* Jefe de Sección Oncología, Departamento de Medicina, CEMIC, Buenos Aires, Argentina.

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Revista Argentina de Mastología 2011; 30(107): 229-238

CÁNCER DE MAMA HER2 POSITIVO

TRATAMIENTO ADYUVANTE

EN TUMORES MENORES DE 1 cm

PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO

Gonzalo Recondo *

Estos temas de controversia se dan cuandono hay datos científicos claros y cuando el bene-ficio en general es pequeño, y la valoración deese beneficio no es siempre visto de la mismamanera por todas las personas.

Básicamente el HER2 está sobreexpresadoen un 20% a 25% de los cánceres de mama yque se asocian con un peor pronóstico en todoslos estadios. Son con más frecuencia receptoresde estrógeno negativos, que la otra población.Más o menos la mitad de los tumores que sobre-expresan HER2 son positivos y la otra mitad sonnegativos; esto está en todos los estudios. Aunlos que tienen receptores de estrógeno positivos,son dependientes del HER2. Esto lo mostró elestudio TAnDEM que presentó el Dr. Aníbal Nú-ñez De Pierro.

Ustedes vieron que el tiempo medio de laprogresión de una paciente con cáncer de ma-ma metastásico, receptores hormonales posi-tivos, HER2 positivo, es de 2,4 meses; eso esuna cuarta parte de lo que es una paciente concáncer de mama hormono-dependiente que re-cibe un inhibidor de aromatasa, que va de 8 a14 meses. Cuando uno le agrega Herceptin me-jora un poco, pero como se vio es extremada-mente pobre. Hay una correlación que es muydiscutida entre la sobreexpresión de HER2 y elbeneficio con alguna quimioterapia en particu-lar, como las antraciclinas, eventualmente lostaxanos o aun de la hormonoterapia, el concep-to de cierta quimiorresistencia al tamoxifeno en

tumores que sobreexpresan HER2. Obviamentees un blanco terapéutico específico no sólo parael trastuzumab, sino para una cantidad de dro-gas, que ya están aprobadas algunas, y otrasque ya vienen en camino.

Cuando uno toma receptores hormonalesnegativos, algunas trabajos obviamente se van asuperponer, porque son los que hay, no tene-mos otros. El Cuadro 1 muestra lo más viejo detodo. Cuando empezó el HER2, era claro queera un factor de pronóstico para tumores conganglios positivos; con ganglios negativos se dis-cutió durante muchos años si tiene un valor pro-nóstico o no. Éstos son los primeros trabajos quemostró y se remarcó el gráfico A porque refierea 2 años. En la primera serie del Anderson de1997 (gráficos B y C), claramente hay un ma-yor riesgo de recaída en los ganglios negativos ytemprano; ya a los 2 años hay una diferenciaclara de recaída. Cuando uno se extiende en eltiempo, esa diferencia es mucho mayor para so-brevida libre de recaída y sobrevida global. Des-de muy temprano (y ustedes recuerdan que elriesgo de recaída es en los primeros 5 años) ma-yormente los primeros 3 años. No es como enlos hormono-dependientes, que tarda muchotiempo.

Es interesante que aun en esta serie tempra-na con muy pocas pacientes, a los tumores demenos de 1 cm también les llegaba mucho peor(gráficos E y F). Éstas no habían recibido ningúntratamiento obviamente, era la época donde ni

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quimioterapia hacíamos en ganglios negativos.En otra serie más nueva, esta diferencia es

mucho más exagerada (Cuadro 2). Ésta es unaserie escocesa presentada en el British Journal ofCancer de tumores con ganglios negativos. Ob-serven la diferencia en la sobrevida de acuerdoa la amplificación o no; pero también empie-

cen a ver el bajo número de pacientes HER2positivo.

El Cuadro 3 muestra una serie más grande(British Columbia) de ganglios negativos que so-breexpresan HER2. Se puede ver la sobrevidalibre de recaída, sobrevida por cáncer específicoo no específico. Siempre peor pronóstico.

Cuadro 1

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En el Cuadro 4 se ve la serie de Finlandiacon tumores T1. Esto es lo que nos desconcier-ta, cuando uno ve a 12 años que el 90% estánbien; yo no entiendo. Uno tiene ese concepto ydice: "Esto es bárbaro para el concepto oncoló-gico y para ustedes". Esta serie es de Joensuu, elmismo que hizo el estudio Fin Her, que es el es-tudio adyuvante.

Cuando uno ve el Cuadro 5, no es todo lomismo. Si uno toma los tumores que sobreex-presan HER2, ya sea por inmunohistoquímica opor CIS, que es una especie de FISH pero concromatografía; para mayor de 1 cm o menos de1 cm, la diferencia es muy clara. Estas son seriesya no eran de 55 pacientes, sino estos T1 eranmás de 200 pacientes.

Cuando tenemos una paciente HER2 posi-tivo y vamos a plantear tratamiento adyuvante,antes del trastuzumab, planteamos la quimiote-rapia. Los tumores HER2 positivos son de unarápida duplicación, son los que más se benefi-

Cuadro 2

Cuadro 3

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cian con quimioterapia. Son a los que le hace-mos antraciclinas en mejores dosis; le hacemostaxanos, pues sabemos que es más beneficiosocon taxanos. En pacientes de alto riesgo le ha-cemos dosis densas, porque sabemos que al ha-cerla cada 2 semanas tenemos más beneficios; ydespués le damos el trastuzumab. Por eso cuan-do una paciente tiene que hacer AC o FEC, des-pués taxano semanal, Herceptin 1 año, hormo-noterapia 5 años y le preguntamos: ¿se quierequedar embarazada?, volverle a hacer esteri-lidad, ¡pobre mujer! Pero si se lo plantean an-tes, muy agradecidos. Pobre mujer, realmente esuna carga de información tremenda. Cuandose hace el organigrama que todo lo que tendríaque hacer, por supuesto la radioterapia en el

Cuadro 4

Cuadro 5

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medio, después de la quimioterapia, realmentees muy chocante. Pero la quimioterapia tiene unrol muy importante, como tratamiento adyuvan-te en pacientes con cáncer de mama HER2 po-sitivo. Todos los estudios llevan quimioterapiamás trastuzumab. El trastuzumab no reemplazala quimioterapia, se suma a la quimioterapia.

En el Cuadro 6 se observan los cuatro es-tudios grandes. El estudio HERA que comparó2 años versus 1 año, va a estar en el 2012. To-dos estos estudios fueron de carácter positivo.Hay un estudio que concluye que si se va a usartrastuzumab, mejor usarlo antes.

Otro de los cuatro estudios grandes (que nosólo probaba si el trastuzumab servía), establecíaque se puede usar un esquema sin antracicli-nas y tiene un resultado muy similar. Es una op-ción muy válida cuando uno quiere hacer un es-quema con antraciclinas con menos cardiotoxi-cidad.

El Fin Her era un estudio que randomizabauna quimioterapia con vinorelbine o con doce-taxel, seguida de FEC; los HER2 positivos losrandomizaba a recibir o no. El número de pa-

cientes era muy pequeño.El único estudio negativo es PACS-04, que

es un estudio francés, que hacía una compara-ción de 1.200 pacientes en un esquema de qui-mioterapia. De ellos 240 pacientes se randomi-zaron a trastuzumab o no. Es el único estudioque no mostró diferencias.

Pero básicamente, la disminución de riesgode recaída en los cuatro estudios grandes, va del50% al 25%; y la disminución de riesgo de morirpor cáncer de mama en aquellas pacientes querecibieron trastuzumab más la quimioterapia, esaproximadamente de un 25% a un 37%.

Los estudios que incluyeron pacientes conganglios negativos, fueron pacientes de alto ries-go, definidas todas, por lo menos, con más de1 cm. No había pacientes con menos de 1 cm.Los dos estudios de los que hay datos son elHERA y el 006, que es el grupo internacional decáncer de mama.

El Cuadro 7 muestra un dato interesante delHERA. A 2 años el grupo control que no recibiótrastuzumab, ya sea receptores de estrógeno ne-gativos o positivos. La recaída a 2 años de los

Cuadro 6

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tumores que no recibieron trastuzumab que eranganglios negativos fue 20% en los hormono-in-dependientes y un 10% los que aparte expresa-ban HER2.

Los resultados del HERA se muestran clara-mente independientes de los ganglios negativos.

Una población con igual riesgo de recaída quelas otras poblaciones. La presentación en térmi-nos de vivas y sin recaída que se presentó en el2008, muestra claramente una diferencia de 5%a favor de usar trastuzumab, en esas pacientescon ganglios negativos de alto riesgo.

Cuadro 7

Cuadro 8

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El estudio 006 muestra claramente la dife-rencia de sobrevida libre de recaída y también el5% de incremento a la posibilidad de curación.

El Cuadro 8 muestra la revisión de las seriespublicadas de tumores de menos de 1 cm y elvalor que puede tener el HER2. Aparece la seriede Finlandia, que comentamos recién, donde seve que la sobrevida libre de metástasis es de 10años. La diferencia es muy impresionante. Laserie de British Columbia presentó una diferen-cia muy pequeña. Hay una serie coreana.

La serie del Anderson, es la misma que sepresentó en San Antonio, pero ésta es sin tra-tamiento adyuvante; son casi 1.000 pacientes.Es la que más diferencia tiene. Estas pacientesno recibieron tratamiento adyuvante; separaronaquellas que no recibieron nada (ni tamoxife-no, ni quimioterapia). La diferencia que hay esenorme.

La serie de Milán es la más grande de todas.El 50% de los tumores hormono-dependientesrecibieron algún tipo de hormonoterapia y el

22% de los hormono-independientes recibie-ron algún tipo de quimioterapia. La diferencia esmenor pero existe también.

La serie más reciente es la de la Mayo Clinic,donde muestra también una diferencia signifi-cativa en todos los casos. Pero todos están conun muy buen pronóstico, en general.

En el Cuadro 9 se observa la serie del An-derson en la primera presentación en San An-tonio. La diferencia entre HER2 positivo y ne-gativo, y triple negativo HER2. Remarqué estoporque es interesante considerar que hay otrosfactores de pronóstico, que se pueden tener encuenta cuando se va a plantear si vale la penahacer un tratamiento hormonal, así como el gra-do histológico, la edad de la paciente, el estadomenopáusico, o el estado hormonal. Todos és-tos tienen análisis multivariable, valor pronósticoindependiente. No es lo mismo una mujer conesta situación de 35 o 40 años que una de 65 o75 años. Ese es un hecho ya pronóstico, másallá de que una tiene por beneficiarse muchos

Cuadro 9

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más años, aunque sea de poco porcentaje, yotra que tiene muchos menos años; y que unava a tener mucho más riesgo de hacer un trata-miento desde el punto de vista de la toxicidadque la otra.

En la serie de Milán se puede apreciar queen los tumores HER2 positivos, tengan o no re-ceptores hormonales, les va casi igual. Ésa es larealidad, algunas series sugieren que les puede irun poquito mejor.

El Cuadro 10 muestra el único dato quehay, retrospectivo, más allá del que presentóStuart de ASCO pero que eran T1, no de menosde 1 cm. Los únicos datos que hay de tumoresmenores de 1 cm publicados, retrospectivo. Hayque tener en cuenta que en general le hicierontrastuzumab para las que tenían factores un po-co más negativos. Estas curvas con un segui-Cuadro 10

Cuadro 11

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miento de varios meses, sin recaída es para ver-las y no para sacar más conclusiones.

Como lo mostró el Dr. Núñez De Pierro enel último congreso oncológico internacional (ob-viamente, vino el Dr. Vicente Valero del Ander-son) estaba la Dra. González-Angulo del Ander-son. Cada vez que uno le preguntaba: ¿ustedesqué le hacen a una paciente con un tumor de0,8 mm, ganglios negativos, HER2 positivo? Di-ce, hacen paclitaxel semanal, trastuzumab, ra-dioterapia, hormonoterapia, si hace falta. Enton-ces Valero pregunta: ¿que le hacen ustedes auna paciente con un tumor de 0,4 mm? Anteuna situación determinada hicieron todo lo mis-mo, FAC durante años a todos y después tienenla base de datos más grande.

Ahora, si yo en mi base de datos tengo queesas pacientes tienen más de un 20% de riesgode recaer, que significa muerte, porque la mayo-ría recaen a distancia; no sé si le haría AC, perole voy a hacer quimioterapia y le voy a dar tras-tuzumab, seguramente. Ésta es la visión que tie-

ne cada uno.El Cuadro 11 muestra cuatro trabajos, he-

chos hace muchos años (10 años), donde se lespreguntaba a pacientes, si estaban dispuestas ahacer quimioterapia por qué beneficios. Se pudeobservar que si la quimioterapia tiene un incre-mento del 1% en su posibilidad absoluta de cu-ración, el 40% o 50% dicen sí, yo lo haría. Si elincremento es un 5% de curación, el 70% lo ha-ría. Obviamente, si es más alta, sería tambiéndiferente. Si se hace la misma encuesta entremastólogos o los que hacen patología mamaria,habría otro resultado; y si lo hacemos entre losoncólogos habría otros resultados. Creo que loque es importante es no tomar posiciones abso-lutas. Todo vale como opinión, pero es impor-tante discutir con la paciente. Hay gente que escapaz de hacer esto.

El costo posible es la cardiotoxicidad. En elCuadro 12 se ve la incidencia de cardiotoxicidadrevisada por un comité independiente, publica-da recientemente en el JCO. Un 2% del estudio

Cuadro 12

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combinado americano; 4,3% el HERA; 86% re-versible. Ésta es la mortalidad por cardiotoxici-dad del trastuzumab en todos los estudios. Ob-viamente, tenemos que tratar a estas pacientes,controlándolas, conociendo la función cardíacaantes, monitoreándolas durante el seguimiento;pero no decir, no lo voy a hacer porque la voy amatar del corazón. El riesgo de que se muerapor un antecedente cardíaco es mayor que elbeneficio de ese porcentaje pequeño.

Otra cosa que es importante dentro del tra-tamiento adyuvante es la hormonoterapia, quejuega un rol en esto. La revisión del BIG 1-98muestra el beneficio del tamoxifeno versus elanastrozol en la población HER2 negativo y elbeneficio del anastrozol versus el tamoxifeno enla población HER2 positiva. Siempre se discute,que el beneficio es pequeño. Las poblaciones demás riesgo, más ganglios, menos hormono-de-pendencia, más alto el Ki67, esa población es deesos grupos de mayor riesgo y es mejor darle in-hibidores de aromatasa.

Lo interesante desde el punto de vista onco-lógico, es que en el 2005 se presentó en ASCOel trastuzumab como tratamiento preventivo,que presentaron combinado el estudio norte-americano y el HERA. En 1981 alguien clonó elgen del neuroblastoma de la rata, alguien lo aso-ció al cáncer de mama y de ahí en más se buscóun blanco específico que mostró que uno au-

mentaba la chance de curación de esta pobla-ción. Ahora, tan sólo 4 años después, sabemosque hay distintos tipos de cáncer HER2 posi-tivo; que hay HER2 positivo que tienen p95,que hay HER2 positivo que tienen la parte demutación hacia abajo. Tenemos una cantidadde drogas, algunas aprobadas como lapatinib yotras que tienen un mecanismo de acción sobreotro sitio o actúan como inhibidor de la tirosinoquinasa, que están cambiando nuestra forma dever el HER2.

Como conclusiones, en tumores de menosde 1 cm con ganglios negativos no hay una re-comendación estándar. Esquemas de quimio-terapia menos tóxicos como TCH, DCH; PH so-lo o VH, están siendo considerados por muchos,en tumores de este tipo. No hay datos con tras-tuzumab solo o con inhibidores de aromatasacon trastuzumab.

Los tumores de menos de 0,5 cm o micro-invasores, no se consideran.

Entonces la conclusión que uno debería sa-car es que no hay un estándar, aunque hayaun estándar. Si la evidencia científica que diceque esto aumenta un 3% la sobrevida, para unopuede ser que no sea suficiente. Una pacientepuede considerar que por eso, no se va a pasar1 año recibiendo trastuzumab, por más que nosparezca que sí.

Muchas gracias.