clase 3 tema 1 a_toxicocinética

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TOXICOCINÉTICA TOXICOCINÉTICA Anabel G. Tatis R., M.Sc. CIIMET, Universidad De Panamá Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

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Page 1: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA

Anabel G. Tatis R., M.Sc.

CIIMET, Universidad De Panamá

Dr. Diego González Machín

Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

Page 2: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

RAMAS DE LA TOXICOLOGÍA

TOXICOCINÉTICA

Estudia los cambios que ocurren a través del tiempo durante la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de una sustancia tóxica en el organismo.

TOXICODINÁMICA

Estudia los efectos tóxicos y los mecanismos de acción de los agentes químicos o físicos sobre el organismo.

Page 3: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA

Estudia la forma como los tóxicos entran al organismo y lo que el organismo le hace al tóxico.

Page 4: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA

Objetivo:

Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.

Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

Definición:

Page 5: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

PROCESOSTOXICOCINÉTICOS

ABSORCIÓN

BIOTRANSFOR-MACIÓN

DISTRIBUCIÓN

EXCRECIÓN

FIJACIÓN

Page 6: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ETAPAS ETAPAS DE LA DE LA

TOXICOCINÉTITOXICOCINÉTICACA

AIRE, AGUA, ALIMENTOS, OTROS

INHALACIÓNINGESTIÓNCONTACTO DÉRMICOOTROS

EXPOSICIÓN

ÓRGANOBLANCO

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

ORINAHECES

AIRE EXPIRADOOTROSEXCRECIÓN

PLASMA

Page 7: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Activo Filtración

Fenómenos de la exposición

Endocitocis

INGRESO DE LOS TÓXICOS AL ORGANISMO

Vías de exposición

•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos

Grado de ionización

Coeficiente de partición

pKa

Tamaño

Lipofilicidad

Solubilidad

•Mecanismos de transporte

Pasivo

Absorción

Exposición

Page 8: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

EXPOSICIÓNEXPOSICIÓN

AIREAIRE

Manera cómo el Manera cómo el organismo se organismo se pone en contacto pone en contacto con los tóxicos.con los tóxicos.

Page 9: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Cómo nos Cómo nos exponemos?exponemos?

Page 10: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

VÍAS DE VÍAS DE ABSORCIÓNABSORCIÓN

INHALATORIA(Respiratoria)

PIEL Y MUCOSAS(Dérmica)

GASTROINTESTINAL

(Oral)

Page 11: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

PIEL Y MUCOSASPIEL Y MUCOSASOCULAR

OTICA

URETRALVAGINAL

UÑAS

PELO

Page 12: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

VÍA INHALATORIAVÍA INHALATORIA

Page 13: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

VÍA GASTROINTESTINALVÍA GASTROINTESTINAL

Page 14: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ABSORCIÓN:DEFINICIÓN ABSORCIÓN:DEFINICIÓN

PROCESO EN EL CUAL LOS TÓXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.

Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas.

Page 15: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

Page 16: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

MECANISMOS DE ABSORCIÓNMECANISMOS DE ABSORCIÓN

Difusión o transporte facilitadoDifusión o transporte facilitado

Difusión simple o pasivaDifusión simple o pasiva

Transporte Activo o EspecialTransporte Activo o Especial

EndocitosisEndocitosis

Filtración a través de porosde la membrana (acuosa)

Difusión lipídica

Page 17: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

Es el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos

DIFUSIÓN SIMPLE O PASIVADIFUSIÓN SIMPLE O PASIVA

Page 18: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Filtración a través de poros Filtración a través de poros de la membranade la membrana

MEMBRANA

CELULAR

Medioextracelular

Mediointracelular

Agentequímicohidrosoluble

Agente químicohidrosoluble

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

Page 19: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:

TRANSPORTE FACILITADOTRANSPORTE FACILITADO

Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en la membrana.

Se realiza a favor de un gradiente de concentración.

NO requiere energía.

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htmFuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

Page 20: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:

TRANSPORTE ACTIVOTRANSPORTE ACTIVO

Requiere de un “transportador”

Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico

Implica gasto de energía (ATP)

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

Page 21: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

MECANISMOS DE ABSORCIÓNMECANISMOS DE ABSORCIÓN::

Page 22: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

MECANISMOS DE ABSORCIÓN:MECANISMOS DE ABSORCIÓN:

ENDOCITOSISENDOCITOSIS

La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve: líquidos (pinocitosis) ó sólidos (fagocitosis),

liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

Page 23: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ABSORCIÓN: PIEL Y MUCOSASABSORCIÓN: PIEL Y MUCOSAS

• Relativamente Relativamente impermeable a las impermeable a las soluciones soluciones acuosas y a la acuosas y a la mayoría de los mayoría de los iones.iones.

• Diferentes Diferentes velocidades de velocidades de absorción según absorción según región anatómica.región anatómica.

Page 24: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

*Velocidad de absorción comparada con el brazo, la cual es 1.0

VARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA

ÁreaÁrea VelocidadVelocidad*

Cabeza 4.2Brazos 1.0Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8Pies 1.8

mjweaver,1997

Page 25: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar

cuatro hechos:

Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar

cuatro hechos:

La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla.

Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación.

1

2El agente químico penetra, reacciona con proteínas deltejido y produce sensibilización y reacción alérgica.3

El agente químico se difunde e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas.

4

Page 26: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

OrganofosforadosOrganofosforados AnilinasAnilinas Derivados Derivados

halogenados de los halogenados de los hidrocarburos.hidrocarburos.

Derivados nitrados Derivados nitrados del bencenodel benceno

Sales de talioSales de talio

OrganofosforadosOrganofosforados AnilinasAnilinas Derivados Derivados

halogenados de los halogenados de los hidrocarburos.hidrocarburos.

Derivados nitrados Derivados nitrados del bencenodel benceno

Sales de talioSales de talio

Fenol y sus Fenol y sus derivadosderivados

Disolventes cloradosDisolventes clorados Compuestos Compuestos

aromáticosaromáticos Tetraetilo de plomoTetraetilo de plomo Plaguicidas Plaguicidas

organocloradosorganoclorados SE PUEDEN ABSORBER SE PUEDEN ABSORBER POR PIEL Y CAUSAR POR PIEL Y CAUSAR

INTOXICACIÓN AGUDAINTOXICACIÓN AGUDA

Page 27: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ABSORCIÓN GASTROINTESTINALABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

RUTA MÁS FRECUENTE RUTA MÁS FRECUENTE EN LAS EN LAS INTOXICACIONES INTOXICACIONES ACCIDENTALES O CON ACCIDENTALES O CON FINES SUICIDASFINES SUICIDAS..

EL LUGAR DE EL LUGAR DE ABSORCIÓN MÁS ABSORCIÓN MÁS IMPORTANTE ES EL IMPORTANTE ES EL ESTÓMAGO E ESTÓMAGO E INTESTINO DELGADOINTESTINO DELGADO..

ESTA RUTA CONDUCE ESTA RUTA CONDUCE AL TÓXICO POR LA AL TÓXICO POR LA VENA QUE VA AL VENA QUE VA AL HÍGADO, DONDE HÍGADO, DONDE PUEDE OCURRIR PUEDE OCURRIR MODIFICACIÓN DE LA MODIFICACIÓN DE LA MOLÉCULA DEL MOLÉCULA DEL TÓXICO.TÓXICO.

Page 28: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ABSORCIÓN INHALATORIA o PULMONARABSORCIÓN INHALATORIA o PULMONAR

RÁPIDA Y RÁPIDA Y COMPLETA!!COMPLETA!!

Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.

Page 29: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

El depósito ocurre en tres regiones:

NasofaringeNasofaringe(5-30 mm)(5-30 mm)

Impacto inercialImpacto inercial

Velocidad del aireCambio dedirección

Brusco

Menosbrusco

Pequeño

Tráquea

BronquiosBronquios

BronquiolosBronquiolos(1-5 mm)(1-5 mm)

Sedimentación

AlvéolosAlvéolos(<1 mm)(<1 mm)

Difusión

+ + + +

+ + +

+ +

+

0

DEPÓSITO DE PARTÍCULASDEPÓSITO DE PARTÍCULAS

Page 30: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR VÍA RESPIRATORIAVÍA RESPIRATORIA

Suelen ser muy agudas y graves.

Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces.

No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción.

La toxicidad dependerá de la frecuencia y el volumen respiratorios del sujeto.

Page 31: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN

TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA

Fase posterior a la absorción en Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos.la sangre a los distintos tejidos.

Page 32: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

FIJACIÓN

Los xenobióticos se fijan Los xenobióticos se fijan reversiblemente a diferentes reversiblemente a diferentes

moléculasdel cuerpo.moléculasdel cuerpo.

Page 33: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICASFIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

La fracción La fracción libre es la libre es la

activaactiva

La fracción ligada a las proteínas seLa fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.comporta como un depósito inerte.

C I R C U L A C I Ó NC I R C U L A C I Ó N

ÓRGANÓRGANOO

BLANCOBLANCO

DEPÓSITDEPÓSITOO

TÓXICOTÓXICOLIBRELIBRE

TÓXICOTÓXICOUNIDOUNIDO

BIOTRANSFORMACIBIOTRANSFORMACIÓNÓN

EXCRECIÓEXCRECIÓNN

Page 34: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓNELECCIÓN

Barrera hematoencefálicaBarrera hematoencefálica

Organofosforados y Organoclorados Monoxido de carbono Tetraetilo de plomo Organomercuriales Cloroformo Mercurio Arsénico Tetracloruro de carbono

Compuestos policíclicos aromáticos

Melanina de ojoMelanina de ojo

Huesos y dientesHuesos y dientes

Algunos metales y aniones orgánicos: plomo, fluoruros, estroncio y uranio.

Tetraciclina

Algunos metales y aniones orgánicos: plomo, fluoruros, estroncio y uranio.

Tetraciclina

Page 35: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓNELECCIÓN

PlacentaPlacenta

DDT

Tricloroetileno

Plomo

Cadmio

Alcohol

GrasasGrasas

Insecticidas organoclorados

Bifenilos policlorados(BPC)

Uñas y PeloUñas y Pelo

Arsénico

Page 36: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

ELIMINACIÓN

BIOTRANSFOR-MACIÓN

EXCRECIÓN

Page 37: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

BIOTRANSFOR-MACIÓN

Transformación metabólica que Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena convierte a una sustancia química exógena

en un derivado (metabolito), en el organismo.en un derivado (metabolito), en el organismo.

Transformación metabólica que Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena convierte a una sustancia química exógena

en un derivado (metabolito), en el organismo.en un derivado (metabolito), en el organismo.

Se produce principalmente en:Se produce principalmente en:

HígadoHígado

Otros sitios: Riñón, tracto Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, gastrointestinal, pulmón,

placenta y en sangreplacenta y en sangre

Page 38: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

OBJETIVOS DE LA OBJETIVOS DE LA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

Favorecer la eliminación por formaciónFavorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares (hidrosolubles),de compuestos más polares (hidrosolubles),

generalmente menos activos y más excretablesgeneralmente menos activos y más excretables

Reducir la toxicidad del agente químico Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)(caso más frecuente)

Transformar el producto original en Transformar el producto original en compuestos más activoscompuestos más activos

Page 39: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓNFASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Los xenobióticos se biotransforman en 2 fasesLos xenobióticos se biotransforman en 2 fases::

Fase I, o presintética:

Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis

Fase II, o sintética:

Comprende reacciones de conjugación.

Page 40: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

FÁRMACO O TÓXICO

FASE I

OXIDACIÓN

REDUCCIÓN

HIDRÓLISIS

FASE IIPRODUCTOS

CONJUGADOS

ALGUNOS COMPUESTOS

ENTRAN DIRECTAMENTE

A LA FASE II

USUALMENTE SON

INACTIVOSPUEDE SER ACTIVADO O

INACTIVADO (LO MÁS FRECUENTE)

LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS Y DE LOS TÓXICOSFÁRMACOS Y DE LOS TÓXICOS

TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.

Page 41: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓNFASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

• SE PRODUCEN:SE PRODUCEN:

SIMULTÁNEAMENTESIMULTÁNEAMENTE

SECUENCIALMENTESECUENCIALMENTE

• FASE I FASE I FASE FASE IIII

• FASE IIFASE II FASE FASE II

• El compuesto resultante El compuesto resultante es:es:

+ Hidrosoluble+ Hidrosoluble

+ Ionizado+ Ionizado

Se une menos a Se une menos a proteinas plasmáticasproteinas plasmáticas

Se almacena con Se almacena con dificultad en grasasdificultad en grasas

Page 42: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

INACTIVOSMÁS

ACTIVOSACTIVACIÓNPROTÓXICOS

TÓXICOS

Ej. Organofosforados

Ej. MetanolEj. Acetaminofén

(dosis terapéuticas)

Ej. Acetaminofén (dosis altas)

BIOACTIVACIÓNBIOINACTIVACIÓN

Page 43: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

CONSECUENCIAS CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓNDE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Metanol Ácido fórmico

Parathión Paraoxón

Anilina Fenilhidroxilamina

BIOACTIVACIÓNBIOACTIVACIÓN

Page 44: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Importancia de la Importancia de la BiotransformaciónBiotransformación

COMPUESTO

ELIMINACIÓN POR LA ORINA SIN

BIOTRANSFORMACIÓN CON

BIOTRANSFORMACIÓN

ETANOL

4 Semanas

10 mL/Hora

FENOBARBITAL

5 Meses

8 horas

DDT

Infinito

Semanas, meses o

años

Page 45: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

RESPIRATORIA RESPIRATORIA

VÍAS DE EXCRECIÓNVÍAS DE EXCRECIÓN

RENALRENAL FECALFECAL

TOXICOCINÉTICATOXICOCINÉTICA

Page 46: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Excreción renal:Excreción renal:

Los riñones son la ruta más importante para la excreción

Page 47: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

Rutas de excreción de Rutas de excreción de algunos tóxicosalgunos tóxicos

Pulmones: gases y líquidos volátiles.

Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.

Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados.

Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).

Page 48: Clase 3 tema 1 a_toxicocinética

TOXICOCINÉTITOXICOCINÉTICACA

TÓXICO

FASE DE EXPOSICION: VÍA DE ENTRADA

ABSORCIÓN

C I R C U L A C I Ó N

ÓRGANOBLANCO

DEPÓSITO

TÓXICOLIBRE

TÓXICO

UNIDO

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

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Toxicocinética es lo que el Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxicoorganismo le hace al tóxico

Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo