citomegalovirus congenito evidencia de la inmunoterapia
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Protección del Citomegalovirus Congénito
Julio César García CasallasQF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaClínica Universidad de La Sabana
Profesor AsistenteUniversidad de La Sabana
Citomegalovirus Congénito
Objetivos:
1. Ig G Anti CMV.
2. Perspectivas terapéuticas.
3. Pro Y Cons Inmunoglobulina Hiperinmune
PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Características IgG IgA IgM IgD IgE
Concentración sérica (mg/dL) 1,000 200 120 3 0.05
Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2
Sedimentación (S) 6-7 7 19 7-8 8
Valencia 2 4 10 2 2
Peso molecular (x 000) 150 160-400 900 180 190
Carbohidratos (%) 4 10 15 18 18
Cadenas pesadas µ
Cruza la placenta + 0 0 0 0
Funciones efectoras
IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgDAglutinaciónAglutinación ++ ++++++ ++ -- --PrecipitaciónPrecipitación ++++++ ++ ++ ++ --Fijación de Fijación de complementocomplemento
++ ++++++ -- -- --
NeutralizaciónNeutralización ++ ++++ ++ -- --OpsonizaciónOpsonización ++++ ++++++ -- -- --Citotoxicidad Ac Citotoxicidad Ac dependientedependiente
++++ -- -- ++ --
Inmunidad en Inmunidad en mucosasmucosas
-- -- ++++ -- --
Traspaso por Traspaso por placentaplacenta
++++ -- -- -- --
Tipos de reacción antígeno-anticuerpoTipos de reacción antígeno-anticuerpo
Fijación y Activación del Complemento
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Pocas alternativas terapéuticas• Antivirales: Valaciclovir: Poca eficiencia clínica• Ganciclovir solo reportes de caso• Vacunas: Promisorias • Severidad de la infección: Inversa a la edad gestacional• Frecuencia de transmisión: 33% al 75%• Transporte de Ig G a partir de las 6 ss• Inmunidad humoral preexistente: Protege 66% a 93%• Daño en la inmunidad celular: Incrementa transmisión fetal
• Jauniaux E, Jurkovic D, Gulbis B, Liesnard C, Lees C, Campbell S. Materno-fetal immunoglobulin transfer and passive immunity during the first trimester of human pregnancy. Hum Reprod 1995; 10:3297–300.
• Adler SP, Nigro G. Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials. J Clin Virol 2009; 46(suppl 4):S54–7.
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Inmunoglobulina Hiperinmune: Actividad antiviral e Inmunomoduladora
• Balance entre el control de la infección y el procesoinmunopatológico
• Propiedades antivirales: •Bloquea las GP del CMV•Aumenta los títulos de Ig G antiCMV•Aumento de la IgG de avidez
• Propiedades Inmunomoduladoras:•Downregulation de la sintesis de IL•Bloquea los receptores Fc•Ac especifico frente a los receptores de la Linfocito T
• Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5
• Fouts AE, Chan P, Stephan JP, Vandlen R, Feierbach B. Antibodies against the gH/gL/UL128/UL130/UL131 complex comprise the majority of the anti-cytomegalovirus (anti-CMV) neutralizing antibody response in CMV hyperimmune globulin. J Virol 2012; 86:7444–7.
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Modelos Animales:• Transmisión en Guinea Pig• Suero Gp B:
• Infección fetal: 39% al 0%• Muerte fetal: 83% al 13%
• Sobrevida fetal con Suero inmune: • Antes 51%• Después: 77% al 81%
• Modelo Murino: Disminución marcada en virus y lesión cerebral
• Bratcher DF, Bourne N, Bravo FJ, et al. Effect of passive antibody on congenital cytomegalovirus infection in guinea pigs. J Infect Dis 1995; 172:944–50.
• Chatterjee A, Harrison CJ, Britt WJ, Bewtra C. Modification of maternal and congenital cytomegalovirus infection by anti-glycoprotein B antibody transfer in guinea pigs. J Infect Dis 2001; 183:1547–53.
• Cekinović D, Golemac M, Pugel EP, et al. Passive immunization reduces murine cytomegalovirus-induced brain pathology in newborn mice. J Virol 2008; 82:12172–80.
ProsCons
Inmunoterapia
Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria
181 embarazadas con inf. 1181 embarazadas con inf. 1riaria
79 c/amniocentesis79 c/amniocentesis
55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)102 s/amniocentesis102 s/amniocentesis
37 c/ HG men 65 noG37 c/ HG men 65 noG
18 18 aborto abortoG1:31 c/ HG men * G1:31 c/ HG men *
G2: 14 s/HG men*G2: 14 s/HG men*
G3: 10 G3: 10 aborto aborto* se compararon resultados de ambos grupos* se compararon resultados de ambos grupos
Nigro NEJM 2005353,13 1350-62Nigro NEJM 2005353,13 1350-62
Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria
• G1: Infusión de 1 dosis de 200U/kg globulina hiperinmune
para CMV. Si se detecataban hallazgos ecográficos
patológicos. 400mg/kg globulina hiperinmune para CMV( 1
o 2 dosis) por cordocentesis.
• G2: Inyección mensual de 100U/kg globulina hiperinmune
para CMV
Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria
Resultados I:
• G1: 1 sólo RN con infección congénita
• G2: 7 RNs con infección congénita
-De las 47 embarazadas que no recibieron globulina
hiperinmune, 19 tuvieron RN infectados.
-La infección congénita se produjo en 28% de los RNs que
se infectaron entre la S16+/- 9.
Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria
• Resultados II:
No se detectaron efectos adversos en las embarazadas que recibieron globulina hiperinmune.
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Objetivo• Determinar el efecto de la IH en fetos infectados• Anormalidades US
• I H a la madre e intra amniótica• 5 pacientes: 3 con IH y 2 sin
• Los casos del estudio anterior• IH 200 mg/kg materno IV• IH 400 mg/kg fetal IA
Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
Inmunoglobulina Hiperinmune
• 26 placentas• Mujeres con infección el en primer trimestre• Consentimiento para tto IH
• I H se inicia la momento de la seroconversión
• No tabaquismo durante el tto
• 18 mujeres sin tto• 3 mujeres con IH• 5 controles
Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
Objetivo: Evaluar el engrosamiento de la placenta en mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo. Métodos: El estudio incluyó 92 mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo y 73 mujeres embarazadas CMV- seropositivas sin infección primaria por CMV . La transmisión del CMV neonatal se determinó por cultivo de CMV de muestras de orina. 32 mujeres se les administró IH para prevenir o tratar la infección por CMV intrauterina. EL grosor máximo de la placenta se midió mediante la exploración longitudinal al cabo 16 a 36 semanas de gestación. Resultados: En cada medición entre 16 y 36 semanas de gestación , tanto para las mujeres con y sin los fetos o recién nacidos enfermos, la administración de IH después de la infección primaria por CMV se asoció con reducciones estadísticamente significativas en el grosor de la placenta ( P < 0,001 ) . Conclusiones: La infección por CMV materna primaria y la enfermedad fetal o neonatal están asociadas con placentas engrosadas por US , que responden a la administración de IH. Estas observaciones sugieren que muchas de las manifestaciones de la enfermedad fetal y neonatal son causadas por insuficiencia placentaria.
LaTorre, R.; Nigro, G.; Mazzocco, M.; Best, A.M.; Adler, S.P. Placental enlargement in women with primary maternal cytomegalovirus infection is associated with fetal and neonatal disease. CID. 2006 Vol. 43 Nr. 8 Página: 994 - 1000
Inmunoglobulina Hiperinmune
• 15 mujeres recibieron 1 dosis IH
• 16 mujeres recibieron 2 0 3 dosis de IH
• IH después de confirmar vía Amniocentesis
• IH en intervalos de 2 a 4 semanas 200 U/kg
• Seguimiento por más de 1 año
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Estudio prospectivo: Enero 2002• Transmisión vertical de CMV• Complicaciones
• Mujeres con Infx CMV primaria < 17 ss
• Enero 2007 se les ofreció IH: 200 U/Kg, 20-24 ss
• Inclusión: CMV por amniocentesis >20ss y 6 ss después de la infx
• Seguimiento al 1 año
708 mujeres incluidas, 446 con amniocentesis, 92 con infx
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Objetivo: Investigar el uso off-label de IH• Prevención• Tratamiento• Incluyendo seguimiento a los niños
• Metodología: Estudio observacional restrospectivo
• Enero 2006 – Octubre 2010 • IH administrada después del Dx• Datos clínicos y virológicos hasta 12 a 36 meses del
infante• IH administrada por diferentes vías
Vs. 42.3 -50.9%Vs. 31.8 -44.3%
En conclusión, hay 4 razones principales a considerar la inmunización pasiva para el tratamiento o prevención de la infección fetal por CMV: (1) HIG ha demostrado ser eficaz en modelos animales; (2) HIG es derivada de la sangre purificada y puede ser pasteurizada, y por lo tanto se considera segura en términos de su capacidad de transmitir patógenos derivados de la sangre; (3) HIG muestra efectos inmunomoduladores que amplifican la capacidad del antígeno viral vinculante; (4) Preparaciones comerciales HIG están ampliamente disponibles.
• Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5
Pero...
Pero……
Además……
Esperamos...
GRACIAS