e s

B u r g e s s , E . ,

B l a i r , A . , K r i c h , K . C u t l e r ,

R . E .

1 9 8 2 ) . I n h i b i t i o n

o f

r e n a l

c r e a t i n i n e

s e c r e t i o n

b y

c i m e t i d i n e

i n

h u m a n s . R e n a l

P h y s i o l . , 5 ,

2 7 - 3 0 .

C h r i s t i a n ,

C .

D . ,

M e r e d i t h ,

C . G . S p e e g ,

K . V .

1 9 8 4 ) .

C i m e t i d i n e

i n h i b i t s r e n a l

p r o c a i n a m i d e

c l e a r a n c e . C l i n . P h a r m a c . T h e r . ,

3 6 ,

2 2 1 - 2 2 7 .

C o h e n ,

I . A . ,

S i e p l e r ,

J .

K . , N a t i o n ,

R . ,

B o m b e c k ,

C .

T .

N y h u s ,

L .

M .

1 9 8 0 ) .

R e l a t i o n s h i p b e t w e e n

c i m e t i d i n e p l a s m a

l e v e l s

a n d

g a s t r i c a c i d i t y

i n

a c u t e l y

i l l

p a t i e n t s . Am.

J .

H o s p .

P h a r m . , 3 7 , 3 7 5 - 3 7 9 .

D a n i e l , W.

W. 1 9 7 8 ) . A p p l i e d

n o n p a r a m e t r i c

s t a t i s t i c s .

B o s t o n :

H o u g h t o n

M i f f l i n .

D a n i e l ,

W. W.

1 9 8 3 ) . B i o s t a t i s t i c s :

A

f o u n d a t i o n

f o r

a n a l y s i s i n t h e h e a l t h

s c i e n c e s .

New Y o r k :

J o h n

W i l e y

S o n s .

H u a n g ,

Y - C . C h i o u ,

W. L .

1 9 8 3 ) . C r e a t i n i n e

X I I :

C o m p a r i s o n

o f a s s a y s o f l o w s e r u m c r e a t i n i n e l e v e l s

u s i n g

h i g h - p e r f o r m a n c e

l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y

a n d t w o p i c r a t e

m e t h o d s .

J . p h a r m . S c i . , 7 2 , 8 3 6 -

8 3 7 .

K a r t t u n e n , P . ,

U u s i t u p a , M. L a m m i n s i v u , U .

1 9 8 3 ) . T h e

p h a r m a c o k i n e t i c s

o f m e t f o r m i n :

a

c o m p a r i s o n

o f

t h e

p r o p e r t i e s

o f a

r a p i d - r e l e a s e

a n d

a s u s t a i n e d - r e l e a s e

p r e p a r a t i o n .

I n t .

J .

c l i n .

P h a r m a c . T h e r . T o x . , 2 1 ,

3 1 - 3 6 .

K e a l J .

S o m o g y i ,

A .

1 9 8 6 ) .

R a p i d

a n d

s e n s i t i v e


7/7

C i m e t i d i n e a n d

m e t f o r m i n

r e n a l

c l e a r a n c e

5 5 1

h i g h - p e r f o r m a n c e

l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c

a s s a y

f o r m e t f o r m i n i n

p l a s m a

a n d

u r i n e

u s i n g

i o n - p a i r

e x t r a c t i o n t e c h n i q u e s . J .

C h r o m a t o g r . , 3 7 8 , 5 0 3 -

5 0 8 .

M c K i n n e y ,

T . D .

S p e e g ,

K . V .

1 9 8 2 ) . C i m e t i d i n e

a n d

p r o c a i n a m i d e

s e c r e t i o n

b y p r o x i m a l t u b u l e s

i n

v i t r o . Am. J .

P h y s i o l . ,

2 4 2 , F 6 7 2 - F 6 8 0 .

M u i r h e a d , M . , S o m o g y i ,

A . ,

R o l a n ,

P .

B o c h n e r ,

F .

1 9 8 6 ) . E f f e c t

o f

c i m e t i d i n e

o n

r e n a l

a n d

h e p a t i c

d r u g e l i m i n a t i o n :

s t u d i e s w i t h t r i a m t e r e n e . C l i n .

P h a r m a c . T h e r . ,

4 0 ,

4 0 0 4 7.

O c h s ,

H .

R . , G u g l e r ,

R . , G u t h o f f ,

T .

G r e e n b l a t t ,

D .

J .

1 9 8 4 ) . E f f e c t

o f c i m e t i d i n e

o n d i g o x i n k i n e t i c s

a n d c r e a t i n i n e

c l e a r a n c e . Am.

H e a r t J . ,

1 0 7 ,

1 7 0 -

1 7 2 .

P e n t i k a i n e n ,

P .

J . , N e u v o n e n ,

P .

J . P e n t t i l a , A .

1 9 7 9 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s

o f

m e t f o r m i n

a f t e r i n t r a -

v e n o u s

a n d

o r a l

a d m i n i s t r a t i o n t o m a n . E u r .

J .

c l i n . P h a r m a c . ,

1 6 ,

1 9 5 - 2 0 2 .

P h i l l i p s ,

P .

J . , S c i c c h i t a n o ,

R . , C l a r k s o n ,

A .

R .

G i l m o r e ,

H .

R . 1 9 7 8 ) .

M e t f o r m i n

a s s o c i a t e d

l a c t i c

a c i d o s i s .

A u s t .

N . Z .

J .

M e d . ,

8 ,

2 8 1 - 2 8 4 .

R o w l a n d ,

M .

T u c k e r ,

G .

1 9 8 2 ) . S y m b o l s

i n

p h a r -

m a c o k i n e t i c s .

B r .

J .

c l i n .

P h a r m a c . , 1 4 , 7 - 1 3 .

S i r o t a ,

J .

H . , B a l d w i n ,

D .

S .

V i l l a r r e a l ,

H .

1 9 5 0 ) .

D i u r n a l

v a r i a t i o n s

o f

r e n a l

f u n c t i o n

i n m a n .

J . c l i n .

I n v e s t . , 4 0 ,

1 8 7 - 1 9 2 .

S i r t o r i , C .

R . , F r a n c e s c h i n i ,

G . ,

G a l l i - K i e n l e , M . ,

C i g h e t t i ,

G . , G a l l i , G . ,

B o n d i o l i ,

A .

C o n t i ,

F .

1 9 7 8 ) .

D i s p o s i t i o n o f

m e t f o r m i n

N , N - d i m e t h y l -

b i g u a n i d e )

i n

m a n .

C l i n .

P h a r m a c .

T h e r . ,

2 4 , 6 8 3 -

6 9 3 .

S o m o g y i ,

A . ,

M c L e a n ,

A .

H e i n z o w ,

B .

1 9 8 3 ) .

C i m e t i d i n e - p r o c a i n a m i d e


i n t e r -

a c t i o n i n m a n :

e v i d e n c e

o f

c o m p e t i t i o n

f o r t u b u l a r

s e c r e t i o n

o f

b a s i c

d r u g s .

E u r .

J .

c l i n . P h a r m a c . ,

2 5 ,

3 3 9 - 3 4 5 .

T u c k e r ,

G .

T . ,

C a s e y ,

F . ,

P h i l l i p s ,

P .

J . ,

C o n n o r , H . ,

W a r d ,

J .

D .

W o o d s ,

H .

F .

1 9 8 1 ) . M e t f o r m i n

k i n e t i c s

i n

h e a l t h y s u b j e c t s a n d i n

p a t i e n t s w i t h

d i a b e t e s m e l l i t u s . B r .

J .

c l i n .

P h a r m a c . ,

1 2 ,

2 3 5 -

2 4 6 .

V a n

C r u g t e n ,

J . , B o c h n e r ,

F . , K e a l ,

J .

S o m o g y i , A .

1 9 8 6 ) .

S e l e c t i v i t y

o f t h e

c i m e t i d i n e - i n d u c e d

a l t e r -

a t i o n s i n

t h e

r e n a l

h a n d l i n g o f o r g a n i c

s u b s t r a t e s

i n

h u m a n s .

S t u d i e s w i t h

a n i o n i c ,

c a t i o n i c a n d

z w i t -

t e r i o n i c

d r u g s .

J .

P h a r m a c .

e x p .

T h e r . , 2 3 6 , 4 8 1 -

4 8 7 .

W e l l i n g , P .

G . , D e a n , S . , S e l e n ,

A . , K e n d a l l , M .

J .

W i s e

R .

1 9 7 9 ) .

P r o b e n e c i d :

a n

u n e x p l a i n e d

e f f e c t

o n

c e p h a l o s p o r i n

p h a r m a c o l o g y .

B r .

J .

c l i n .

P h a r m a c . ,

8 , 4 9 1 - 4 9 5 .

R e c e i v e d

S

A u g u s t

1 9 8 6 ,

a c c e p t e d 1 5

N o v e m b e r

1 9 8 6 )

cimetidine induced metformin release in renal tubular

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