COMPUESTOS HETEROCICLICOS

Dra. Virginia Villanueva Coz

Universidad Nacional Mayor de San Marcos

COMPUESTOS HETEROCICLICOS

Poseen estructura cíclica, con al menos dos diferentes átomos en el ciclo, formando parte del anillo (N,O ó S).

Pueden ser alifáticos o aromáticos, dependiendo de su constitución electrónica.

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOSCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOSCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

COMPUESTOSCOMPUESTOS ORGÁNICOS ORGÁNICOS

CÍCLICOSCÍCLICOS

COMPUESTOSCOMPUESTOS ORGÁNICOS ORGÁNICOS

CÍCLICOSCÍCLICOS

COMPUESTOS CARBOCÍCLICOS: solo contienen átomos deCOMPUESTOS CARBOCÍCLICOS: solo contienen átomos decarbono en sus anilloscarbono en sus anillos

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS: contienen otros elementosCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS: contienen otros elementosdistintos del carbono (HETEROÁTOMOS) en sus anillosdistintos del carbono (HETEROÁTOMOS) en sus anillos

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOSCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS según el número de anillossegún el número de anillosCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOSCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS según el número de anillossegún el número de anillos

MONOCÍCLICOSMONOCÍCLICOS

POLICÍCLICOSPOLICÍCLICOS

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOSCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS según su estructurasegún su estructuraCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOSCOMPUESTOS HETEROCÍCLICOS según su estructurasegún su estructura

AROMÁTICOSAROMÁTICOS

ALICÍCLICOSALICÍCLICOS

MONOCÍCLICOSMONOCÍCLICOS BICÍCLICOSBICÍCLICOSALICÍCLICOSALICÍCLICOS AROMÁTICOAROMÁTICO ALICÍCLICOALICÍCLICOAROMÁTICOAROMÁTICOO

THFTHF

O

OxiranoOxirano

N

PiridinaPiridina

N

QuinolinaQuinolina

NCH3

TropanoTropano

HETEROCICLOS

COMPUESTOS ORGÁNICOS CÍCLICOS

CARBOCÍCLICOS HETEROCICLICOS

EpóxidosLactamasLactonasEteres cíclicosAminas cíclicas aromáticasHemiacetal cíclico

HETEROCICLOS

O

Tetrahidrofurano (THF)N

Piridina

O

O

Tetrahidropiran-2-ona

O

H

HO

H

HO

H

OH

OHHH

OH

6-Hidroximetil-tetrahidro-piran-2,3,4,5-tetraol

D-glucopiranosa

O

EpóxidoEter cíclico de 3 miembros

Lactona

HETEROCICLOS

N

NH2

1,2,3,4-Tetrahidro-9-aminoacridina

Tacrina (Alzheimer)

OS

NH

NH

NNO2

Ranitidina (antiulceroso)

NATURALEZA DEL HETEROÁTOMO

PREFIJOS OXO (para Oxígeno) TIO (para Azufre)

AZA (para Nitrógeno)

Nomenclatura de HETEROCICLOS

MULTIPLICIDAD DEL MISMO HETEROÁTOMO

PREFIJO ADICIONAL di (dos) tri (tres), etc.

DOS O MÁS HETEROÁTOMOS DISTINTOS

O > S > N

(O y N) OXO + AZA Oxazo (S y N) TIO + AZA Tiazo

Alifaticos:

Tienen las propiedades físicas y químicas típicas del heteroatomo especifico que incorpora

O O

ESTERES TIPICOS

TETRAHIDROFURANO O

1,4 - DIOXANO

O O ACETAL

O1,3 – 5 TRIOXANO

Estas dos formas se denominan Estas dos formas se denominan “estructuras canónicas o resonantes”“estructuras canónicas o resonantes” y no y notienen por sí solas existencia real aunque contribuyen a ilustrar lo que es tienen por sí solas existencia real aunque contribuyen a ilustrar lo que es el benceno en realidad el benceno en realidad

H H

HH

H H

H H

HH

H H

..

...

..

. ..

..

El benceno se puede describir como un híbrido de resonancia entre dos formasEl benceno se puede describir como un híbrido de resonancia entre dos formasextremas que corresponden, en términos de interacciones orbitalarias, a las extremas que corresponden, en términos de interacciones orbitalarias, a las dos formas posibles de aparear sus espines los edos formas posibles de aparear sus espines los e-- de los orbitales de los orbitales pp contiguos. contiguos.

AROMATICIDADAROMATICIDAD

Experimentalmente se comprueba que los seis enlaces son equivalentes, de ahí que la molécula de benceno se represente como una estructura resonante entre las dos fórmulas propuestas por Kekulé, en 1865, según el siguiente esquema:

Los compuestos bencenoides se Los compuestos bencenoides se representan muchas vecesrepresentan muchas vecescon un círculo dentro del hexágono que con un círculo dentro del hexágono que indica la indica la deslocalización de los 6 edeslocalización de los 6 e-- en el anillo y en el anillo y la igual la igual longitud de todos los enlaces longitud de todos los enlaces (esto solo es cierto en el benceno, los 6 (esto solo es cierto en el benceno, los 6 enlacesenlacesC-C son idénticos: 1.39 Å ).C-C son idénticos: 1.39 Å ).

1.39 1.39 ÅÅ

AROMATICIDADAROMATICIDAD

AROMATICIDADAROMATICIDAD

Aromáticos:

Piridina, en donde el N sustituye a uno de los grupos CH del benceno, y el pirrol, en el que el sexteto aromático se completa con los cuatro electrones de los dos dobles enlaces y el par no compartido del nitrógeno.

..N N

H PIRIDINA PIRROL

CARACTERISTICAS GENERALES

La parte reactiva de muchas enzimas y coenzimas son compuestos heterocíclicos.

Son constituyentes de vitaminas y ácidos nucleicos.

Los anillos son dificiles de romper, son mas estables, son “apolares”, no permiten mutaciones.

Otra característica de su aromaticidad debido a que poseen enlaces conjugados en su estructura, porque los dobles enlaces van a estar rotando tales como la serie bencenica.

CARACTERISTICAS GENERALES

Polaridad muy baja, solubilidad en el agua despreciable, solubles en solventes orgánicos.

Alta estabilidad frente a reductores y oxidantes.

Glúcidos, hemina y hemoglobina contienen compuestos heterocíclicos.

Los acidos nucleicos contiene anillos heterociclicos.

Compuestos heterociclicos de cinco miembros con un heteroatomo:

Mas comunes:Insaturados

a) PIRROL 4 3B 4 3B 4 3B

5 .. 2ª 5 .. 2ª 5 .. 2a N 1 O 1 S 1

b) FURANO | H

1 2 3c) TIOFENO PIRROL FURANO TIOFENO

(pe 131°) (pe 32°) (pe 84°)

LOS ANALOGOS SATURADOS SON TODOS COMPUESTOS CONOCIDOS:

a) PIRROLIDINA Es una amina secundaria.. Tiene reacciones de unaN amina alifática secundaria|H

b) TETRAHIDROFURANO

Es un éter alifatico..O..

a) TETRAHIDROTIOFENO

Es un alifático típico. .. S ..

Los hetrocíclicos saturados, tiene propiedades que son muy semejantes a los alifáticos de cadena abierta.

El tiofeno, pirrol , furano:

Con sistema anular tiene un sexteto aromático de electrones, que están desubicados en un anillo plano.

A los anillos les falta la simetría del benceno.

En cada anillo un par de electrones del sexteto proviene de un heteroátomo. Los heteroátomos son electronegativos (atraen electrones) que estan desubicados en un anillo plano.

En cada anillo, un par de electrones del sexteto proviene de un heteroátomo .

Como el oxigeno es más electronegativo que el nitrogeno y el azufre, un enlace carbono - oxigeno esta mas polarizado que un enlace carbono – nitrogeno o uno carbono – azufre.

El anillo furano es menos simetrico , en terminos de la distribución de densidad electronica, que el anillo tiofeno.

El pirrol y tiofeno son los menos polarizados; mas semejantes al benceno.

PIRROL:

Es un compuesto heterocíclico aromático

El nitrógeno esta en posición 1

Constituye: porfirinas

Es isoelectrónico con el anión ciclopentadienilo pero eléctricamente neutroEs isoelectrónico con el anión ciclopentadienilo pero eléctricamente neutro

1.- 1.- PIRROLPIRROL

N

H

H

H

H

H

.

..

.¨

En el pirrol las cinco formas resonantes no son equivalentes: hay unaEn el pirrol las cinco formas resonantes no son equivalentes: hay unasin separación de cargas y dos pares de formas canónicas equivalentessin separación de cargas y dos pares de formas canónicas equivalentesen las que existe separación de cargas y que indican que la densidaden las que existe separación de cargas y que indican que la densidadelectrónica se aleja del nitrógeno electrónica se aleja del nitrógeno

La contribución de las formas resonantes es distinta: La contribución de las formas resonantes es distinta: I > III = IV > II = VI > III = IV > II = V

N

H

N

H

N

H

N

H

N

H

++++

---

-..

I II III IV VI II III IV V

Propiedades Físicas:

Liquido incoloro

Olor parecido al cloroformo

Oscurece en el aire

Soluble con compuestos orgánicos

Propiedades Químicas:

Ácidos y bases débiles; el par no

compartido del nitrógeno, esta

deslocalizado, le da la característica de

muy baja basicidad.

Puede realizar: Nitración, Sulfonación

Sus estructuras son análogas a las del pirrol, salvo que el NH está Sus estructuras son análogas a las del pirrol, salvo que el NH está reemplazado por un S o por un O reemplazado por un S o por un O

2.- 2.- TIOFENO Y FURANOTIOFENO Y FURANO

Tienen:Tienen:1 par de e1 par de e-- en un orbital en un orbital spsp22 (plano del anillo) (plano del anillo)1 par de e1 par de e-- en el sextete aromático en el sextete aromático

Z

H

HH

H

:

. .

..¨ Z = O Z = O FURANO FURANO

Z = SZ = S TIOFENONO TIOFENONO

En ambos casos se pueden escribir formas canónicas análogas a las delEn ambos casos se pueden escribir formas canónicas análogas a las delpirrolpirrol

S

O

FURANO:

Heterocíclico aromático

Tiene átomo de carbono y oxigeno

Liquido incoloro

Olor parecido al cloroformo

Inestable a la presencia del aire.

Posee propiedades de nitración y sulfonación

Produce reacciones de sustitución típica de los sistemas aromáticos.

El mayor tamaño del átomo de S es uno de los motivos que hace al El mayor tamaño del átomo de S es uno de los motivos que hace al tiofeno más estable (más aromático) que al pirrol o al furano: tiofeno más estable (más aromático) que al pirrol o al furano:

Los ángulos de enlace son mayores y se evita la tensión angularLos ángulos de enlace son mayores y se evita la tensión angular

Otra contribución significativa a la estabilización del tiofenoOtra contribución significativa a la estabilización del tiofenoradica en la participación de los orbitales radica en la participación de los orbitales dd del AZUFREdel AZUFRE

S

H

HH

H

:

. .

..¨

O

H

HH

H

:

. .

..¨

Otros compuestos heterocíclicos insaturados con anillos de 5 miembros

Los 1,3- y los 1,2-azoles son heterociclos de cinco eslabones con dos Los 1,3- y los 1,2-azoles son heterociclos de cinco eslabones con dos heteroátomosheteroátomos

3.- 3.- AZOLESAZOLES

Uno de los heteroátomos es análogo a los del pirrol, furano y tiofenoUno de los heteroátomos es análogo a los del pirrol, furano y tiofenoy el otro (un N) es del tipo azometínico (como en la piridina). y el otro (un N) es del tipo azometínico (como en la piridina).

N

N

H

S

N

O

N

NN

H

SN

ON

IMIDAZOLIMIDAZOL

TIAZOLTIAZOL OXAZOLOXAZOL

ISOXAZOLISOXAZOLISOTIAZOLISOTIAZOL

PIRAZOLPIRAZOL

1,3-AZOLES1,3-AZOLES

1,2-AZOLES1,2-AZOLES

Un ejemplo de 1,3-AZOL es el imidazol con un N de cada tipoUn ejemplo de 1,3-AZOL es el imidazol con un N de cada tipo

N

NH

HH

H

.. . .

..¨

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

H

-

+++

-

--

-

++

.. ..

N

z

N

N

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

NN

H

-

+++

---

-+

+.. ..

Un ejemplo de 1,2-AZOL es el pirazol con un N de cada tipoUn ejemplo de 1,2-AZOL es el pirazol con un N de cada tipo

N

N

HH

H

H

... .

..¨

IMIDAZOL:

N Otro anillo heterociclico similar al pirrolContiene dos atomos de nitrogeno (posicion 1,3)Constituyente de la vitamina: Biotina, Riboflavin

N Constituye de la Histidina | H

2.- 2.- INDOLINDOLEs un sistema fusionado con un anillo de pirrol y otro de benceno:Es un sistema fusionado con un anillo de pirrol y otro de benceno:

N

H

H

H

H

H¨

. .. .

....

Las formas resonantes de estos biciclos condensados se pueden escribir deLas formas resonantes de estos biciclos condensados se pueden escribir deacuerdo a las del benceno y a las de los heterociclos correspondientesacuerdo a las del benceno y a las de los heterociclos correspondientes

Las formas canónicas en que se pierde la aromaticidad de ambos anillosLas formas canónicas en que se pierde la aromaticidad de ambos anillostienen muy escasa contribucióntienen muy escasa contribución

INDOL:

LSD N

| H

TIAZOL:

N

PENICILINA S

BENZOFURANO:

CODEINA Y HEROINA O

COMPUESTOS HETEROCICLICOS INSATURADOS CON ANILLOS DE 6 MIEMBROS

PIRIDINA:

NIACINA

N ..

ESTRUCTURA DE SISTEMAS ESTRUCTURA DE SISTEMAS HETEROAROMATICOS DE SEIS MIEMBROSHETEROAROMATICOS DE SEIS MIEMBROS

ESTRUCTURA DE SISTEMAS ESTRUCTURA DE SISTEMAS HETEROAROMATICOS DE SEIS MIEMBROSHETEROAROMATICOS DE SEIS MIEMBROS

1.- 1.- PIRIDINAPIRIDINA

En el N no hay un H sino un par de eEn el N no hay un H sino un par de e-- no compartido en un orbital no compartido en un orbital spsp22 que es el responsable de las propiedades básicas de la piridina (pque es el responsable de las propiedades básicas de la piridina (pKKaa=5.2)=5.2)(¡¡ El par de e(¡¡ El par de e- - no está implicado en el sextete aromático !!)no está implicado en el sextete aromático !!)

Análoga al benceno, el cambio de CH por N origina unas diferencias entreAnáloga al benceno, el cambio de CH por N origina unas diferencias entreambos compuestos, de las que cabe destacar:ambos compuestos, de las que cabe destacar:

Debido a la presencia del heteroátomo, no es un hexágono regular, los Debido a la presencia del heteroátomo, no es un hexágono regular, los enlaces C-N son más cortosenlaces C-N son más cortos

N

H

H

H H

H

:

. ..

...

Son análogas al naftaleno con un anillo de piridina y otro de bencenoSon análogas al naftaleno con un anillo de piridina y otro de bencenofusionados:fusionados:

ESTRUCTURA DE SISTEMAS HETEROAROMATICOS ESTRUCTURA DE SISTEMAS HETEROAROMATICOS BICÍCLICOS CONDENSADOSBICÍCLICOS CONDENSADOS

ESTRUCTURA DE SISTEMAS HETEROAROMATICOS ESTRUCTURA DE SISTEMAS HETEROAROMATICOS BICÍCLICOS CONDENSADOSBICÍCLICOS CONDENSADOS

1.- 1.- QUINOLINAQUINOLINA (QUINOLEINA) e (QUINOLEINA) e ISOQUINOLINAISOQUINOLINA (ISOQUINOLEINA)(ISOQUINOLEINA)

N

H

H

H

H

H

H

H

.

..

. ..

....

..

N

H

H

H

H

H

H

.

..

. ..

. ...

..

QUINOLINAQUINOLINA ISOQUINOLINAISOQUINOLINA

N N N N N

+

---

+

....+

QUINOLINAQUINOLINA

N

N NuNu--

NuNu--

EE++

EE++

QUINOLINA

QUININA N ..

ISOQUINOLINAISOQUINOLINA

N N N N N

+

---+

....+

N

NNuNu--NuNu--

EE++

EE++

ISOQUINOLINA

PAPAVERINA N :

PROPIEDADES QUIMICAS:

Son mas resistentes a la sustitucion anular que el benceno mismo.

La fuente es el nitrogeno del anillo.

PIRIMIDINAS PURINAS

OTROS COMPUESTOS HETEROCICLICOS NITROGENADOS

Son heterociclos de seis miembros con dos Nitrógenos en el anillo.Son heterociclos de seis miembros con dos Nitrógenos en el anillo.

2.- 2.- DIAZINASDIAZINAS

: : Sus estructuras son análogas a la de la piridinaSus estructuras son análogas a la de la piridina

Su basicidad es menor que la de la piridina debido al efecto -I delSu basicidad es menor que la de la piridina debido al efecto -I delsegundo nitrógeno que desestabiliza el catión monoprotonadosegundo nitrógeno que desestabiliza el catión monoprotonado

N NN

N

N

N

N

ppKKaa 5.2 5.2 2.3 1.32.3 1.3 0.65 0.65

N

NH

H

H H

N

N

H

H H

H

NN

H

H H

H

:

.. .

.. .

..

:

..

. ..

. ..

:

..

. ..

.

:

El anillo de pirimidina esta constituido por 6 elementos al igual que la piridina pero a diferencia de esta, contiene 2 atomos de nitrogeno.

Constituye las bases nitrigenadas para los nucleótidos que son los constituyentes de los acidos nucleicos.

ADN : Deposito fundamental de informacion

genética.

Base nitrogenada + glucido = nucleosido

Nucleosido + fosfato = nucleotido.

La herencia esta formada por la union de 6 anillos heterociclicos a largas cadenas de Ac. Nucleicos.

Las bases nitrogenadas son : purina y pirimidinas, se unen mediante puentes de hidrogeno, entre grupos amino y grupos ceto. De esta forma transmiten informacion genetica.

PORFIRINAS.

Son pigmentos tetrapirrolicos

Se encuentran a veces libres en la naturaleza.

Mas comunmente como complejos con iones de metales bivalentes.

Por lo regular conjugados con proteinas, que actuan a menudo como enzimas.

Sustancia fundamental es : PORFINA

PORFINA : 4 anillos pirrol en posición alfa

Unidos por puentes meténicos (=CH -)

La porfina constituye un anillo cerrado de átomos de carbono y de nitrógeno situados en un mismo plano , con un anillo central de 16 miembros:

12 átomos de carbono

4 átomos de nitrógeno.

Todas las porfirinas presentes en el organismo animal se derivan del porfobilinogeno y se relaciona con su estructura con las uroporfirinas I y III, compuestos en que los 8 átomos de hidrogeno B de la porfina se hallan remplazados por 4 grupos acetilo y 4 grupos propionillo.

Por descarboxilacion de los 4 grupos acetilo se obtienen las coproporfirinas que contienen 4 grupos metilo y 4 grupos propionilo:

Mediante descarboxilacion y deshidrogenacion de dos de los grupos propionilo de la coproporfirina III se forma protoporfirina IX, que contiene 4 grupos metilo, 2 grupos vinilo y 2 grupos propionilo:

HEMOPROTEINAS.Son proteinas conjugadas cuyo grupo prostetico

Esta constituido por hemo.

Puede admitirse 3 tipos de hemoproteinas:

a) Fe bivalente Hemoglobina,

Miohemoglobina

b) Se oxida y se reduce Citocromos

Formas reversibles

c) Trivalente Catalasas y Peroxidasas

HIBRIDIZACIÓN:Es el arreglo de orbitales en un átomo que produce un

nuevo sistema de orbitales y aumentan su capacidad

de combinación.

45 3d 4p

LA HIBRIDIZACIÓN DEL Fe ++

d2 sp3 forma un octaedro

TANTO EN EL Fe+2 Y Fe+3 PUEDEN ENCONTRARSE EN DOS ESTADOS

Fe+3 SPIN ALTO

SPIN BAJO

Fe+2 SPIN ALTO

N N NH

HIS F8 PROX

N Fe++ N

N

N

HIS E7 DISTAL

Hasta ahora no se ha encontrado en la naturaleza mas que uno de los 15 isomeros posibles, la protoporfirina IX, que se distingue solo por la disposición de los 8 grupos ligados al anillo de porfina y, en forma de su complejo de hierro (hemo), constituye el grupo prostético de la hemoglobina y de otras proteínas biológicamente importantes.

FERROPORFIRINAS:

La tendencias de las porfirinas a formar complejos con iones de metales bivalentes es una de sus propiedades mas características.

En los complejos de ferro porfirina, conocidos por derivados del hemo o compuestos de hematina, los dos átomos centrales del hidrogeno del anillo de porfirina están reemplazados por un átomo de hierro unidas al anillo por 4 valencias de coordinación. Las dos valencias del Ion ferroso están saturadas por 2 moléculas de aminoácidos.

FERROPORFIRINAS:

Los compuestos ferrosos de la porfirina reaccionan fácilmente con bases como: amina primarias, piridina, amoniaco, compuestos de imidazol (histidina) e hidracina. Los productos resultantes se denominan hemocromos.

El complejo de la protoporfirina con el Ion férrico reciben el nombre de ferrihemo.

Forma un hidróxido : hematina, y un cloruro, la hemina:

PIGMENTOS BILIARES

Producto de degradación metabólica de la hemoglobina, liberada al descomponerse los hematíes.

Escisión oxidativa del anillo de porfirina, con pérdida de un átomo de carbono, para formar tetrapirroles de cadena abierta.

Se presenta con cadena lineales, con grupos hidroxilo en sus extremos:

Su estructura se expresa por un anillo tetrapirrolico, cerrado por un enlace de hidrogeno entre átomos de oxigeno:

Todos los pigmentos biliares naturales derivan de la protoporfirina IX, mediante escisión por el enlace alfa metenico.

El hierro liberado por catabolismo de la hemoglobina queda retenido en gran parte dentro del organismo en forma de ferritina mientras se eliminan los pigmentos biliares.

En las células reticuloendoteliales del bazo, hígado y médula ósea los principales lugares donde la fracción hemínica de la hemoglobina se transforma en bilirrubina. En la sangre la bilirrubina se transporta ligada a la albúmina.

La bilirrubina pasa rápidamente al hígado , este la vierte a las vías biliares donde llega al intestino.

La degradación ulterior tiene lugar sobre todo en el intestino.

La bilirrubina conjugada: (el hígado la conjuga) es hidrosoluble, esta es la única que puede llegar a la orina.

CLOROFILAS:

Metaloporfirina natural: Magnesio porfirinas.

Son componentes de la clorofila en las plantas verdes.

Consiste en una mezcla de clorofila “a” y “b” cada una de las cuales tiene una porfirina esterificada con fitol (alcohol de cadena larga y actividad optica) y magnesio.

Las clorofilas se caracterizan por la presencia de un anillo isociclico agregado.

El fitol es también componente de la vitamina K1.

Se conoce la existencia de otras clorofilas “c” y “d”

El tejido foliar contiene clorofilas en forma de un complejo proteico: cloroplastina.