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Cirrhose biliaire primitive
C. Corpechot,Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires,
INSERM U680Hôpital Saint-Antoine,
Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris
Enseignement DES janvier 2008
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CBP
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Epidémiologie
AMA2
CBP10 cas / 105
10000 cas en France
500 nouveaux cas /an
1 femme > 40 ans / 103
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Physiopathologie
Cholangite, apoptosePerte d’immuno-
tolérance
APCCD4
CD8
LB
Xénobiotiques,infections
PDC-E2 modifiéPDC-E2
Réaction ciblée
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Physiopathologie
Cholangite, apoptosePerte d’immuno-
tolérance
APCCD4
CD8
LB
Xénobiotiques,infections
PDC-E2 modifiéPDC-E2
Réaction ciblée
Facteurs génétiques
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Physiopathologie
CBP Témoins
Serum 22% 8%
Ganglions 73% 20%
Foie 29% 7%
Rétrovirus MMTV?
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PhysiopathologieLésion inflammatoire primitive
Aggravation des lésions biliairessous l’effet des acides biliaires (AB)
Accumulation des AB dans les hépatocytes
Nécrose, apoptose, fibrose
Insuffisance hépatique
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Physiopathologie
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Cofacteurs de risque
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Modes de révélation
Bilan systématique 50%
Prurit 30-40%
Ictère 10%HTP < 5%
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Diagnostic
Pose peu de problème en pratique clinique.
Une seule règle:« toute cholestase biologique intra-hépatique, en particulier chez une femme d’age moyen, doit faire rechercher l’existence d’anticorps anti-mitochondries (AMA2) »
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Diagnostic
AMA2
Précoce
Sensible(90%)
Spécifique(>95%)
Constant
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Diagnostic
Classiquement :
• Cholestase biologique (PAL > 1,5 N)
• Antimitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM augmentées)
• Cholangite lymphocytaire destructrice
2 critères: diagnostic probable
3 critères: diagnostic certain
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• AMA2 en immunofluorescence indirecte :• Foie, rein, estomac de rat, cellules Hep2
• Seuil de signification: dilution ≥ 1/40
• Sensibilité : 90%
• Spécificité : > 95%
• AMA2 en Blot, Elisa
Diagnostic
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• La PBH participe au diagnostic, au « staging »
et à l’évaluation du pronostique
• Cholangite destructrice :
• Granulomateuse ou lymphocytaire
• Sensibilité de la PBH: 30%
• Autres signes :• Inflammation portale/périportale
• Prolifération néoductulaire
• Ductopénie
• Cholestase
Diagnostic
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• Anticorps antinucléaires: 50-70% des cas
• Anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP:
• IFI de type cerclé (25%)
anticorps anti-gp210 (ELISA)
• IFI de type « nuclear dots » (10%)
anticorps anti-sp100 (ELISA)
Diagnostic
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SarcoïdoseCholangites médicamenteusesHépatite autoimmuneLymphome de HodgkinVHC, CMVDuctopénie idiopathiqueSAMRejet d’allogreffeMaladie du greffon contre l’hôte
Diagnostics différentiels
CSP28%
Autres7%
CBP65%
des lésions des petites voies biliaires
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Scheuer LudwigStade 1 Lésions canalaires Inflammation portale
Stade 2 Prolifération ductulaire Inflammation périportale
Stade 3 Fibrose septale Fibrose ou nécrose en pont
Stade 4 Cirrhose Cirrhose
Evaluer le stadepar la PBH
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Evaluer le stade
Bilirubinémie
Acide hyaluronique
Elastométrie
par les marqueurs non invasifs
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Evaluer le stadeElastométrie
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• CBP sans AMA2
• AMA2 sans cholestase
• Overlap syndrome (CBP+HAI)
Formes atypiques
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Fréquence: 10-15%
Mode de présentation:
• Le plus souvent synchrone
• Parfois consécutif
Diagnostic:
• ALAT ≥ 5N
• Antimuscle lisse ≥ 1/80 ou IgG ≥ 2N
• Hépatite d’interface modérée à sévère
Intérêt thérapeutique: corticosensible
AUDC
Corticoïdes Corticoïdes ± Imurel
AMIT +AML –
++
+–
0
20
40
Act
ivité
s P
AL
– A
LA
T (
xN)
0 12 24 36
MoisALATPAL
Overlap syndrome
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Médiane de survie spontanée :
• Globale: 9 à 12 ans
• Patients asymptomatiques: 14 à 18 ans
• Patients symptomatiques: 5 à 8 ans
• Bilirubine > 100 moles/L: 2 ans
Progression histologique :Stade 1 Stade 2 Stade 3
Pronostic spontané
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Traitement
Effets bénéfiques Effets indésirables
Biochimie Histologie Survie
D-pénicillamine - - - +Azathioprine - - ? ±
Ciclosporine + ± ? +Methotrexate + ± - +Prednisolone + + ? +Colchicine + - - -AUDC + + + -
Monothérapies testées contre placebo
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AUDC et survie
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AUDC et fibrose
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• Seul médicament ayant une AMM pour la CBP
• Ursolvan® (gel 200 mg), Delursan® (gel 250 mg)
• Posologie recommandée: 13 à 15 mg/kg/j
• Plus efficace au stade précoce
• Inefficace voire délétère au stade terminal
• Peu d’effets secondaires (diarrhée)
• Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse
AUDC en pratique
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Facteurs associés:
• Cirrhose ou fibrose extensive (stades 3-4)
• Hyperbilirubinémie
• Hépatite d’interface (avec ou sans overlap)
• Mauvaise réponse biochimique
• Anticorps anti-gp210/anti-sp100
• Hyperplasie nodulaire régénérative
• Maladie coeliaque, dysthyroïdie
Résistance à l’AUDC
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Stade 1-2
Stade 3-4
Impact du stade
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Bilirubine ≤ 17 mol/l
Bilirubine > 17 mol/l
Impact de la bilirubine
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Impact de la piecemeal
Picemeal necrosis absente/minime
Piecemeal necrosis modérée/sévère
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Impact de la réponse
PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l
PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l
PAL, AST et Bilirubine à 1 an
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Impact des AANs
Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs
Anti-gp210 et anti-sp100 positifs
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Type d’étude(patients)
Suivi(mois)
Effets bénéfiques(vs AUDC seul)
Raedsch (1991) CR (22) 24 0
Ikeda (1996) CR (22) 24 Biochimie
Poupon (1996) CR (74) 24 0
Almasio (2000) CR (90) 36 Biochimie
Battezzati (2001) CR (44) 7 ans 0
AUDC + Colchicine
Traitements combinés
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AUDC + MethotrexateType d’étude(patients)
Suivi(mois)
Effets bénéfiques(vs AUDC seul)
Buscher (1993) Ouvert (8) 6 Biochimie
Lindor (1995) Ouvert (32) 24 0
Steenbergen (1996) CR (14) 24 0
Gonzalez-Koch (1996) CR (25) 11 0
Bonis (1999) Ouvert (10) 18-48 Biochimie, histologie
Hendrickse (1999) CR (60) 4 ans Biochimie
Combes (2005) CR (265) 7,6 ans 0
Traitements combinés
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AUDC + Corticoïdes
Type d’étude(patients)
Type de traitement
Suivi(mois)
Effets(vs AUDC seul)
Leuschner (1996) CR (30) Prednisolone 9 Histologie, ostéopénie
Wolfhagen (1998) CR (50) Prednisolone+ azathioprine
12 Biochimie, histologie
Leuschner (1999) CR (39) Budésonide 24 Biochimie, histologie
Angulo (2000) Ouvert (22) Budésonide 12 Biochimie, ostéopénie
Rautiainen (2005) CR (77) Budésonide 36 Biochimie, histologie
Traitements combinés
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Rautiainen et al. Hepatology 2005Leuschner et al. Gastroenterology 1999
AUDC+budésonide
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Agonistes FXR/PXR?
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Transplantation
Critères propres à la CBP :
Bilirubinémie > 100 moles/L (6 mg/dl)
Prurit rebelle
Critères classiques de TH :
Complications de la cirrhose (ascite, RVO, EH, CHC)
Insuffisance hépatocellulaire (Child-Pugh , MELD)
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Survie vs. Mayo model Survie vs. autres indications
Transplantation
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Transplantation
CBP CSP
Démographie
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TransplantationRécidives
Arrêt des CT 44% vs 0%IgM (xN) 1,8 vs 0,7
<.05 <.05
Facteurs associés
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Conclusion• 1ère cause de cholestase chronique de l’adulte
• Diagnostic facile (AMA2)
• Evaluation du stade: PBH, Elastométrie, Bilirubine
• Forme atypique: overlap syndrome
• Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite
d’interface, Réponse biochimique, Anti-gp210
• Deux traitements validés: AUDC, Transplantation
• Survie des répondeurs à l’AUDC excellente
• Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas
• Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide)
• Récidive après TH non rare mais peu sévère