cáncer colorrectal metastático ¿cómo decidir la mejor...

Cáncer colorrectal metastático

¿cómo decidir la mejor secuencia

de tratamiento?

Cristina Grávalos

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Introducción

- Cáncer colorrectal en España en el año 2012

- Incidencia 33.000 (20.000 hombres y 13.000 mujeres)

- Mortalidad 15.000-16.000

Hombres

Mujeres

Incidencia 2012 Efecto Demográfico

Tipos de tratamiento

- Tratamiento médico

• Quimioterapia

• Antiangiogénicos

• Anticuerpos monoclonales anti-EGFR (RAS WT)

- Cirugía y quimioterapia

• Metástasis hepáticas y/o pulmonares

- Cirugía

• Tumor primario y metástasis en CCRm

• Tumor primario al diagnóstico vs si síntomático

Tratamiento médico: Selección de la 1ª línea

Guía ESMO 2012: 1ª y 2ª líneas

Schmoll HJ et al. Ann Oncol 2012

1ª línea

FOLFIRI

2ª línea

FOLFOX

RR, % 56 15

SLP, meses 8.5 4.2

SG, meses 21.5

1ª línea

FOLFOX

2ª línea

FOLFIRI

54 4

8.0 2.5

20.6

Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237

n=109 n=111

FOLFIRI → FOLFOX

FOLFOX → FOLFIRI R

¿Cuál es la mejor secuencia de quimioterapia?

Conclusión: No existen diferencias en SG entre empezar con FOLFOX6 o con FOLFIRI

NOTA: No hay estudios fase III que comparen la secuencia XELOX/XELIRI o la inversa

(sin AcMo)

Supervivencia global

10 20 30 40 50

0.25

0.50

0.75

1.00 FOLFIRI/FOLFOX6 21.5 meses FOLFOX6/FOLFIRI 20.6 meses

P = .99

SG de secuencia de FOLFOX vs FOLFIRI

0 0

Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237

¿Cuál es la mejor secuencia de QT con bevacizumab?

Efficacy And Safety Of Xeliri + Bevacizumab Followed By Xelox +

Bevacizumab Or Reverse Sequence In Metastatic Colorectal Cancer

(PASSION)

- Fase II randomizado

- N= 120

- Objetivo principal: duración de control de enfermedad

- Objetivos secundarios:

- RR, duración respuesta

- SLP 1ª línea y SLP 2ª línea

- SG

Promotor: Prof. Dr. Werner Scheithauer NCT02119026

En marcha

- 1ª línea: Bevacizumab

- 2ª línea: Bevacizumab (cualquier QT) y Aflibercept (solo FOLFIRI)

QT (con oxa o CPT11) +BEV en 1ª línea

(n=820)

Randomización 1:1

QT de 2ª línea estándar

(con oxaliplatino or irinotecan) hasta PD

BEV (2.5 mg/kg/s) + QT de 2ª línea estándar

(con oxaliplatino o irinotecan)

hasta PD

PD

Estudio fase III TML18147: Diseño

Cambio de QT:

Oxaliplatino → Irinotecan

Irinotecan → Oxaliplatino

Objetivo principal • Supervivencia global desde randomización

Objetivos secundarios • Supervivencia lbre de progresión

• Tasa de respuesta global

• Seguridad

Factores de

estratificación

• 1ª línea de QT (oxaliplatin-based, irinotecan-based)

• SLP de la 1ª línea (≤9 meses, >9 meses)

• Tiempo desde la última dosis de BEV (≤42 días, >42 días)

• PS ECOG (0/1, 2)

Estudio fase III TML: Resultados

SLP:

No BEV 4.1 meses

BEV 5.7 meses

SG:

No BEV 9.8 meses

BEV 11.2 meses

Estudio fase III VELOUR: Diseño

R

N=1.226 R= 1:1

Factores de estratificación:

- ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

- Bevacizumab previo (Si/No)

Aflibercept 4 mg/kg IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas

Placebo IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas

Objetivo principal: SG Objetivos secundarios: RR, SLP

Van Cutsem et al. JCO 2012; 30:3499-3506 Crossover a la progresión: No permitido

Estudio fase III Velour: Resultados

Van Cutsem et al. JCO 2012; 30:3499-3506

Selección de antiangiogénico en 2ª línea

- Con quimioterapia distinta de FOLFIRI:

- Bevacizumab

- Con FOLFIRI:

- Aflibercept podría estar más indicado en casos de progresión rápida,

dentro de los primeros tres meses del tratamiento con Bevacizumab1

- Bevacizumab con FOLFIRI en 2ª línea: menos evidencia

- Se requiere una comparación head-to-head

- Es necesario identificar biomarcadores predictivos de eficacia1

1Lee & Chu. Clin Colorectal Cancer 2014

¿Cuál es la mejor secuencia de anticuerpos en RAS WT?

• Fase III FIRE-3

• Fase II PEAK

• Fase III CALGB C-80405

• Análisis de subgrupos del estudio PRIME

¿1ª línea con anti-EGFR y 2ª línea con antiangiogénico o viceversa?

Estudio FIRE-3: Diseño

FOLFIRI + Cetuximab

Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120 min initial dose

250 mg/m2 i.v. 60 min q1w

N= 592

1ª línea de CCRm

KRAS wild-type

Randomización

1:1

Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506

Enmienda en octubre 2008: solo inclusión de pacientes KRAS wildtype

FOLFIRI + Bevacizumab

Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90 min initial q2w

FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. biolus); folinic acid: 400 mg/m2

Irinotecan: 180 mg/m2 5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46)

Objetivo principal: Tasa de respuesta

Objetivos secundarios: SLP, SG, tiempo al fallo de 1ª linea (TFS), profundidad de

la respuesta, resección secundaria de mts hepáticas, seguridad y tolerancia

Mutaciones RAS

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)

15% mutaciones en otros exones distintos del exon 2 de KRAS

FIRE-3: Tasa de respuestas

Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506;


Assessable

for response ^

(N=526) 72.2 66.2 – 77.6 63.1 57.1 – 68.9

1.52

1.05 – 2.19 0.017

^ Predefined per protocol: 3 cycles of chemotherapy and one CT scan following baseline

*

FIRE-3: SLP en RAS* wild-type


Evaluación de SG según RAS


Supervivencia global RAS* wild-type


Subsequent anticancer therapy (ITT population)

FOLFIRI + Cetuximab

N= 297

FOLFIRI + Bevacizumab

N= 295 p

Any 2nd-line

therapy, % 65.7 61.7 0.347

2nd-line

bevacizumab, % 48.2 17.6

2nd-line anti-

EGFR, % 14.4 42.9

p = two-sided Fisher´s exact test p

Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506

Conclusiones

FIRE-3 es el 1º estudio randomizado que ha comparado FOLFIRI + cetuximab

versus FOLFIRI + bevacizumab en 1ª línea

La primera línea con FOLFIRI + cetuximab produjo una diferencia en SG de 7.5

meses (HR 0.70) vs FOLFIRI + bevacizumab en pacientes RAS WT

Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506; Modest et al., World GI 2013, # O-0029;


PEAK study mFOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab in 1st-line

treatment of WT KRAS exon 2 mCRC

Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster);

Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00819780. ORR, objective response rate; mFOLFOX6, modified FOLFOX6

Phase II CRCm WT KRAS exon 2 (n = 285)

Tumour Assessment Q8W (±7 days); Treatment administered until disease progression, death, or withdrawal from study

1:1

mFOLFOX6 (Q2W) +

panitumumab 6 mg/kg (Q2W)

mFOLFOX6 (Q2W) + bevacizumab 5 mg/kg (Q2W)

• Study endpoints: PFS (1°); OS, ORR, safety, exploratory biomarker analysis

• No formal hypothesis testing was planned

E

n d

o

f

t

r e

a

t

m

e

n t

S

a

f

e

t y

f

o

l

l

o

w

u

p

P

o

s

t

t

r

e

a

t

m e

n

t

f

o

l l

o

w

u

p

E

n

d

o

f

s

t

u

d y

30 days (+ 3 days)

Every 3 months (±28 days) until end of study

R

PEAK study RAS analysis

Efficacy data (longer follow-up analysis)

1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):abstract 3631 (and poster);

2. Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). WT RAS, WT KRAS and NRAS exons 2/3/4

WT KRAS exon 21 WT RAS2

Panitumumab +

mFOLFOX6

(n = 142)

Bevacizumab +

mFOLFOX6

(n = 143)

Panitumumab + mFOLFOX6

(n = 88)

Bevacizumab + mFOLFOX6

(n = 82)

Median PFS, months

(95% CI)

10.9 (9.7–12.8)

10.1 (9.0–12.0)

13.0 (10.9–15.1)

10.1 (9.0–12.7)

Hazard ratio

(95% CI)

0.84 (0.64–1.11)

P = 0.22

0.66 (0.46–0.95)

P = 0.03

Median OS, months

(95% CI)

34.2

(26.6–NR)

24.3 (21.0–29.2)

41.3 (28.8–41.3)

28.9 (23.9–31.3)

Hazard ratio

(95% CI)

0.62

(0.44–0.89)

P = 0.009

0.63 (0.39–1.02)

P = 0.06

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10


PFS (longer follow-up analysis)

Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).

*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing

was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4

WT KRAS exon 2 WT RAS

Pro

po

rtio

n e

ve

nt-

fre

e (

%)

Pro

po

rtio

n e

ve

nt-

fre

e (

%)

Months Months

0 36 4 8 12 16 28 32 20 24 40

HR* = 0.84 (95% CI, 0.64–1.11)

P = 0.22

HR* = 0.66 (95% CI, 0.46–0.95)

P = 0.03

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

0 32 4 8 12 16 20 24 28 36 40

Events n (%)

Median (95% CI) months

Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 142)

100 (70) 10.9 (9.7–12.8)

Bevacizumab +

mFOLFOX6 (n = 143)

108 (76) 10.1 (9.0–12.0)

Events n (%)



57 (65) 13.0 (10.9–15.1)

Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)

66 (80) 10.1 (9.0–12.7)

Favours panitumumab Favours bevacizumab Subpopulation N HR 95% CI All patients 170 0.66 0.46–0.95

Region: North America 85 0.46 0.27–0.77

Region: Western Europe 85 0.91 0.55–1.51

ECOG: 0 105 0.68 0.43–1.07

ECOG: 1 64 0.59 0.33–1.06

Prior adjuvant oxaliplatin therapy: yes 20 0.71 0.19–2.67

Prior adjuvant oxaliplatin therapy: no 150 0.66 0.45–0.96

Primary tumour: colon 121 0.76 0.50–1.16

Primary tumour: rectal 49 0.52 0.26–1.03

Number of sites: 1 65 0.79 0.44–1.42

Number of sites: 2 57 0.69 0.36–1.30

Number of sites: 3 47 0.52 0.26–1.01

Location of site: liver 45 0.70 0.34–1.45

Location of site: other 124 0.65 0.43–0.97

Baseline LDH: <1.5xULN 128 0.70 0.46–1.06

Baseline LDH: 1.5xULN 37 0.47 0.21–1.01

Baseline LDH: <2xULN 140 0.71 0.48–1.05

Baseline LDH: 2xULN 25 0.54 0.21–1.40

Age <65 years 103 0.69 0.44–1.08

Age 65 years 67 0.63 0.35–1.14

Age <75 years 155 0.66 0.46–0.95

Age 75 years 15 0.74 0.18–3.10

Sex: male 114 0.64 0.42–0.99

Sex: female 56 0.75 0.40–1.41

Race: White / Caucasian 152 0.64 0.44–0.93

Race: other 18 1.24 0.39–3.92


PFS subgroup analysis set (longer follow-up analysis)

Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Pmab, panitumumab; bev, bevacizumab

0.1 1.0 10.0

Hazard ratio (pmab + mFOLFOX6 / bev + mFOLFOX6)


OS (longer follow-up analysis)


*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing

was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4;

NR, not reached

WT RAS WT KRAS exon 2

Months Months

Pro

po

rtio

n a

live

(%

)

Pro

po

rtio

n a

live

(%

)

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

0 36 4 8 12 16 28 32 20 24 40

HR* = 0.62 (95% CI, 0.44–0.89)

P = 0.01

HR* = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02)

P = 0.06

44

Events n (%)



52 (37) 34.2 (26.6–NR)

Bevacizumab +

mFOLFOX6 (n = 143)

78 (55) 24.3 (21.0–29.2)

Events n (%)



30 (34) 41.3 (28.8–41.3)

Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)

40 (49) 28.9 (23.9–31.3)

0 32 4 8 12 16 20 24 28 36

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

44 40

Favours panitumumab Favours bevacizumab Subpopulation N HR 95% CI All patients 170 0.63 0.38–1.02

Region: North America 85 0.56 0.26–1.17

Region: Western Europe 85 0.69 0.36–1.29

ECOG: 0 105 0.53 0.27–1.07

ECOG: 1 64 0.78 0.39–1.56

Prior adjuvant oxaliplatin therapy: yes 20 1.15 0.27–4.82

Prior adjuvant oxaliplatin therapy: no 150 0.58 0.35–0.96

Primary tumour: colon 121 0.71 0.40–1.26

Primary tumour: rectal 49 0.50 0.20–1.25

Number of sites: 1 65 0.78 0.33–1.85

Number of sites: 2 57 0.61 0.26–1.44

Number of sites: 3 47 0.45 0.20–1.01

Location of site: liver 45 0.62 0.18–2.20

Location of site: other 124 0.65 0.38–1.09

Baseline LDH: <1.5xULN 128 0.83 0.47–1.46

Baseline LDH: 1.5xULN 37 0.34 0.13–0.92

Baseline LDH: <2xULN 140 0.77 0.45–1.33

Baseline LDH: 2xULN 25 0.36 0.11–1.16

Age <65 years 103 0.53 0.27–1.02

Age 65 years 67 0.80 0.40–1.61

Age <75 years 155 0.64 0.38–1.05

Age 75 years 15 0.81 0.15–4.31

Sex: male 114 0.69 0.40–1.21

Sex: female 56 0.46 0.17–1.23

Race: White / Caucasian 152 0.56 0.34–0.93

Race: other 18 1.97 0.39–9.83


OS subgroup analysis set (longer follow-up analysis)

Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Pmab, panitumumab; bev, bevacizumab

Hazard ratio (pmab + mFOLFOX6 / bev + mFOLFOX6)

0.1 1.0 10.0


Conclusions


*WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4; No formal hypothesis testing

was planned; AE, adverse event; pmab, panitumumab

• En pacientes con RAS WT con CCRm, los datos sugieren un beneficio en

SLP y SG de comenzar con panitumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab +

mFOLFOX6

– PFS HR = 0.66 (95% CI, 0.46–0.95; P = 0.03) a favor de pmab

– OS HR = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02; P = 0.06) a favor de pmab

PRIME

- Fase III randomizado

- CCR no resecable

R

n=1183

1:1

Objetivo principal: SLP

Objetivos secundarios: RR, SG, seguridad y QoL

FOLFOX4 + Panitumumab (6mg/kg c/2s)

KRAS WT y MT

FOLFOX4

Resultados analizados prospectivamente por intención por tratar por estado de KRAS

Douillard JY et al. JCO 2010; 28: 4697-4705

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

PRIME Análisis final SLP por estado de mutación de KRAS

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral presentation).

Meses

KRAS WT KRAS MT

Mediana (IC95%) meses

Panitumumab + FOLFOX4

10.0 (9.3–11.4)

FOLFOX4 8.6 (7.5–9.5)



7.4 (6.9–8.1)

FOLFOX4 9.2 (8.1–9.9)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

40 42 44

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Meses

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

40 42 44

HR=0.80 (IC95% 0.67–0.95)

P=0.01 HR=1.27 (IC95% 1.04–1.55)

P= 0.02

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38



23.9 (20.3–27.7)

FOLFOX4 19.7 (17.6–22.7)



15.5 (13.1–17.6)

FOLFOX4 19.2 (16.5–21.7)

KRAS WT KRAS MT

PRIME Análisis final SG por estado de mutación de KRAS

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral presentation).

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

40 42 44 40 42 44 46

Meses Meses

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

HR=1.17 (IC95% 0.95–1.45)

P=0.15 HR=0.88 (IC95% 0.73–1.06)

P= 0.17

CCRm RAS WT, 1ª L con Pmab y 2ª con antiVEGF

Peters et al. Biomarkers 2013

CCRm RAS WT tratados con Pmab + FOLFOX y 2ªL


Conclusión y comentarios

• La SGm de pacientes con CCRm RAS WT tratados con Pmab +

FOLFOX seguido de anti-VEGF es 40 meses vs 26 meses sin anti-

VEGF

• Comentarios

– La 2ª línea no es randomizada

– No se incluyen los pts que no recibieron 2ªL

– No se incluyen los pts que no toleraron anti-VEGF

– Es un área a investigar


Primary endpoints

• OS

Secondary endpoints

• RR, PFS, time to treatment failure

• Duration of response

CALGB-C80405: Head-to-head study of cetuximab

and/or bevacizumab + CT in 1st line mCRC

Patients with untreated

KRAS wt mCRC

N=2234

Cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI

q 2 wks

Bevacizumab +

FOLFOX/FOLFIRI

q 2 wks

Open-label, randomized, multicenter Phase III

Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00265850

Bevacizumab +cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI*

R

*Arm closed to accrual as of 09/10/2009

CCRm RAS WT

Fase n Esquemas RR SLP SG

FIRE 3 III 171 171

Cmab+ FOLFIRI Bev + FOLFIRI

65% 59.6%

(ns)

10.4 m 10.2 m (p=0.5)

33.1 m 25.6 m

(p=0.011)

PEAK II 88 82

Pmab + FOLFOX Bev + FOLFOX

-- --

13.0 m 10.1 m

(p=0.03)

41.3 m 28.9 m

(p=0.06)

PRIME III (subanálisis de tratados con

Pmab + FOLFOX )

55 114

Con Bev en 2ª L Sin Bev en 2ª L

-- --

-- --

40 m 26 m

(p=0.02)

CALGB III 2234 (KRAS WT)

Cmab + QT Bev + QT

Pendiente Pendiente Pendiente

Cmab: cetuximab. Pmab: panitumumab. Bev: bevacizumab. QT: quimioterapia

Tipos de tratamiento

- Tratamiento médico

• Quimioterapia

• Antiangiogénicos

• Anticuerpos monoclonales anti-EGFR (RAS WT)

- Cirugía y quimioterapia

• Metástasis hepáticas y/o pulmonares

- Cirugía

• Tumor primario y metástasis en CCRm

• Tumor primario al diagnóstico vs si síntomático

Resección del tumor primario en CCRm

• Controversia

¿Cuales son las mejores

secuencias?

Conclusiones

• Tratamiento médico

– No diferencias en FOLFOX/FOLFIRI vs FOLFIRI/FOLFOX

– No selección por mutación de RAS • 2ª línea con antiangiogénico

• No definido si en 2ªL es mejor Bev + FOLFIRI vs Aflibercept + FOLFIRI

– RAS WT • Se sugiere beneficio de 1ª línea con anti-EGFR vs 1ª línea con

Bevacizumab

• Pendiente resultados del fase III CALGB

• Tratamiento quirúrgico del tumor primario

– En estudio

– Selección de pacientes

cáncer colorrectal metastático ¿cómo decidir la mejor...

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