Herencia Autosómica y ligada al sexo, Determinación genética del sexo, alelos múltiples. Impronta genómica

Dr. Patricio Retamales M.Fac. de Cs. De la Salud

Laboratorio de Microbiología y Biología Molecular (LMBM)Sede Viña del Mar. 2014

Enfermedades genéticasEnfermedades genéticasEsporádica

Síndrome de DownSíndrome de Klinefelter

Autosómica recesivaFibrosis quísticaFenilcetonuriaAnemia drepanocítica

Autosómica dominanteHipercolesterolemia

familiarEnfermedad de

HuntingtonRiñón poliquístico

Ligada al sexoHemofiliaDistrofia muscular

MultifactorialAsmaEnfermedad coronariaCáncer

Las enfermedades genéticas permiten avanzar en el estudio de las alteraciones y los mecanismos genéticos que dirigen el desarrollo.

Mutaciones

• Son el origen de la variabilidad genética

• En función del gen afectado– Mutaciones en genes estructurales

• Silente• Neutra

• De diferente sentido• Sin sentido

– Mutacíones que codifican para tRNA• Ambiguas• Supresoras

Mutaciones

• En función del nucleótido introducido– Transiciones: una base púrica por otra base púrica una base pirimidínica por otra base

pirimidínica– Transversiones: una base púrica por una pirimidínica.

Mutaciones espontáneas

•Errores de replicación: tautómeros (conformación ceto-enol), cambios en la pauta de

lectura

•Lesiones espontáneas: Depurinación, Desaminación

Mutaciones inducidas

Variación en la estructura cromosómica

• Deleciones– Terminales: pérdida de un extremo– Intercalares: pérdida de un fragmento interno

Baja la viabilidad del individuo

Cri de Chat: deleción del brazo corto del cromosoma 5

• DuplicacionesCopias extras de fragmentos cromosómicos

Motivos:

1. Error de la polimerasa durante la replicación

2. Deslizamiento del punto de intercambio durante la recombinación

Variación de la estructura cromosómica• Inversiones

– Paracéntricas: no incluyen el centrómero– Pericéntricas: incluyen el centrómeroNo hay posibilidad de recombinación en los genes de una

inversión

• TranslocacionesCambio de ubicación de un fragmento a un cromosoma no homólogo

•Translocaión Robertsoniana: dos cromosomas no homólogos intercambian brazos completos de un cromosoma; fusión de centrómeros

•Translocación recíproca

Patologías asociadas a la expansión de

tripletes

Tipos de herenciaTipos de herencia

Herencia autosómica dominante

•Una persona afectada generalmente tiene al menos un parental afectado

•Afecta a ambos sexos. •Es transmitido por ambos sexos •Un niño, o bien un cruce entre un afectado por uno no

afectado, tiene un 50% de probabilidad de estar afectado (esto asume que la persona afectada es heterocigota, lo que generalmente es cierto para caracteres raros).

•Ejemplo de enfermedad autosómica dominante: Enfermedad de Corea de Huntington, Acondroplasia.

Herencia Autosómica Dominante

Caracter que aparece típicamente en cada generación

Fig. 12-10a, p. 190

Acondroplasia

• Alelo autosómico dominante

• En forma homocigota usualmente conduce a abortos

• Heterocigotas presentan un tipo de enanismo

• Tienen brazos y piernas cortos en relación con otras partes del cuerpo

Herencia Autosómica Dominante

Ej: Acondroplasia

Análisis de pedigree de desórdenes autosómicos dominantes

Dra. Remy Hadley (Olivia Wilde): Internista contratada por House en la cuarta temporada. House siente mucha curiosidad por ella por lo que al final la contrata. Además tiene la Enfermedad de Corea de Huntington la cual tenía un 50% de probabilidad de padecer al ser un trastorno genético que tenía su madre. La Dra. Hadley no conoce esto hasta que se hace la prueba en el capítulo 16 de la cuarta temporada, Fuente(s):http://es.wikipedia.org/wiki/House_M.D.#…

¿Quién es esta mujer?

VEAMOS UN EJEMPLO:

Si la Dra. Remy Hadley, más conocida como “13” tiene la Enfermedad de Corea de Huntington y se nos dice que al final de la cuarta temporada se hizo un examen que resultó positivo para el alelo mutante, y que tenía un 50% de probabilidad de presentar este trastorno genético que tenía su madre.

¿Que tipo de herencia tiene la enfermedad de

“13”?

Corea de Huntington• Alelo autosómico dominante

• Causa movimientos involuntarios, deterioro del sistema nervioso, muerte.

• Síntomas usualmente no se muestran hasta que la persona tiene más de 30 años

• Gente a menudo pasan el alelo antes de saber que ellos mismos lo tienen.

NOTA: House descubre que “trece” tiene la enfermedad con una “travesura”,Cambia su café descafeinado con un café con altas concentraciones de cafeína, lo cual le provoca temblores en las manos, sudoración y torpeza al manejar objetos.

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Huntington• Autosómica dominante

– Afecta por igual a hombres y mujeres– 1 de cada 2.700 personas– Gen en el cromosoma 4– Si transmisión paterna... aparecen antes los

síntomas

• Clínica tardía (35-45 años)– Destrucción de células cerebrales– Cambios de conducta– Depresión– Movimientos bruscos involuntarios y sin propósito– Muerte en 10-20 años

Análisis de pedigree de desórdenes autosómicos dominantes

Análisis de pedigree de desórdenes autosómicos dominantes

-El fenotipo tiende a aparecer en todas las generaciones.

- Los progenitores afectados transmiten su fenotipo a hijos e hijas.

Imp! Siempre es mas común encontrar personas llevando una copia del alelo raro (A/a) que dos copias (a/a). Como consecuencia es muy común encontrar una progenie 1:1 de personas afectadas (A/a) y no afectadas (a/a).

Pedigree ilustrativo de un fenotipo dominante poco común

Ej: Huntington, pseudoacondroplasia, polidactilia

Análisis de pedigree de desórdenes autosómicos polimórficos

Polimorfismo: coexistencia de dos ó más fenotipos comunes de un carácter en una población.

Pedigree ilustrativo de un desórden polimórfico

Dado que ambos son alelos comunes en la población, la proporción de individuos portadores del alelo recesivo (ya sea en homo o heterocigosis) es mucho mayor que en los desórdenes recesivos poco comunes.

FenilTioCarbamida (PTC)

Bases moleculares de la genética mendeliana

Alelos: variantes de un mismo gen. Difieren en solo uno o unos pocos nucleótidos entre sí.

Alelo “wild-type”: forma en la que cualquier gen particular es hallado en la naturaleza.

Ej. Color del pétalo de la planta de guisante. Alelo A es wild-type

Genotipo

A/A enzima activa pigmento púrpura pétalos púrpuraA/a enzima activa pigmento púrpura pétalos púrpuraa/a enzima inactiva no hay pigmento pétalos blancos

Imp! El fenotipo blanco puede darse por la inactivación de cualquiera de los genes involucrados en la síntesis del pigmento.

Alelo nulo: aquel que lleva a la ausencia del producto génico normal (ej m6) o a la desaparición fenotípica de la función normal (ej m2 y m3).

Los alelos nuevos formados por mutación pueden resultar en la pérdida total o parcial de la función, o de la ganancia de más función o incluso adquisición de una nueva función a nivel proteico.

Tipos de herencia

Herencia autosómica recesiva

•Las personas afectadas generalmente nacen de padres no afectados

•Los padres de los afectados son generalmente portadores asintomáticos

•Existe un incremento de incidencia en casos de consanguinidad parental

•Afecta a ambos sexos •Ejemplo de enfermedad autosómica recesiva: Fibrosis

Quística

Fibrosis quísticaFibrosis quística• Clínica

– Desde el nacimiento

– Afecta a pulmón y páncreas– Infecciones recurrentes– Diarrea crónica– Sudor característico– Muerte antes de los 30

La fibrosis quística (CF) es la enfermedad genética más común en el EE.UU. Causa la producción de una mucosidad espesa, pegajosa, que estorba los pulmones, llevando la infección al páncreas, deteniendo las enzimas digestivas. LA CF se causa por un gen defectuoso que codifica para un transportador sodio y cloruro del epitelio. Se han encontrado varios cientos de mutaciones en este gen en las cuales el resultado es el transporte defectivo del sodio y cloruro por las células del epitelio. La investigación de CF se ha acelerado de el descubrimiento de CFTR en 1989. En 1990, los científicos clonaron el gen normal con éxito y lo agregaron a las células de CF en el laboratorio que corrigió el mecanismo de transporte de cloruro de sodio defectuoso.

Fibrosis quísticaFibrosis quística• Enfermedad hereditaria más frecuente• Autosómica recesiva

– Afecta por igual a hombres y mujeres– 1 de cada 2.000 personas afectadas– 1 de cada 25 portadora– Gen CFTR en el cromosoma 7

• Regulador de conductancia transmembrana• 600 mutaciones del gen

– El más frecuente D 508

Pedigree ilustrativo de un fenotipo recesivo poco común

Análisis de pedigree de desórdenes autosómicos recesivos

- Generalmente la enfermedad aparece en la progenie de padres no afectados.

- La progenie afectada incluye tanto mujeres como hombres.

Imp! Si bien las leyes de Mendel se cumplen, las proporciones difícilmente se observan, ya que el n es muy chico.

Ej. Fenilcetonuria, fibrosis quística, albinismo

Alelismo múltiple: existencia de varios alelos conocidos de un gen.

Serie alélica: conjunto de alelos de un gen.

Ej. PKU: enfermedad autosómica recesiva generada por el procesamiento anormal del aa fenilalanina por parte de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH).

Estructura de la PAH y las mutaciones encontradas

Bases moleculares del albinismo (enfermedad autosómica recesiva)

Herencia ligada al sexo

Hemofilia: La maldición del trono

Herencia ligada al X Thomas H. Morgan (1910) mutante white Drosophila

Fenotipo Salvaje Fenotipo White

Tipos de herencia ligada al sexo

Porción no homóloga, genes ligados al X

Genes holándricos

Región pseudoautosómica

X

Y

Ejemplos de Caracteres Ligados al X

• Ceguera al Color– Inhabilita para distinguir entre algunos de los

colores

• Hemofilia– Enfermedad de la coagulación de la Sangre

– 1/7,000 hombres tienen alelo de hemofilia A

– Fue común en las familias reales Europeas

Hemofilia

Tipos de herenciaHerencia recesiva ligada al sexo

•Afecta casi exclusivamente a los varones •Los varones afectados generalmente nacen de padres no

afectados. La madre es normalmente una portadora sintomática y puede tener parientes varones afectados.

•Las mujeres pueden estar afectadas si el padre está afectado y la madre es portadora, u ocasionalmente como resultado de una inactivación no aleatoria del cromosoma X.

•No hay transmisión de varón a varón en el pedigrí (pero los cruces entre un varón afectado y mujeres portadoras pueden dar la impresión de un tipo de transmisión varón a varón).

•Ejemplo de enfermedad ligada al sexo: Distrofia Muscular de Duschenne

Distrofia muscular de DuchenneDistrofia muscular de Duchenne

• Ligada al sexo– Afecta prácticamente a varones– 1 de cada 3.000– Cromosoma X– Mutación de novo

• Clínica (comienza al año)– Deambulación tardía– Dificultades

• en la marcha• para levantarse

– Debilidad muscular– A los 10-12 años necesidad de silla de ruedas– Afectación de los músculos respiratorios (infecciones)– Muerte a los 20-25 años

Enfermedad ligada al cromosoma X

Herencia Recesiva Ligada al X

• Machos muestran la enfermedad más que las hembras

• Hijo no puede heredar la enfermedad de su padre

Fig. 12-10, p.194

Un alelo recesivo "d" ligado al sexo, determina la distrofia muscular de Duchenne en humanos. ¿Cúal será el resultado de los siguientes cruzamientos?a) hombre con distrofia con mujer heterocigotab) hombre normal con mujer con distrofiac) mujer normal homocigota dominante con hombre con distrofia

La hemofilia es una enfermedad que se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X. Juan y María, ambos normales, tienen tres hijos: (1) Pedro, hemofílico, casado con una mujer normal y con una hija normal, (2) una hija normal, Andrea, que se casó con un hombre normal y tienen un hijo hemofílico, y (3) Claudia, también normal que se casó con un hombre normal y tienen tres hijos varones normales. Construya el pedigree para esta familia e indique los posibles genotípos de cada uno de los miembros.

Ceguera al Color

Fig. 12-12, p.195

Ceguera al Color

Daltonismo (DCB) Xq28 (deutan color blindnes)

http://www.opticien-lentilles.com/daltonien_beta/nueva_test_daltoniano.php

Test de Ishihara

http://www.uam.es/personal_pdi/medicina/algvilla/fundamentos/nervioso/Daltonismo/ishihara.htm

Síndrome del X Frágil

• Enfermedad con herencia recesiva ligada al X

• Causa retardo mental

• Alelo mutante del gene que codifica una proteína

requerida para el desarrollo cerebral

• Alelo tiene segmentos repetidos de ADN

• Muchos mas machos que hembras muestran el carácter

• Ninguna de la progenie de un macho afectado es afectada, pero todas sus hijas son portadoras que llevan el alelo recesivo enmascarado en su condicion heterocigota

• Ninguno de los hijos (machos) de un macho afectado muestra el fenotipo

Sindrome de feminizacion testicular

1/65,000

Recesivo ligado al sexo

Dominante ligado al sexo X linked

Todas las hijas

Hembras afectadas pasan la condicion A la mitadde sus hijos e hijas

male expressing an X-linkeddominant phenotype

Genes del segmento diferencial del cromosoma Y              Cuando  el  gen  en  estudio  se  encuentra  localizado  en  el  segmento diferencial del cromosoma Y el el  fenotipo correspondiente sólo se observa en machos (carácter holándrico) Estos caracteres se transmiten de padres a hijos machos.

Herencia HolándricaHerencia relacionada a los genes ligados al cromosoma Y.Sólo afecta a los hombres, por lo que sus genotipos y fenotipos son sanos o enfermos.

Ejemplos:

1.Hipertricosis congénita.

2.Antígenos de histocompatibilidad.

3.Factor de diferenciación testicular.

El ejemplo más repetido de este tipo de genes, en humanos, es el del gen de la hipertricosis  o  borde  de  la  oreja  peluda.  Este  síndrome  aparece  con  una frecuencia elevada entre  los aborígenes australianos  y ciertas poblaciones de la  India,  donde  puede  llegar  al  16% de  los  adultos;  en  realidad  se  debe  a  la interacción entre dos genes, uno de ellos situado en el segmento diferencial del cromosoma Y y otro  localizado en el apareante y, debido a este segundo gen, excepcionalmente, aparecen mujeres con hipertricosis. 

¿Porqué  algunos resultan  machos  y  otros hembras?

Los cromosomas sexuales

cromosoma Y 58 Mb

cromosoma X 155 Mb

XX

XY

Vías de la diferenciación sexual normalHuevo 

cromosoma sexual X

Fecundado por

Fecundado por

MUJERMUJERVARÓNVARÓN

Espermatozoide 

cromosoma Y

Espermatozoide 

cromosoma X

SEXO GENÉTICO

SEXO GONADAL

SEXO FENOTIPICO

Embrión XY Embrión  XX

SRY       testículos No SRY       ovario

Secreción HIM testosterona

No secreción HIM testosterona

genitales externos indiferenciados

Evolución a línea masculina

genitales externos indiferenciados

Evolución a línea femenina

¿cómo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X no provoque problemas en alguno de los sexos?Inactivación del cromosoma X

(1949) observación de los corpúsculos Barr (1959) los corpúsculos Barr corresponden a X inactivonº de corpúsculos Barr = Xn - 1

(1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensación de la dosis por inactivación de 1 cromosma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario. Una vez inactivado un cromosoma X, permanece inactivo en las siguientes generaciones.

X activo

Las mujeres son mosáicos para el cromosoma X

Mecanismo de inacivación del cromosoma X

Xq13

necesario para comenzar el silenciamiento del cromosoma X: se transcribe en un RNA de 19kb que es procesado, pero NO traducido

elección del cromosoma X que se activa

transcripción

eucromatina

RNA

CTCF +

CTCF

_

Tema 4: Herencia del sexo 65

Compensación de dosis• Mamíferos: Consecuencias de la compensación de dosis por inactivación aleatoria del X

­Mosaicismo: hembras heterocigotas muestran un patrón de expresión en mosaico de cada uno de sus alelos. Ejemplo: gen de ausencia de glándulas sudoríparas en mujeres, gata color calicó­Un centro de inactivación del X inicia la inactivación

Patrón de ausencia de glándulas sudorípadas en hembras heterocigotas para el gen de la displasia ectodermal

Falta de coincidencia entre sexo cromosómico, sexo gonadal y fenotipo sexual

Esto puede deberse a:

fenómenos cromosómicos en los que se intercambian algunas porciones o segmentos de los cromosomas X e Y

mutaciones que afecten la capacidad de las células para responder a los productos de los genes del cromosoma Y

Falta de coincidencia entre sexo cromosómico, sexo gonadal y fenotipo sexual

acción de genes autosómicos que regulan fenómenos que ocurren en el cromosoma X, o Y o en ambos.

efecto reciproco en el útero entre las hormonas del embrión y las de la madre 

existencia de otro u otros embriones dentro del útero que podrían modificar el resultado tanto del sexo gonadal como del fenotipo sexual.

Situaciones con falta de coincidencia entre sexo cromosómico, sexo gonadal y el fenotipo sexual.

• Hermafroditas verdaderos. 

• Feminización testicular:

• Pseudohermafrodita:

Hermafroditas verdaderosHermafroditas verdaderos::

poseen  ovarios  y  testículos  y sus conductos asociados. 

pueden  tenerlos  en  gónadas separadas  o  mezclado  en una sola gónada. 

poseen  mosaicismo  en  los cromosomas  sexuales, siendo  algunas  de  las células somáticas XX, otras, XY o XXY.

Feminización testicular:Feminización testicular:

Sexo cromosómico (XY), desarrollo como mujer, 

mutación en cromosoma X, bloquea respuesta celular a la testosterona o a la DHT. 

desarrollo como si no existiera testosterona ni DHT,    los conductos de Wolff se degeneran y los genitales indiferenciados aparecen como estructuras femeninas 

• Pseudohermafrodita:Una clase de gónada y genitales ambiguos.

Una forma de pseudohermafrodita es hereditaria y se debe a un gen autosómicos recesivo. 

Sexo cromosómico XY, testosterona no se convierte a DHT, cromosoma Y : desarrolla testículos  y sistema de conducto y órganos internos de tipo masculino, pero al no formarse la DHT los genitales son básicamente femeninos.

Epigenética Waddington 1939

Esta herencia alternativa viene fijada porque los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas como lo es la metilación del ADN o de las histonas, o bien la forma de la cromatina, y otras causas que aún no conocemos.

Tenemos por lo tanto un código genético, pero también un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que gobiernan la expresión de los genes.

impronta genética o "imprinting"

• La impronta genética o "imprinting" es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor. Es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente, indicando su origen parental. Las improntas pueden deberse a uniones covalentes (metilación de ADN) o no covalentes (interacciones ADN-ARN).

• El proceso de impronta requiere una maquinaria enzimática nuclear.

Un mecanismo de regulación fisiológico normal

• La impronta es, por tanto, un mecanismo fisiológico normal. Sin embargo, algunas alteraciones genéticas que afectan a regiones sometidas a imprinting pueden dar lugar a enfermedades. Este es el caso de la llamada disomía uniparental (UPD), situación en la que ambas copias de un cromosoma o de una región cromosómica proceden del mismo progenitor. Si esa región contiene genes “improntados”, el resultado puede ser la presencia de dos copias “silenciadas” de un gen, con lo que el efecto viene a ser similar a una deleción homocigótica de ese locus.

• Hoy en día conocemos una larga lista de enfermedades y tumores humanos debidos a disomía uniparental de loci sometidos a impronta. Además, se han detectado regiones improntadas en los cromosomas 11, 15, 7 y 14, y actualmente se conocen unos 30 genes improntados en ratón y humanos.

Impronta genética

• En los organismos diploides las células somáticas tienen dos copias del genoma. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias o alelos, cada una de ellas heredada de un progenitor en la fertilización. En la gran mayoría de los genes de los autosomas, se expresan las 2 copias, tanto la procedente del padre, como la proveniente de la madre.

• Sin embargo en una pequeña proporción de los genes (<1%), su expresión depende de sólo uno de los alelos, pues el otro esta silenciado debido a la impronta genética. La expresión del alelo depende, por tanto, de su origen parental.

• La impronta genómica parental se establece en la gametogénesis, en la que un cromosoma de cada pareja de homólogos es segregado al gameto.

• Un gen impreso, es decir, cuando tiene uno de los dos alelos silenciado,es funcionalmente haploide, lo que elimina la protección que confiere ser diploide contra mutaciones recesivas, además, su expresión puede ser desregulada epigenéticamente.

• Por tanto, estos genes representan locus susceptibles de ser alterados funcionalmente tanto genética como epigenéticamente.

• Actualmente, existen métodos para predecir el estado de impresión del genoma, diferenciando entre genes expresados monoalélicamente y bialélicamente.

• La impronta genómica supone una de las excepciones a las leyes de Mendel por lo que está fuera de la llamada genética clásica.

Ejemplos de loci improntados en humanos

• Los loci sometidos a impronta tienden a aparecer agrupados en determinadas regiones cromosómicas, de manera que —clusters— unos genes muestran expresión materna y otros genes muestran expresión paterna.

• Esto se ilustra con el ejemplo de dos enfermedades llamadas Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman, originados por alteraciones en el grupo de genes improntados que se encuentran en 15q11-q13. Todos los genes improntados en esta

región muestran expresión específica del alelo paterno excepto el gen UBE3A, que muestra expresión materna en cerebro.

La impronta genómica puede definirse como la expresión selectiva de un gen según el origen parental del alelo

(paterno o materno).

• El síndrome de Angelman es una enfermedad de causa genética que se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención. Tiene una incidencia estimada de un caso cada 15 000 a 30 000 nacimientos.

• Es un ejemplo clásico de enfermedad con herencia epigenética, puesto que las mutaciones y defectos que lo causan implican, o no, el desarrollo de la enfermedad en función de si la copia del gen alterado proviene del padre o de la madre. Estas mutaciones están en una zona del cromosoma 15, en el mismo locus que el síndrome de Prader-Willi, precisamente en el 15q11-q13.1

• Angelman, Harvey (1965). "'Puppet' Children: A report of three cases". Dev Med Child Neurol. 7: 681–688. doi:10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x

• El gen UBE3A codifica a la enzima llamada a E3A Proteína Ubiquitina ligasa. Esta enzima esta involucrada en la distinción de proteínas innecesarias o dañadas para ser degradadas dentro de las células y así mantener la función celular normal. La E3A Proteína Ubiquitina ligasa se fija una pequeña proteína llamada Ubiquitina dentro de la proteína-blanco. Los protoseomas reconocen el complejo UBE3A-Ubiquitina y digieren la proteína. Su proteína- blanco principal es la p53, que controla el crecimiento y la división celular.

• Las mutaciones en el gen UBE3A resultan en una versión de la enzima UBE3A anormalmente corta y no funcional. Esto es debido a que la copia heredada del padre esta normalmente inactiva en el cerebro y cualquier mutación que afecte la copia materna restante previene que cualquier UBE3A funcional sea producida en el cerebro.

• Esta pérdida de la función enzimática es la causante de los rasgos característicos del AS.

Interacción medio ambiente-genética-epigenética en el desarrollo de las enfermedades metabólicas.

campo de concentración y de exterminio de Auschwitz-Birkenau Polonia, 1944

Muchas Gracias