cimicifuga racemosacorta

Cimicifuga:

Tipos y Aplicaciones en la

Posmenopausia

Dr. Armando Montao Uzcanga

Dr. Armando Montao Uzcanga

Mdico Gineclogo re-certificado por el Consejo Mexicano de Ginecologia

Presidente de la AMEC.

Socio titular de COMEGO, AMEC, AMMOM, IMS, NAMS.

RECIBE INGRESOS

Adscrito por oposicin a la Clnica de Climaterio del Hospital General de Mxico S.Sa.

Densitometrista clnico certificado por AMMOM, SOLAD, ISCD

Director del Centro de Diagnstico Integral de la mujer Gine-DX

Conferencista invitado de laboratorios Pfizer

Agenda

Anatomia y fisiologa de los sntomas vasomotores

Alternativas teraputicas

Composicin

Farmacologa

Estudios clnicos

Orgnicos: Involucin del tero, ovarios, mamasIncontinencia urinariaPiel - adelgasamiento y aparicin de arrugasVagina reduccin en lubricacin y espesorhueso - osteoporosisCirculatcin y vasos sanguneos - arteriosclerosisNeurovegetativos: BOCHORNOSTrastornos del sueoSudoraciones nocturnasCefaleaVertigoPalpitacionesPsiquicos: nimo DepresivoNerviismoIrritabilidadAnsiedadDisminucin de la libido

Climaterio

Premenopausia

Hipotlamo

Suprarrenal

Ovario

Testculo

Factores externos

Respuesta

Termorreguladora

Normal

Eutermia

Vasodilatacin

Vasoconstriccin

5- HT (Serotonina)

5 HT 1a receptor

5 HT2a receptor

5 HT recaptura

Presinptica

Postsinptica

Respuestas

Hipotrmicas

Hipertrmicas

Peri-Postmenopausia

Hipotlamo

Suprarrenal

Ovario

Testculo

Factores externos

Respuesta

Termorreguladora

ALTERADA

BOCHORNOS

VASODILATACION

5- HT (Serotonina)

5 HT 1a receptor

5 HT2a receptor

5 HT recaptura

Presinptica

Postsinptica

Baja de 5HT

Desvalance de

Receptortes 5HT 1/5HT2 ??

Tratamiento

Hipotlamo

TIEMPO

ISRS

Progestinas

Factores externos

Respuesta

Termorreguladora

Normal

Eutermia

Vasodilatacin

Vasoconstriccin

Presinptica

Postsinptica

Inhibidores

Selectivos de

la recaptura de

5-HT

Fitofarmacos

Tratamiento de los Bochornos

La fisiopatologa (umbral del centro termorregulador)

El tratamiento ms eficaz incluye Estrgenos y Progestgenos

(dos a cinco veces ms que el placebo) SIN EMBARGO

Fitoestrgenos Estrategias

Cimicifuga

Reflexologa Abanicos

Homeopata Ventiladores

Psicoterapa Lquidos fros

Hipnoterapa

Un mayor nmero de

mujeres

NO

acepta la terapia hormonal

?

bochorno

??

?

?

??

?

Tratamiento

Poblacin Reduccin Placebo

Estrgenos Menopausia 60-100 % 20-25 %

Progestgenos CM y CP 70-90 % 21-26 %

Soya M y CM 35-45 % 25-38 %

Cimifuga Racemosa CM 27-28 % 30-32 %

Vitamina E CM 25 % 22 %

Clonidina CM Tamoxifen 37-41 % 20-27 %

ISRS CM y CP 35-65 % 27-38 %

StearnsV: The Lancet vol 360: 1851-61 Dic 2002

Efectos secundarios

Estrgenos ET, Hiperplasia Endometrial, Litiasis

vesicular, Retencin hdrica, Tensin

mamaria, Ginecomastia en el varn

Progestgenos ET, Aumento de peso, nauseas, vmito

Soya Constipacin, flatulencia, dispepsia,

alergias, nauseas, vmito

Cimifuga Racem. Nausea, cefalea, disfuncin heptica

Vitamina E Nausea, vmito, diarrea, tensin mama

Clonidina Constipacin, reseq. de mucosas, hipoten

ISRS Reseq. de mucosas, anorexia, insomnio

Stearns V: The Lancet vol 360: 1851-61 Dic 2002

La Cimicifuga, Cimicifuga recemosa

Extracto herbario para el alivio de los sntomas climatricoses una planta medicinal qu en las publicaciones cientficas es frecuente encontrar sinnimos (C spentaria, Pursh, Actaearacemosa L, A. monogyna, Walt, Macrotys actaeoides, Rafin). En Norteamrica, estas plantas se conocen como black cohosh, black snakeroot, bugbane, rattleroot, rattleweed, squawroot.

Indicaciones TeraputicasPara el tratamiento de las molestias psiquicasy neurovegetativas durante la menopausia

ComposicinExtracto estandarizado de los rizomas de Cimicifugaracemosa.Extracto especial de BNO 1055(Especificaciones idnticas para diferentes paises)

Tripteno especfico de Cimicifuga racemosa

Principios Activos

Hetersidos triterpnicos derivados del cicloartano (saponsidos): Actena, 27-deoxiactena, cimicifugsido, cimiacersido A, cimiracemsidos A-H), derivados del cido hidroxicinmico: cidos cafeico, ferlico, isoferlico, fukinlico, cidos cimicifgicos A, B, E y F.

Se utilizan principalmente extractos alcohlicos estandarizados (isopropanlicos al 40% y etanlicos al 60%), que contengan 2 mg de 2,7-deoxiactena. Se administra slo en forma oral.

La variabilidad clnica que se puede observar se debe a las diferencias de biodisponibilidad y pureza entre los productos.

La mejora clnica se observa entre las 4 a 6 semanas de tratamiento.

Klimadynon

Mensifem

Bionorica (extraccin patentada)

BNO 1055

Black cohosh

Cimicifuga racemosa o Acteaea racemosa

Cimicifuga racemosa

BotnicaRanunculaceaeHierba PereneCrece > de 2 metrosHabitat natural : merica de Norte

Uso Farmaceutico: rizomas, cosechados cuando las plantas estanreproduciendose

Cimicifuga racemosa o Acteaea racemosa

Bionorica//nov 4th. 2010

Desarrollo de una planta-especfica con tcnicas de propagacin y cultivos CONTROLADOS: Cimicifuga racemosa

Cimicifuga racemosa

Cromatografia lquida de cido Fenilcarbnico

Diferentes lotes de

Extracto etanlico

Cimicifuga BNO 1055

Extracto Isopropanolico

Referencias Nota:

Ms bandas -> mejor perfilquimico del BNO 1055

CalidadReproducible entre diferentescosechas

Adapted from the Bionorica pharmacy training

Extracto BNO 1055

Efectos

Estabiliza el sistema neuro-endocrino

Efecto positivo en el metabolismo seo

Efecto positivo en el tracto urogenital

En estudio efecto antilipotrofico???

No acta en tero y endometrio

No tiene efecto sobre densidad mamaria

No tiene efecto en la proliferacin de clulas

cancerosas

Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 2010 20

Indicaciones de la OMS ICD-10 versin 2006

N95 Menopausia y otros desordenes perimenopusicos

N95.1 Estado menopusico y condiciones relacionados al climaterio femenino

Sintomas como los bochornos, trastornos del sueo, cefalea, faltade concentracin, asociado con la menopausia

N95.9 Menopausia y trastornos perimenopusicos, inespecificos

1 tableta contiene:extracto seco de Rizoma de Cimicifuga, 2,8 mg

1 tableta uno contiene:6.5 mg de extracto seco de Cimicifuga racemosa

Extractante: etanol

Dosis:1 tableta, 2 veces al da

1 tableta por da

Presentaciones de Cimicifuga

Estabiliza el sistema neuro-endocrinoReduce los picos de LH, reduccin en los pulsosde GnRH , reduccin de los bochornos, efectoantidepresivo

Concentraciones de LH srica en ratas ovx, Medicion de LH de clulas hipofisiariasTemperatura en ratas ovxTest conductual en ratas ( test de suspensin de la cola)

Influencia benefica en hueso:Incrementa la densidad del hueso y estabilidaden metabolismo seo

Medicin por TAC de la densidad sea en ratasovx y orx en vivo.Estabilidad: test de fractura en huesos ex- vivo en ratasMarcadores de metabolismo seo en ratas ovx y en pacientes

Efecto benefico en el tracto urogenital:Mejora en la citologa vaginal Incremento en el tono vesical

Citologas cervicales en pacientesTone vesical en ratas ovx .

Antilipotrofina: Reduce el incremento de peso en animalescastrados

TAC paratibial y abdominal de depsitos de grasa, medicin del metabolism y peso en ratasovx.

No hay efecto en el tero y endometrioNo hay efecto en la densidad del tejidomamarioNo hay efectos en clulas humanas con cncer

Peso y expresin genica en e tero de ratas ovxHistopatologia y proliferacin de marcadores en tejido mamario de ratas ovxProliferation en differenes lineas clulares con cncer lines (in vitro)

INVESTIGACIN FARMACOLGICA

+Estudios de unin a Receptores estrgenos

E2 3.5 gControl CR 62

mg

0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

**

LH

Sri

ca

(ng/m

l)

Wuttke et al. Phytoestrogene, eine Alternative zur Standardhormonersatztherapie. Der Gynkologe, 2002, 1007 - 1020

Reduccin de LH sricacon BNO 1055 vs E2 y control

LH Concentracin srica de LH con BNO 1055(6h despus de la aplicacin i.v.)

Resultados de las concentraciones sricas de LH (ratas Ovx)

24

Wuttke Maturitas 2003

BNO 1055 atenua la hiperactividad del generadorde pulsos de GnRH pulse generator y reduce los picosde LH

Efectos de la secresin pulsatil de LH (Ovx rats)

25

Significativa reduccinde bochornosequivalentes con BNO 1055 (100 mg / kg / day p.o.)

.

Winterhoff et al. Cimicifuga extract BNO 1055: Reduction of hot flushes and hints on antidepressant activity.

Maturitas Supplement, 2003, 51-58

0

2

4

6

8

10

12

14

Tratamiento

con CR por 5 dias

Periodo despus del tratamientoPeriodo

Pre-tratmiento

N

mero

de b

och

orn

os

eq

uiv

ale

nte

s/

da

Nmero de bochornos equivalentes

Resultados Bochornos (Ovx rats)





Efecto benefico en el tracto urogenital:Mejora en la citologa vaginal Incremento en el tono vesical







+Estudios de unin a Receptores estrgenos

Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 201027

Principios:

En modelos animales , la ovariectomia (Ovx) y orquiectomia(Orx) da como resultado:

Perdida de la densidad trabecular del hueso

Disminucin de la resistencia sea a la fractura

Favorable perfil en los marcadores de remodelado seo.

Los efectos son medidos por

Cuantificacin planimtrica por TAC

Medicin de la resistencia fisica del hueso

Determinacin de metablitos y expresin gentica

Efectos en modelos animales

28

Efects de E2 y BNO1055 (1semana, 62 mg/d s.c.) expresin en metafisis del femur

metaphysis

Wuttke et al., Phytoestrogens: Endocrine disrupters or replacement for hormone replacement therapy? Maturitas Supplement 2003, 9-20

Control E2 CR 0

25

50

75

100

125

150

175 *

% c

ontr

ol

TRAP

Control E20

25

50

75

100

125

150

% c

ontr

ol

CR

BNO 1055 induce una significativa activacin del gen IGF 1 (marcador de actividad osteoblstica) y una reduccin del gen TRAP ("tartrate resistant acidic phosphatase"; un marcador de la actividad osteoclastica)

IGF-1

Expresion gnica en huesos (Ovx Ratas)

29

Indice de recambio seo

- 0.80--

- 0.60

- 0.40

- 0.20

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

-

-

-

-

-

-

p=0.0138p=0.0138

Lo

g f

osfa

tata

sa

alc

ali

na

ste

oesp

ecif

ica

/

Placebo

MENSIFEM

CE

Semana 12

Significativo incremento en el indice de despus de 12 semanas de tratmiento con BNO 1055.

El indice a favor de la formacin es similar al de estrgenos conjugados.

Wuttke et al., The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas Supplement, 2003, 67-77

Resultados metabolismo seo en pacientes





Efecto benefico en el tractourogenital:Mejora en la citologa vaginal Incremento en el tono vesical







31

Indice de maduracin cervical

Incremento de clulas superficiales e intermediasdurante la administracin de BNO1055 y estrgenos

Clulas parabasales Clulas intermedias Clulas superficiales

Wuttke W, Gorkow C, Seidlova Wuttke D. Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa and on various

blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens controlled study. Menopause 2006, 13;

185-196

[%]

Estrgenos Conjugados

Cim. 40 mg

semana12

semana 0

semana 12

Semana 0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Mean -13.47 + 9.89

Median 0.00 + 13.00

p 0.1602 0.2291

Mean - 52.8 + 37.78

Median - 68.0 + 44.50

p 0.0001 0.0001

Parabasal Superficial

Resultados - citologa vaginal (pacientes)

BNO 1055 y E2 incrementan el tono vesical en ratas OVX. Soya sin efecto.

Wuttke, Maturitas 2003

Resultados tono vesical (ratas)

No hay cambios histolgicosen el tejido mamario en ratas ovarictomizadasdespus de 3 meses de BNO 1055 (133 mg/d p.o.)

E2 0.19mg/d y genisteina 53 mg/d (soya y trbol rojo) causa cambios tisulares

Resultados Tejido mamario( Ratas Ovx)

Wuttke, Maturitas 2006

Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 2010 35Rice S. et al. Ethanolic extracts of black cohosh (Cimicifuga racemosa) inhibit growth and oestradiol synthesis from oestrone sulphate in breast cancer cells, Maturitas 56, 2007, 359-367

Resultados Proliferacin de clulas cancerosas de tejido mamario

Clulas MCF-7 Estrgeno-sensitivasEstrgeno-independentes MDA-MB-231 clulas

BNO 1055 (3 das de incubacin) en concentraciones de 50 y 100 g/ml inhiben el crecimiento de ambas lineascelulares.Bajas dosis no tienen efecto (a)

E2 incrementa el crecimiento de clulasMCF-7 (c)Genisteina (10

-5 10

-8M) estimula el

crecimiento de clulas MCF-7 (b)

36

Estrgeno-like No Estrgeno-like

Etabiliza el eje hipotalamo-

hipofisiario y reduce el nmero

de bochornos

Sin efecto uterotropico y sin

expresin en IGF-1 en el tero

con BNO 1055

Efecto positive en el

metabolismo, en la densidad y

en la resistencia seas.

Sin cambios histopatolgicos

en el tejido mamario

Reduce el incremento en la

adiposidad y el incremento de

peso

Sin proliferacin de clulas

cancerosas

(E/no E/sensitivas)

Influiencia positiva influence en

el aparato urogenital (epitelio

vaginal)

BNO 1055 efectos organ-selectivos

BNO 1055 y estrgenos

37

ER- LBA

0

50

100

150

0.1 0.5 1 5 10

1 5 10 50 100

[%]

nM E2

g/ml

0

20

40

60

80

100

120

0.1 0.5 1 5 10

1 5 10 50 100g/ml

nM

[%]

CR

E2

ER- LBA

Marcaje con I125 estradiol

BNO 1055 NO se une a los receptores ER y ER

Jarry et al. In vitro effects of the Cimicifuga racemosa extract BNO 1055. Maturitas Supplement 2003, 31-38

Receptores estrgenos and

Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 201038

Wuttke W, Seidlova-Wuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas2003, Supplement 1, 44, S67-S77.

Wuttke W, Raus K, Gorkow C. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Actaea racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas 2006, Supplement 1, 55, S83-S91

Wuttke W, Gorkow C, Seidlova Wuttke D. Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa and on various blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo-and conjugated estrogens controlled study. Menopause 2006, 13; 185-196

a

b

c

Estudios ClnicosKlimadynon/Mensifem/Menofem

Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 2010 39

Despus de 3 meses de tratamiento con BNO 1055 redujo los puntajes de la escala MRS. Efecto similar estrgenos conjugados.

n=9512 SEMANAS


MRS I (Parmetros 1-10)

a

40

Despus de 12 semanasde tratamiento con BNO 1055 no hay engrosamiento del endometrio comparado vsestrgenos conjugados

In

crease in

en

do

metr

ium

th

ickn

ess [

mm

]

-1

0

1

2

3

estrgenos

n=9512 SEMANAS


Resultados: Grosor endometrial

BNO 1055

41

Reduccin significativade los espisodios de sudoraciones en approximadamente 80% despus del tratamientocon BNO 1055

PlaceboBNO1055

CE

Avera

ge r

el fr

eq

uen

cy o

f

sweati

ng e

pis

od

es[

%]

Week of treatment

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 4 8 12

*

Wuttke W et al. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Acteae racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas 2006

b

Resultados: Sudoraciones nocturnas (Patient Diary)

n=95

12 SEMANAS

42

Frequencia de despertares por noche

El promedio de despertaresnocturnos se redujo con BNO 1055

N=9512 semanas

Wuttke W et al. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Acteae racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas 2006

Resultados: Trastornos del sueo (Patient Diary)

MUCHAS GRACIAS POR SU

ATENCIN

FLICES FIESTAS!

El ABC en el manejo de la MUJER en climaterio

En memoria del Dr. Eduardo Motta Martnez 19 DE FEBRERO WTC

IMPACTO DEL SINDROME METABLICO EN EL CLIMATERIO 21 DE MAYO WTC

4 CONGRESO REGIONAL AMEC 25-26-27 AGOSTO WTC

CURSO PARA PBLICO 1 DE OCTUBRE WTC

CURSO PARA PBLICO 22 DE OCTUBRE WTC

EVIDENCIAS APLICADAS AL TRATAMIENTO DE LA PACIENTE MENOPUSICA

5 DE NOVIEMBRE WTC

actividades 2011

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