婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向早期腫瘍減量術interval...

婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17～9/18）

使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 1

杉山徹岩手医科大学医学部産婦人科

婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向

第１１回がん臨床試験のCRCセミナー 08/09/2005

自宅：福岡県久留米市

表層上皮→

原始・発育・成熟卵胞→

間質黄体

卵巣シェーマ上皮性腫瘍(いわゆる卵巣癌）

90%

胚細胞性悪性腫瘍5%

性索間質性腫瘍4%

悪性卵巣腫瘍：組織発生に基づく

閉経後に好発

小学生～高校生

卵巣がんの治療: 2005

手術と化学療法の組み合わせで治療が行われる

１．手術療法：２．化学療法（抗癌剤）３．放射線療法

手術療法化学療法が標準的

放射線療法は限局した再発病巣や緩和治療に限定される

卵巣癌の手術療法：３本柱推測された術前診断を確定し、定められた手順に従い、臨床進行期 (FIGO)が決定

される。早期癌ではこの進行期や病理学的所見により術後療法の有無が決定され、進行癌ではさらに腫瘍減量術が行なわれる。

Surgical Staging－腹水（腹腔内洗浄液）細胞診、腹膜擦過細胞診

－骨盤内・大動脈周囲リンパ節郭清術（生検）

基本手術：子宮全摘術＋両側付属器切除術＋大網切除術

進行癌：腫瘍減量術 - 腹腔内の原発巣・播種巣の切除

子宮

卵巣

骨盤リンパ節

傍大動脈リンパ節

傍大動脈リンパ節転移

大網・腸管膜播種性転移



山辺徹：癌治療Q&A-卵巣癌、子宮体・頸癌医療ジャーナル社,1995

Ic 期：被膜侵襲・破綻(a) 自然破綻(b) 術中破綻

＞ 2cm

IIIc 期： (1) 径 2cm 以上の播種

≦ 2cm

II 期（骨盤内蔓延）

III 期（腹腔内蔓延）

（リンパ節転移）

IV 期（遠隔転移）

Ia 期：一側卵巣限局 Ib 期：両側卵巣限局腹腔内細胞診陽性

(1) 洗浄液陽性(2) 腹水陽性

IIc 期：被膜侵襲・破綻(a) 自然破綻(b) 術中破綻

腹腔内細胞診陽性(1) 洗浄液陽性(2) 腹水陽性

II a 期：子宮、卵管への蔓延 II b 期：その他の骨盤内蔓延

III a 期：顕微鏡的播種 III b 期：径 2 cm 以下の播種 (2) 後腹膜または鼠径リンパ節転移

遠隔転移胸水細胞診陽性肝実質転移

I 期（卵巣内限局）

卵巣癌の国際進行期分類

上皮性卵巣癌

上皮性卵巣腫瘍:病理

漿液性嚢胞腺腫漿液性（嚢胞）腺癌

類内膜腺腫類内膜腺癌

明細胞腺腫明細胞腺癌

粘液性嚢胞腺腫粘液性（嚢胞）腺癌

繊維腺腫（上記の各型）腺癌繊維腫（上記の各型）

表在性乳頭腫中胚葉混合性腫瘍

ブンレンナー腫瘍悪性ブンレンナー腫瘍

移行上皮癌

未分化癌

良性～境界悪性腫瘍悪性腫瘍

化学療法感受性

化学療法抵抗性

●

●

●

●

進行卵巣癌：腫瘍減量術Optimal Surgery:残存腫瘍径<1cmSuboptimal Surgery:残存腫瘍径>1cm

残存腫瘍径を１cm以下にできれば、化学療法の効果が上がり、予後改善

大規模ランダム化試験での生存期間-Paclitaxel/Carboplatin- この数字どう捉えますか？

nOptimalGOG 158 392 21 57GOG 114 227 23 52AGO-GINECO 269 28 57

SuboptimalGOG 111 184 18 38

Ozols et al. JCO 21, 2003, Markman et al. JCO 2001, du Bois et al PROC ASCO, 2004McGuire et al NEJM 334, 1999

無増悪生存期間

PFS(月） OS(月）全生存期間

初回腫瘍減量手術 (n=426)

micro 81<0.5 cm 56 0.5~1 cm 47

1~2 cm 31> 2.0 cm 34

生存期間中央値(月）

Chi D, et al. SGO (Miami), 2005

Goal＝No gross residual‘optimal’ 1cm 以下

術後残存腫瘍径

術後残存腫瘍径を1cm以下にできると

生存期間延長

卵巣がんの治療

プラチナ製剤

パクリタキセル(タキソール®)、ドセタキセル（タキソール®)、イリノテカン（CPT -11：トポテシン®、カンプト®）

＊日本で使えない世界標準薬：トポテカン、ドキシル（臨床治験中）

１．手術療法：基本手術＋腫瘍減量術（進行癌）２．化学療法（抗癌剤）３．放射線療法

標準的な新規抗癌剤：



卵巣癌化学療法：EBMに基づく変遷

CPA / ADM

CDDP / ADM / CPA (CAP)

GOG52 (1989)GIGOG (1987)DACOVA (1987)GONO (1986)

CDDP / CPA (CP)

CBDCA / CPA (CP)

CDDP / TXL (TP)

CBDCA / TXL (TC)

CBDCA / TXT (DC)

SWOG (1992)Canada NCI (1992)

GOG111 (1996)European-Canadian OV-10 (2000)

GOG158 (1999 ASCO)AGO (1999 ASCO)

SCOTROC (2001 ASCO)

CBDCA

ICON-2(1998)

GOG47 (1986)

GOG: Gynecologic Oncology GroupGIGOG: Gruppo Interegionale Cooperativo

Oncologico GinecologiaDACOVA: Danish Ovarian Cancer GroupGONO: North West Oncology GroupAWOG: Southwest Oncology GroupAGO: Arbeitsgemeinschaft

Gynaekologische Onkologie (Germany)ICON:International Collaborative

Ovarian NeoplasmSCOTROC:Scottish Randomized

Trial in Ovarian CancerCBDCA / TXL (TJ)

ICON-3(2000)

EBM 卵巣癌治療：2005

1. 初回手術療法（基本手術、staging、腫瘍減量術）

2. 術後化学療法

標準的レジメン

TJ 療法：ﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ175mg/m2/3h + ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5~6３週ごと、3~6コース

オプションﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ 135mg/m2/24h+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ 75mg/m2 （TP療法）ﾄﾞｾﾀｷｾﾙ75mg/m2+ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5 （DJ療法）ｲﾘﾉﾃｶﾝ 60mg/m2 (day 1,8,15)+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ60mg/m2 (day1)

卵巣癌

化学療法：治療区分

早期がんハイリスク：Ic期、低分化癌、明細胞腺癌

進行がん：オプテイマル（残存なし・1cm以下の残存腫瘍）

進行がんサブオプテイマル（1cm以上の残存腫瘍）

術後補助化学療法3～6コース

術後補助化学療法 6コース

術後寛解化学療法 >6コース＋2回目の手術

術前化学療法→手術

早期癌（Ｉ期）

*1 子宮全摘/両付属器/大網切除/リンパ郭清(骨盤・傍大動脈)*2 TJ療法：パクリタキセル(TXL) 175mg/m2+カルボプラチン

(CBDCA) AUC5～6手術による副障害(合併症）：進行した癌ですので、広範な腫瘍の摘出により以下の危険があります。

*1 基本術式＋Staging Laparotomy

Ia/Ib 期and

高分化癌

-Ic期-明細胞腺癌 (Ia~Ic)-低分化癌

術後補助化学療法*2

経過観察

卵巣がん治療ガイドライン

(3? 6?コース)

Optimal Surgery例：II~IV期

Opt

imal

Sur

gery

*1

術後補助化学療法（６サイクル）

NED *2

PDpersistent

Second-linechemotherapy

SDPD

維持化学療法*3

（地固め化学療法）

Salvage therapy-Chemotherapy-Radiotherapy緩和医療

SDS

＊1 実際の臨床では測定可能病変を有さないSuboptimal disease を含む＊2 Second-look operation での検索はルーチンではない（臨床試験ベース）＊３ PFS延長効果は認められているが OS延長効果は不明（臨床試験ベース）CR: complete response/PR: partial response/SD: stable disease/PD: progressive diseaseSDS: secondary debulking surgeryNED: no evidence of disease （臨床的完全寛解：診察・画像・腫瘍マーカー）

基本

術式

Stag

ing

lapa

roto

my

Prim

ary

debu

lkin

gsu

rger

y


卵巣がん治療ガイドライン：進行がん

初回手術で完全摘出あるいは残存腫瘍径が1cm以下

卵巣癌は手術と化学療法の組み合わせで治療

手術療法化学療法が標準的

初回手術で約半分は大きな残存腫瘍がのこる

化学療法手術療法化学療法

化学療法手術療法２回目の手術療法化学療法

術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy)

早期腫瘍減量術interval debulking surgeryの意義

interval debulking surgery

interval debulking surgery

＊現在、検討されていること



試験開腹例・Suboptimal例

＊1 実際の臨床では４～５ｃｍ以上のSuboptimal diseaseを含む＊２通常は３コース（２～５コース）＊３通常は同一レジメンを３コース（SDや奏効が不十分な症例ではsecond-line へ）＊４ evidenceない（臨床試験ベース）CR: complete response/PR: partial response/SD: stable disease/PD: progressive diseaseIDS: interval debulking surgery/SDS: secondary debulking surgery

試験開腹*1

大きな残存腫瘍

術前

化学

療法

*2

CRPRSD

PD

2回目の

手術


術後化学療法*3

CRPR

SDPD

維持化学療法*4

（地固め化学療法）

SDS Second-linechemotherapy

Salvage therapyChemotherapyRadiotherapy

緩和医療

基本

術式

Stag

ing

lapa

roto

my

Prim

ary

debu

lkin

gsu

rger

y

卵巣がん治療ガイドライン：進行がん

初回手術で1cm以上の残存腫瘍

EORTC:術前化学療法 (close:2005:704pts)

Stage IIIc/IV Ovarian, Peritoneal orFallopian Tube Cancer

Upfront debulking surgery Neoadjuvant P> x3

Interval debulking surgery(optional)

Platinum-based regimen x3 CR/PR/SD

Interval debulking surgery Out of protocol

PD

Platinum-based regimen> x3 Platinum-based regimen> x3

最初に手術最初に化学療法

２回目の手術最初の手術

進行卵巣がんの治療

１．化学療法2．手術療法

手術療法

化学療法

が標準的となるかも？

化学療法と手術療法の組み合わせで治療が行われる

腹腔鏡での進行卵巣癌の診断

化学療法

最初から取れそうにない症例に対して、腹腔鏡で

卵巣癌の診断に留め、手術の浸襲をさけて化学療法による

腫瘍減量を先行する

岩手医科大学医学部産婦人科

術前のインフォームド・コンセント（１）－進行卵巣癌の治療－

○基本手術（子宮全摘・両側付属器摘出・大網摘出）

○進行期決定に必要な手技（骨盤内・傍大動脈リンパ節郭清）

○初回腫瘍減量術＊

TJ 療法：ﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ175mg/m2/3h + ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5~6３~４週ごと、6コース

標準的治療法：

標準的な術後化学療法は？

オプションﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ 135mg/m2/24h+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ 75mg/m2 （TP療法）ﾄﾞｾﾀｷｾﾙ75mg/m2+ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5 （DJ療法）ｲﾘﾉﾃｶﾝ 60mg/m2 (day 1,8,15)+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ60mg/m2 (day1)

現時点での治療成績（大まかな予後）：５年生存率 III期:20~40%、IV期:20%未満

初回手術療法とは？

初回手術療法→術後化学療法卵巣癌はお腹の中に種を播くように広がり（播種性転移）、腸や腹膜などのお腹の中の臓器としばしば強く癒着します。また、骨盤リンパ節のみならず大動脈周囲リンパ節にもしばしば転移を起こします。

しかし！初回手術（腫瘍減量術）で腫瘍を完全あるいはほぼ取りきれる確率は50%前後です。

この２回目の手術を「早期腫瘍減量術」と言います。

＊初回腫瘍減量術の意義：

手術後に行なわれる化学療法（抗癌剤治療）の効果は、術後にお腹の中に取り残した

腫瘍が無い、あるいは大きさ（体積）が小さければ（１ｃｍ以下：これを「オプテイマル」と

称します）高まることが科学的に分かっています。このため、お腹中に広がった癌を

できる限りとる手術「腫瘍減量術」が重要なのです。

初回手術で大きな残存腫瘍が残った場合（「サブオプテイマル」と称します）は、

化学療法を３回（２～４回）行なって、効果があったら、再度、腫瘍減量術を行なって取り残した腫瘍を取ってしまうことで生存期間が延長されることが期待されています。

術前のインフォームド・コンセント（２）－進行卵巣癌の手術－



手術後大きな腫瘍が残った場合あるいは試験開腹例

化学療法2～4コース

有効例(不変例)

増悪例

IDS

二次的化学療法

化学療法（３～４コース）

80%前後

20%前後

術前のインフォームド・コンセント（２）－進行卵巣癌の手術－

＊早期腫瘍減量術 (interval debulking surgery: IDS) とは？：

腹膜、横隔膜、腸や脾臓などと強く癒着し、初回手術で取りきれなかった腫瘍に対して、化学療法を３回（２～４回）行なって、効果があったら（癌が小さくなったら）、再度、２回目の腫瘍減量術を行なって取り残した腫瘍を取ってしまう手術です。

IDSで腫瘍がほとんど摘出できれば（オプテイマル）、初回手術でオプテイマルにできた場合と生存期間はほぼ同じと考えられています。２回目の手術後には化学療法が引き続き必要です。

確実に腫瘍の摘出（完全摘出ないしオプテイマル）ができるかどうかが生存期間を左右するため、腫瘍を残さず取る最大限の努力が医師には求められます。この手術後、大きな腫瘍が残れば長期生存期間は困難となります。IDSでは、腹膜や横隔膜を剥がしたり、腸を切除したりする確率が高くなり、手術による合併症が高まります。

（不変例）

初回治療が終了後６ヶ月以上経過して、再発が確認された症例

二次的腫瘍減量術SDS 二次的化学療法

術前のインフォームド・コンセント（３）－再発卵巣癌の手術－

＊二次的腫瘍減量術 (secondary debulking surgery: SDS) とは？：SDSの本来の役割は再発腫瘍を切除することで生存期間を延長させることです。SDSでは、再発腫瘍の完全

な摘出ができれば生存期間の延長効果があります。術後には化学療法が必要です。

1)初回治療が終了後、少なくとも６ヶ月以上経過して、再発が確認された症例（６ヶ月以内の再発は通常、手術の適応はありません）。

2)切除不能な腹腔外や遠隔再発巣がないこと（PET検査で他に病巣がないことが推察できれば、手術を行なった方がメリットがあるかの判断に役に立ちます）。

3)患者さんが術後に化学療法や放射線療法を行なうことに同意すること、4)元気であること（手術・化学療法に耐えられる）

通常、孤立性病巣あるいは数個の病巣で、術前に完全に取れることが強く考えられる場合に行ないます。また、あまり病巣が大きいと有効性は下がります（再発巣の大きさが10cm以下）。

再発癌は周囲の臓器と強く癒着しているので、腸などの切除が必要になることもしばしばあり、他の手術と同様に手術の合併症の可能性があります。SDS以外の治療法として、すぐ化学療法を行なう方法、再発病巣が限局している場合の放射線照射があります。

どんな患者さんが対象になる？

二次的化学療法

放射線療法

手術による副障害(合併症）：進行した癌ですので、広範な腫瘍の摘出により以下の危険があります。

1) お腹の中の広範な転移（播種）腫瘍の摘出-大量の出血の可能性：腫瘍の浸潤・転移（強固な癒着）→輸血（自己血の準備）の可能性- 腸管切除の可能性：腫瘍をできるだけ摘出するために数箇所の腸の切除が必要になることがあります。また、人工肛門の可能性もあります。腸の切除・縫合を行った場合、術後は縫合不全がおきていないか、ドレーンをお腹に留置して厳重に観察します。

- 術後腸閉塞の可能性（癒着に伴うもの、麻痺性イレウス）- 尿管の剥離が必要な場合、尿管の損傷や炎症がおこることがあります。

2) 後腹膜リンパ節（骨盤・傍大動脈）への転移（陽性の確率約70%)→リンパ節郭清術(あるいは生検）- リンパ流の途絶による浮腫（下半身）の可能性- 血管損傷の可能性:リンパ節と血管は複雑に交差している

3) 深部静脈血栓・肺塞栓の可能性と予防処置：凝固系の検査が必要。進行癌であることに加え、手術操作を行うことで、血栓ができやすい状態になります。発症すると重症化することが多く、予防が重要です。確実な予防法はありませんが、弾性ストッキングや下肢の血流を良くする器具の装着、リスクの高い方は抗凝固剤の投与（低分子へパリン療法）を行います。血栓症の既往がある場合やすでに血栓がある場合は下大静脈フィルターカテーテルの留置を行います。

術後は早期離床に心がけてください。

術前のインフォームド・コンセント（３）－進行卵巣癌の手術－

GOG 111 長期予後： suboptimal Stage III/IV

卵巣癌患者の全生存期間延長への戦略～初回化学療法の強化

1. New Combinations of Established Agents （新しい併用）

2. Maintenance Therapy (維持化学療法）

3. Intraperitoneal Drug Delivery （腹腔内化学療法）

4. Novel Cytotoxics （新しいCytotoxicな薬剤）

5. Biological Therapies （生物学的治療）

３剤併用療法→TEC２剤併用療法交代療法→topotecan/CBDCA-TJ新しい投与スケジュール

現在の研究の中心：多くの臨床試験

1. AnthracyclinesEpirubicine AGO/GINECO (OVAR-5) ASCO 04 (final)

NSGO/NCIC-C/EORTC ASCO 04Liposomal Doxo GOG/MRC/ANZGOG ongoing

2. Topotecan AGO/GINECO (OVAR-7) ASCO 03 (interim)NCI-C/EORTC/GINECO ongoingGOG/MRC/ANZGOG ongoing

3. Gemcitabine AGO/GINECO/NSGO (OVAR-9) completed 4/04GOG/MRC/ANZGOG (triplet) ongoingGOG/MRC/ANZGOG (doublets) ongoing

初回化学療法の強化：“The 3rd Drug”

３剤併用療法

TJ+αTJ ＶＳ

ＶＳTJ TJα

２剤交代療法



TEC vs. TC (AGO-GINECO: Final Analysis)

Strata:・FIGO IIB-III

+TU < 1 cm

・FIGO IV or TU > 1 cm

・Center

RANDOMIZATION

Paclitaxel 175mg/m2 3 h iv

Carboplatin AUC 5 iv

q 21 x 6

Epirubicin 60mg/m2 iv

Paclitaxel 175mg/m2 3 h iv


q 21 x 6

ASCO, 2004 New Orleans

n=635

n=647

GCIG Trial TEC versus TC : Final Results (AGO-GINECO)TEC TC

●効果奏効率 73.7% 70.3% p=0.515PFS 18.4mo 17.9mo p=0.334MST 45.8mo 41.0mo p=0.365

●毒性 >G3好中球減少 75.6% 55.5% p<0.0001有熱性好中球減少 5.5% 1.3% p<0.0001>G3血小板減少 17.3% 3.9% p<0.0001>G3悪心 6.9% 3.3% p=0.004>G3嘔吐 6.4% 2.8% p=0.002粘膜炎 1.8% 0.2% p=0.004

ASCO, 2004 New Orleans

TC療法にエピルビシンを加えても、効果（奏効率、生存期間）は変わらず、毒性（血液、悪心・嘔吐、粘膜炎）が増加する. 同時に発表されたNSGO/NCIC-C/EORTCでも同様な結果が報告 →進行卵巣癌の標準的レジメンはTC

RANDOMIZATION

・FIGO StageIIB-IIIIV

・Residuals< 1cm> 1cm

・Center

Paclitaxel 175mg/m2


Paclitaxel 175mg/m2

Carboplatin AUC 5

q 21 x 6

q 21 x 6

Topotecan1.25mg/m2

iv d1-5

q 21 x 4

AGO-GINECO Intergroup Trial Protocol OVAR-7

I Control DoubletPaclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1 x 8 cycles (q 21 days)Carboplatin AUC 6 IV D1

II Gemcitabine TripletPaclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) x 8 cycles (q 21 days)Carboplatin AUC 5 IV D1Gemcitabine 800 mg/m2/d IV D1,8

III Doxil TripletPaclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1 x 8 cycles (q 21 days)Carboplatin AUC 5 IV D1Doxil 30 mg/m2 IV (every other) D1

Topotecan Doublet (Module B)Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1Carboplatin AUC 6 IV D1x 4 cycles (q 21 days)

IV Topotecan Doublet (Module A)Carboplatin AUC 5 IV D3Topotecan 1.25 mg/m2/d IV D1-3x 4 cycles (q21 days)

Gemcitabine Doublet (Module B)Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1Carboplatin AUC 6 IV D1x 4 cycles (q 21 days)

IV Gemcitabine Doublet (Module A)Carboplatin AUC 6 IV D8Gemcitabine 1000 mg/m2/d IV D1,8x 4 cycles (q21 days)

Randomization

•Primary Endpoints

•Progression-free Survival (PFI)

•Overall Survival (OS)

•Response Rate (RR)

A Phase III Randomized Trial of Paclitaxel and Carboplatin Versus Triplet or Sequential Doublet Combinations in Patients With Epithelial Ovarian or Primary Peritoneal Carcinoma

Schema for GOG 182

ＴＪ療法をコントロールとして３剤併用(Gem or Doxil)、あるいは２剤でのsequential を同時に比較検討する試験

Chart Review of GOG 182GOG business meeting, San Diego, Jan. 2005

Show the Flag

GOGJ

卵巣癌

– 臨床的完全寛解：画像・腫瘍マーカー正常

– 病理学的完全寛解：セカンドルック手術にて病理学的に悪性

細胞を認めない

維持化学療法 Maintenance Chemotherapy進行卵巣癌は初回治療で「完全寛解」が得られてもその多くは再発する

完全寛解

進行癌の75% が臨床的完全寛解しかし、その75% は再発する

進行癌の40% が病理学的完全寛解しかし、その50% は再発する



維持化学療法：GOG178

III/IV期癌初回手術＋TJ療法(5~6コース）

で完全寛解

RANDOMIZE

Arm Iパクリタキセル

135mg/m2 over 3 hours28日ごと、3回

Arm IIパクリタキセル

135mg/m2 over 3 hours28日ごと、12回

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48Months on Study

Ove

rall

Surv

ival

.

SWOG9701 (GOG178): MaintenancePaclitaxel x3 months(n = 112) 8 events

Paclitaxel x12 months(n = 110) 9 events Adjusted Cox analysis

p = 0.070 (one-sided)

→ Cross-over eliminates any chance of meaningful survival data

維持化学療法：Consolidation Strategies

Not Effective Prolongs PFS Studies Ongoing

May Prolong PFSIP CDDP(-SLL)

WART

Prolonged CDDP ( 6 vs 12) MSK IP consolidationPaclitaxel ( 6 vs 12)

Altretamine (SWOG)

IFN-alpha

Non-cross resistant(Topotecan)

High Dose (GINECO)Radiolabeled Ab HMFG1IP (SMART), IP P32

Ovarex (intent to treat)

IP Gem/CDDP (+SLL)

Ovarex (selected population)

ACA 125 Vaccine

Other Radiolabeled MoAbs

Other vaccines

VEGF-TRAP,Bevacizumab, PTK

TXL or poly-glutamated TXL (CT-2103 ) or observation

多くの試験があるが、全生存期間の延長効果を示したものはない

Advanced Ovarian Cancer: Consolidation

Monthly TXLFor 12 mo

NO15%

65%

SGO Industry Symposium, 会場でのアンケート、Miami, 2005

PolyglutamatedTXL(Clinical trial) その他

13%8%

その他: weekly TXL for 6moweekly topotecan for 6moweekly docetaxelip radioimmunotherapy

腹腔内化学療法

• 腹膜播種

• 腹腔内化学療法は理想的な投与経路?

GOG #104SWOG #8501

Ovarian cancerStage IIIStratify:< 0.5 cm> 0.5-2 cm

RANDOMIZE

Cisplatin 100 mg/m2 IVCyclophosphamide 600 mg/m2 IVq 21 days x 6

Cisplatin 100 mg/m2 IPCyclophosphamide600 mg/m2 IVq 21 days x 6

Second lookLaparotomy



GOG #114

Ovarian cancerStage III< 1.0 cm

RANDOMIZE

Cisplatin 75 mg/m2 IVPaclitaxel 135 mg/m2 IV

q 21 days x 6

Carboplatin AUC=9 x 2 IVthen

Cisplatin 100 mg/m2 IPPaclitaxel 135 mg/m2 IV

q 21 days x 6

Second lookLaparotomy

Cisplatin 75 mg/m2 IVCyclophosphamide

750mg/m2 IVq 21 days x 6

GOG 172

Ovarian cancerOptimal (<1cm) Stage IIIStratify:Gross residualPlanned 2nd look

RANDOMIZE

BRCA AnalysisDNA Banking

Paclitaxel 135 mg/m2/24hCisplatin 75 mg/m2

q 21 days x 6

Paclitaxel 135 mg/m2/24hCisplatin 100 mg/m2 IP D2Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8q 21 days x 6

Second lookLaparotomy(if chosen)

腹腔内化学療法

IP vs IV Trials

57.448.720.719.4392400GOG158

216352

2722.822235227

GOG114 P=.05P=.01

IPIVIPIVIPIV

IV carbIV cisIV

carbIV cisIV carbIV cis

P=.01P=.0129

66.949.520

23.818.3205210GOG172

P=.0220

4941--267279GOG104

%IncMedian OS

%IncMedian PFSNStudy

Proposed JGOG TrialIc-IV 期

上皮性卵巣癌（明細胞癌を除く）

Paclitaxel 175 mg/m2 IVCarboplatin AUC 6 IV

Q21, 6-8 Cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 IVCarboplatin AUC 6 IP

Q21, 6-8 Cycles

Randomization

Primary Endpoint: PFSSecondary Endpoint: OS, QOL

IP化学療法が standard care と

なりにくい理由

理由

– 毒性が強い

– リザーバーの留置の問題

– 面倒

– ランダム化ができるか？いつ？

NCI Clinical AlertOptimalに減量できた進行卵巣がんに対しては、IP chemotherapy を標準治療とすべきである。

リザーバー

GOG172などの結果を知った上で、腹腔内化学療法が

標準的と思いますか？

YES

NO21%*

79%

SGO Industry Symposium, 会場でのアンケート、Miami, 2005

* Gynecologic Oncologistに限ると18%



● 再度、ipとconsolidationに関するアンケートが必要● 婦人科腫瘍学会時(和歌山）に

ip と consolidationに関したJGOGオープンデイスカッション開催へ

次の新規試験は！

腹腔内化学療法or 維持化学療法 ?Most promisingは？

丸尾猛

Ip がivに対するリスクの上乗せ＋手間がsurvival gainに見合うか？Maintenanceでは？→会員のcommunityを求めて「公開討論会」

司会：杉山徹Ipの立場から：藤原恵一

維持化療の立場から：伊藤公彦

From Evidence-Based Medicineto Evidence-Generating Medicine

Evidence を“作り出す”こと

臨床試験を行うこと

臨床試験：Clinical Trials科学的根拠に基づく医療を目指して：本邦からの標準的治療法の発信

Key words: 迅速・質

JGOG 3016 Phase III Study Design

上皮性卵巣癌、卵管癌、腹膜癌FIGO stage II-IV

上皮性卵巣癌、卵管癌、腹膜癌FIGO stage II-IV

A群：標準治療（tri-weekly TJ）群paclitaxel 180mg/m2, day 1carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles

A群：標準治療（tri-weekly TJ）群paclitaxel 180mg/m2, day 1carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles

B群：試験治療（weekly TJ）群paclitaxel 80mg/m2, day 1,8,15carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles

B群：試験治療（weekly TJ）群paclitaxel 80mg/m2, day 1,8,15carboplatin AUC 6.0, day 1every 21 days for 6-9 cycles

ランダム割付残存病変：<1cm vs.>1cm

FIGO stage：II vs. III vs. IV組織型：明細胞腺癌/粘液性腺癌 vs. 漿液性腺癌/その他

Primary endpoint: Progression-free survival

2006/3/4 目標達成

JGOG 3016: Tri-weekly TJ vs weekly TJ

症例集積状況

0

100

200

300

400

500

600

2003

年5月

2003

年9月

2004

年1月

2004

年5月

2004

年9月

2005

年1月

2005

年5月

2005

年9月

2006

年1月

2006

年5月

Actual

Projected

目標症例数を600に変更



臨床試験：Clinical Trials

1. 臨床試験そのものを適切に計画・実施

2. データを適切に集積・解析

科学的根拠に基づく医療を目指して：標準的治療法

データを評価し、正しく有効性と安全性に関する情報を

把握することが大切

臨床試験：必要な組織

データ管理・統計解析データマネージャー、生物統計家、コンピュータ技術者

（支援部門）

各種委員会倫理委員会・モニタリング委員会・効果安全性委員会・監査委員会など

（第三者的監視部門）

臨床研究者グループ医師・リサーチナース・ＣＲＣ

（診療・研究の主体）

スポンサー（企業・国）

¥

最低限必要なインフラ

科学的根拠に基づく医療を目指して：標準的治療法

皆の意識改革が臨床試験を変える！

卵巣癌委員会：オープンデイスカッション

プロトコールは公募性：- GOG スタイルのコンセプトシートの作成- 採択されたコンセプトは、発案者が Study Chair として

プロトコール(案)作成を行ない、Web上あるいは学会時に

オープン形式で、会員により最終決定される

全施設特定施設Phase I グループOther:

参加施設※

<クリックして記入。この項はコンセプトが承認された場合、統計学者によって再検討されます.>見込まれる必要症例数

<クリックして記入>試験方法（1600字程度）

<クリックして記入.>適格条件および除外条件

<クリックして記入 >背景と根拠（1600字程度）

PHASE: I II III その他: <カテゴリーを記入>試験のPhase

<username@maildomain>EMAIL

<クリックしてFAX番号を記入>FAX

<クリックして電話番号を記入>電話番号

<クリックして住所を記入>所属機関住所

<クリックして氏名を記入>申請者

コメント: カテゴリーは最終的にプロトコール委員会で変更される場合があります。

Primary Secondary 子宮体癌子宮頸癌卵巣癌外陰癌その他 <Insert Committee>

カテゴリー

<クリックしてタイトルを記入>コンセプトタイトル

NPO 婦人科悪性腫瘍化学療法研究機構Japanese Gynecologic Oncology Group

プロトコール

コンセプト

務

JGOG

他の地方グループＪＫＴＢＳＧＳＧKCOG

WJGOGTGCU

Intergroup Study

婦人科腫瘍：地方組織の集約と国内協調

JCOG

JCOG

婦人科腫瘍学会

ＪＫＴＢＳＧＳＧKCOGWJGOGTGCU

癌治

グローバリゼーション

GOG Japan

GOGUSA

EORTCAGO

GINECOGEICONSGO

etc

GCIG

GCIG：Gynecologic Cancer Intergroup



GOG Japan: Structure

GOG運営委員会委員長河野一郎

アドバイザー塚本直樹

婦人科がん化学療法共同研究会JGOG

会長野田起一郎

Membership Committee

紀川純三藤原恵一勝俣範之

Audit Committee勝俣範之藤原恵一青谷恵利子

Cervix Committe

斎藤俊章渡部洋安達進

Corpus Committee

寒河江悟清水敬生進伸幸

Ovary Committee

杉山徹紀川純三磯西成治

Protocol Committee委員全員

Pathology Committee

加来恒寿（九州大学）森谷卓也（東北大学）

Radiaton Committee手島昭樹（大阪大学）戸板孝文（琉球大学）

GOG JapanPI 波多江正紀Co-PI 藤原恵一

Gynecologic Oncology GroupUSA

ProtocolCommittee

GOGJGOG 加入事務手続き

• GOG Application記入と付随書類の提出

• 各施設のIRB をOffice of Human Protection (OHRP) に登録

• Federalwide Assurance (FWA) Number の取得

• NCI Investigator Number の取得

• GOG Roster の提出

• GOG Web Menu Accountの取得

1.Tumor Case Load From 2.Investigator(婦人科、病理、放射線治療医全員) のCurriculum Vitae

- Intent to Participate Letter- All Investigators

- Department Chairmen (婦人科、病理、放射線治療医全員)および施設責任者3.Support Letter from

GOG International Provisional MemberGOGJ

GOG: Per Capita Accrual• 一例あたり施設に支払われる症例登録料

– Study Dependent ：約 $1,500 - $ 3,000• 使い道の指定

– Data Management– Travel Expense

• GOG Japanの受け皿– JGOGにおいて運用（GOGの監査あり）

• GOG関連臨床試験のData Management• 総会出席用旅費

GOG Membership Requirement• 最低登録症例数の確保

– 90％以上が適格例であること

– 90％以上が完全例であること

• データマネージメント– Audit時に85％以上の正確性が確保されていること

– 常に85％以上のデータが記入されていること

• 年2回のBusiness Meeting に参加

• Informed Consent Content Audit Form• Quality Assurance Review Form

（University Hospital of Brooklyn 産婦人科医局にて）

GOG Audit Program

GOG Audit 川崎医科大学 August 16, 2004



GOG Audit 鹿児島市立病院 August 17, 2004

GOG-Japanは何を目指しているのか！！

GOG-Japan Audit :慶応義塾大学

GOG-JapanFull Memberに昇格

GOGJ GOG Protocol Progress for GOG Japan(5/30/05 → 7/10/05)

2→219→211934

103

11/20/2000187

2→212→1540206

2/4/20049917

0→5488→49450028

69/11/1998175

2→2193→20122420

66/14/1999174

80→84657→664500+17

39/28/1998171

Accrual GOGJAccrued

TargetAccrual

PointPer Capita

MembershipActivatedProtocol #

Temporally Closed

第１回卵巣癌会議 6月12日(盛岡）

臨床試験を正しく理解し、促進を図りましょう「地方からの発信」研究者の意識改革へ

全国と地方での今と将来JGOG,JCOG,JKTB,STB,SGSG,KCOG,WJGOG,TGCU

第１回卵巣癌会議 H16 6月盛岡



国際化の中の日本：GOG-JapanとGOG, GCIG

第１回卵巣癌会議 H16 6月盛岡

GOG Japan PI GOG Japan GCIG 委員

自分の体、病気のことを知ってから治療を受けましょう．患者－医師と一体となって治療推進：臨床試験の啓蒙

第2回卵巣癌会議参加者1７０名、6月4日(倉敷）

「地方からの発信」

第2回卵巣癌会議 6月4日(倉敷）第2回卵巣癌会議 6月4日(倉敷）第３回卵巣癌会議は、6月17日（鹿児島）



盛岡市石割桜４月１７日ちゃぐちゃぐ馬っ子 2004年６月12日

International Gynecologic Cancer Society: Invited Lecture

主張せねば！苦節１０年、やっと世界が動く．

Numberof Pts

明細胞腺癌

漿液性腺癌

27

109

2 (7.4)

30 (27.5)

Response (%)

CR PR NC PD

1 (3.7)

49 (45.0)

2 (7.4)

10 (9.2)

22 (81.5)

20 (18.3)

11.1

72.5

ResponseRate (%)

p < 0.001Sugiyama T, et al. Cancer 2000; 88:2584-2589

従来のプラチナ併用療法 (CP or CAP療法) の効果－明細胞腺癌 vs 漿液性腺癌

現在の標準的レジメンTJ療法は明細胞癌に有効か？

Histology No/pts CR PR SD PD RR(%)

漿液性腺癌 75 32 29 9 5 81類内膜腺癌 18 8 8 1 1 89粘液性腺癌 8 0 1 2 5 13

その他 8 4 2 0 2 75計 120 45 41 13 21 72

Enomoto T. et al. (ASCO 2003 Chicago)

明細胞腺癌 11 1 1 1 8 18

漿液性

類内膜性

粘液性

明細胞性

漿液性

類内膜性

粘液性

明細胞性

（1998）（2002）

FIGO(世界）日本

6% 19%

卵巣癌の組織型

GCIG Study

RA

ND

OM

IZA

TIO

N TJPaclitaxel 175 mg/m2 (d1)Carboplatin AUC5~6 (d1)

Every 3 wk x 6

-CPT-11/CDDPCPT-11 60 mg/m2 (d1, 8, 15)Cisplatin 60 mg/m2 (d1)

Every 4 wk x 6Primary endpoint: PFS, OSSecondary endpoint: Clinical response

toxicity

First-line chemotherapy

-Clear Cell Ca-Stage IC~IV

Clear Cell Carcinoma:Phase III Study

JGOG、GOG、NCI-Canada、UK、Scotland、Austria、Korea(KGOG)

224 patients in each arm, and 450 total

Salvage ChemotherapyEffect of Platinum-Free Interval

0

10

20

30

40

50

60

Interval From Previous Treatment（Mos）

ResponseRate（%）

< 5 Mos5-12 Mos12-24 Mos>24 Mos

12

33

59

McGuire 2002, ASCO

27



卵巣癌再発

前化学療法

6 か月以上初回と同一の化学療法

緩和医療

salvage chemotherapy

有り

前化学療法から再発までの期間

その他

治療

6 か月以下

その他、プラチナ併用療法

再発卵巣癌の治療フローチャート

プラチナ製剤感受性腫瘍の治療においては，原則的に初回化学療法と同一レジメンを用いた化学療法あるいはプラチナ製剤とタキサン製剤の併用療法が推奨される（Ⅱ，A）．

ICON ４: Design (ASCO 2003)１．再発卵巣・腹膜癌２．プラチナ製剤を用いた化学療法後３．無治療期間> 6mo (MRC/AGO), >12mo IRFMN

(Italy)

RANDOMISE

従来までのプラチナ製剤を用いた

化学療法後パクリタキセル/ カルボプラチン

Sensitive Relapse

Ovarian CarcinomaHazard ratio = 0.82

(95% CI 0.69 - 0.97; p = 0.023)Absolute difference at 2 years = 7%

(50% to 57%; 95% CI 1% to 12%)

Patients at riskPac-Plat 392 306 167 96 43Plat 410 295 150 68 33

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

0 1 2 3 4Years from randomisation

Prop

ortio

n al

ive

Pac-PlatPlat

ICON 4: Overall Survivalプラチナ感受性再発癌患者に対する

Gemcitabin/Carboplatin : Phase III(ASCO 2004 New Orleans)

Sensitive relapse (TFI>6mo)

● 効果：奏効率 GC 47.2% vs C 30.9% (p=0.0016)PFS GC 8.6mo vs C 5.8mo (p=0.0031)

● 毒性：血液毒性はGCが有意に高率であったが、

有熱性好中球減少・感染は差がなく、神経毒性は

低頻度(GC 1.1%)であった。

AGO OVAR,NCIC CTG,EORTC GCG

Gem/CBDCA (GC) vs CBDCA (C)

化学療法感受性再発癌

• プラチナ併用療法での再治療

• 期待奏効率 >60%, 生存期間 20+ months

– 化学療法感受性を有する患者での治療は緩和

治療ではない→ゴールは生存期間の延長！

1. Paclitaxel/Carboplatin (ICON 4)2. Docetaxel/Carboplatin3. CPT-11/Platinum4. Other conventional platinum combination5. Clinical Study of developing drug

Recommendation in Japan：Platinum (carboplatin)-combinations

卵巣癌再発

前化学療法

6 か月以上初回と同一の化学療法

緩和医療

salvage chemotherapy

有り

前化学療法から再発までの期間

その他

治療

6 か月以下

その他

再発卵巣癌の治療フローチャート３

salvage chemotherapy (Ⅲ，C)：プラチナ製剤抵抗性再発卵巣癌に対する各種化学療法剤の有効性については第2相試験による奏効率の報告

にとどまる．有効性が報告され，保険適応を有するのはパクリタキセル，ドセタキセル，イリノテカンなどである．



● Topo-I Inhibitors● Irinotecan 5/29 (17%) JCO 21:291, 2003

6/26 (23%) ASCO 2003

●Topotecan 11/59 (19%)● Docetaxel 43/155 (28%) EJC 33:2167, 1997

7/30 (23%) JCO18:2733,2000

● Weekly paclitaxel 13/51 (25%) JCO 20: 2365, 2002

● Oral etoposide 17/69 (25%)8/25 (32%)

● Gemcitabine 3/22 (14%)● Doxil 9/51 (18%)

Refractory disease: Effective drugs in the World

Phase II: single arm study

● approval in Japan

We should select one or two drugs among these drugs

1. Gemcitabine 9%

2. Topotecan 42%

3. Docetaxel 8%

4. Liposomal Doxorubicin 30%

5. Oral etoposide 2%

6. Other 9%

65歳婦人．初回手術＋ＴＪ療法後、５ヶ月での再発

何を選択する？アメリカ婦人科腫瘍学会（San Diego) 会場での答えの分布

DoxilはJGOGにて臨床治験中、 Topotecanもそれに準じる形で施行中

Doxil進捗グラフ2nd-line resistant及び3rd-line

0

10

20

30

40

50

60

1/1/05 3/1/05 5/1/05 7/1/05 9/1/05 11/1/05

予定期間

症例数

目標症例数

実績症例数

12/31/05

2nd-line sensitive

0

5

10

15

20

1/1/05 3/1/05 5/1/05 7/1/05 9/1/05 11/1/05

予定期間

症例数

目標症例数

実績症例数

NK211（ハイカムチン）後期第Ⅱ相試験の進捗状況

＜2005年9月2日現在＞登録例数：56例主治医判定PR以上：10例

目標症例数に対する達成度

15 6

9

16

21

2527

29

37

43

48

5356

0 0 1 1 1 1 1 24 5 5 5

810

0

10

20

30

40

50

60

70

80

例数

3.4

1

系列4

系列5

2004年　　　　　　　　　　　　　　　　2005年　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2006年７　　８　９　 10　 11 12 　１　２　３　４　　５　６　７　　８　９　 10　　11　 12　１　　２　　３

解析可能症例

71例奏効例数目標

18例

Topotecan進捗グラフ

化学療法抵抗性患者

初回化学療法薬と交差耐性を有さない薬剤の選択

期待奏効率 12-32%, 生存期間 8+ months

1. Weekly CPT-11-based regimen2. Weekly Paclitaxel3. Docetaxel4. Clinical Study of developing drugs (Topotecan,

Liposomal Doxorubicin)

Recommendation in Japan

Salvage Chemotherapyの目的- 再発卵巣癌は治癒困難な癌である-

しかし、消化器癌・肺癌と比べると生存期間は長い（肝転移などの血行性転移が少ない）

臨床試験への協力（新薬開発）

緩和医療(best palliation)症状の改善QOLの改善

病状増悪を遅らせる

生存期間の延長

スライド 91

杉山2 杉山, 2004/09/06



Placebo-Controlled Phase III Trial ofConcurrent vs Extended Bevacizumab(GOG 0218)

Arm 1: TJ＋プラセボ→プラセボ

Arm 3/: TJ＋BV →BV

Arm 2: TJ＋BV →プラセボ

3週毎、6コース

Burger RA et al, Proc ASCO 2:457s [#5009],2005

FIGO Stages III/IV, Suboptimal Ovarian & Primary Peritoneal Carcinoma

Randomization-15 Months Therapy

TJ: paclitaxel 175mg/m2/CBDCA AUC=6BV：bevacizumab 15mg/kg （2コース目から投与開始）

プラチナ/タキサン-Resistant: CPT-11

○ CPT-11 100mg/m2 (days 1,8,15) q 4week○ 26pts○ Median cycles 3 (1-4)○ Response Rate 23% (1 CR/5 PR) ○ SD Rate 35% (9/26)

○ 増悪までの期間: 15 weeks● Toxicity: 白血球減少 >Grade 3: 2 (8%)

貧血 > Grade 4: 1 (4%)下痢> Grade 2: 9 (35%)

> Grade 3: 3 (12%)

ASCO 2003 Matsumoto et al （National Cancer Center in Japan）

RR+ SD Rate: 58%

CPT-11/oral etoposide in Recurrent Ovarian Cancer: Clinical Response

1

CR PR SD PD Response Rate (%) *

10 13 4 11 / 28 (39.3)

•*intent to treat (Including the effects by CA125)

CPT-11 60~70 mg/m2(day 1,15)+ etoposide 50 mg/body (day 1-21)

CR/PR+SDRate (%)*

24 / 28 (82.1)

久留米大学・岩手医科大学共同解析

March 3, 2005

Toxicity Grade 4 Neutropenia: 11/28 (35.7%)Grade 2~4 Diarrhea : 4/28 (14.3%)

CPT-11 combination

化学療法抵抗性患者

ＮｉｓｈｉｏｅｔａｌＡＳＣＯ２００５： JCOGでの独立した試験が始まる

マーカー再発＊

GOG 198R

AN

DO

MIZ

AT

ION

Tamoxifen 10mg BID QD

Thalidomide 200~400mgQD HS escalating weekly

Primary endpoint: Clinical Progression(Recurrence-free survival)

CA125 >100U/ml

＊治療後、正常になっていたＣＡ１２５が、上昇し、再発と考えられるが画像診断にて再発腫瘍が検出できない状態（ＣＡ１２５正常値<35)

再発の早期診断・早期治療が予後改善に有効か？

進行卵巣癌で初回治療後に臨床的完全寛解（画像診断、正常CA125)

CA125値が正常値の2倍以上EORTC Data Center に連絡

登録

Randomisationby EORTC Data Center

患者に知らせ、すぐ治療開始臨床的再発（画像で腫瘍検出）まで

患者に知らせず、経過観察

Primary endpoint: Overall survivalSecondary endpoints: PFS/QOL

EORTC 55955

Endpoints

臨床的再発（画像にて検出）マーカー再発（CA125上昇） vs First-linePlatinum-based

doublet (TC～DC)tripplet

Sequentinal approachsingledoublet

Consolidation

Second-line

Key Word: 臨床試験



盛岡冷麺

お腹減った？もう少しがまん！ Endometrial Carcinoma

Agent Pts RR

Doxorubicin 298 27%Epirubicin 27 26%Cisplatin 86 29%Carboplatin 52 31%Paclitaxel 47 36%

Chemotherapy: Active Agents (>15% RR)

子宮体癌

ADM

ADM＋CPA

vs

GOG48

GOG trials進行・再発子宮体癌 Endometrial Carcinoma

Locoregional disease• Low-risk disease: surgery

• Intermediate-risk disease: surgery + pelvic radiation

• High-risk disease: surgery + chemotherapy

Disease Categories に基づいた治療

Disseminated disease: chemotherapy: Advanced/Recurrent

Endometrial Carcinoma

Regimen I (AP) Doxorubicin 60 mg/m2Cisplatin 50 mg/m2

Regimen II (TAP) Doxorubicin 45 mg/m2 d1Cisplatin 50 mg/m2 d1Paclitaxel 160 mg/m2/3h d2 G-CSF 5mcg/kg days 3-12

GOG Protocol 177: Regimens

Regimen II requires G-CSF

Fleming GF et al. JCO 22:2159-2166, 2004

Every 3 weeks

Advanced/Recurrent

Pro

port

ion S

urv

ivin

g

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Months on Study0 12 24 36 48

Treatment Group Alive Dead Total AP 19 110 129

Alive Dead Total

TAP 37 97 134

GOG 177: Survival By Treatment

P=0.037

Advanced/Recurrent



GOG-209: SchemaAdvanced, Recurrent Endometrial Cancer

Adriamycin 45 mg/m2 day 1Cisplatin 50 mg/m2 day 1

Paclitaxel 160 mg/m2 24 hour day 2G-CSF 5 mcg/kg days 3-12

Q 21 days x 7

Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 175 mg/m2 3 hr

Q 21 days x 7

Planned accrual: 900 patients/795 failures60 monthsHR: 1.20 for Carbo/paclitaxel armOpened: 8-25-03

Advanced/Recurrent

GOG-189

Stage III & IV, RecurrentAny histology

RANDOMIZE

Chemotherapy• Doxorubicin 45 mg/m2

• Cisplatin 50 mg/m2

• Paclitaxel (3 hr) 160 mg/m2

Hormones• Megace 80 po BID• Tamoxifen 20 BID• Alternating 3 wks

PROGRESSION

Cross-over

G-CSF on day3, for10days

Advanced/Recurrent

Endometrial CarcinomaClassification of Disease Categories

● Locoregional disease• Low-risk disease: stage IA grades 1-2

• Intermediate-risk disease: all other stage I, stage II

• High-risk disease: all stage III and IVA

● Disseminated disease: stage IVB or recurrentTAP+G-CSF か TJ （ＧＯＧの方向性）ホルモン剤（Tamoxifen、黄体ホルモン剤)


局所進行癌

• Low-risk disease: surgery

• Intermediate-risk disease: surgery + pelvic radiation

• High-risk disease: surgery + chemotherapy

Disease Categories に基づいた治療

転移性癌: chemotherapy: Advanced/RecurrentTAP+G-CSF か TJ （ＧＯＧの方向性）ホルモン剤（黄体ホルモン剤、

Tamoxifen、)

The rate and prognosis of each group (presumed value)

FIGO annual report 2001Report of Japan Society of Ob/Gyn

Low risk early stage

Intermediate riskearly stage

AdvancedHigh risk

Distant meta. 0 50 1005 year survival rate (%)

24

391

80

54

17

30

43

八重樫

Recurrence Risk: DefinitionsLow-risk factors for

Recurrence:– No myometrial

invasion– Grade 1– No suspicious

cytology

High-risk factors for Recurrence (in order):– Paraortic and pelvic

node involvement– Adnexal involvement

and/or positive cytology

Statistical Hazard’s model for Recurrence based on GOG #33



Intermediate Risk: Defining the Target

Author

AaldersFanningPiverCarey OrrMacLeodKuceraElliotMorrow (GOG)Creutzberg (PORTEC)

Definition

Clinical IIC, G3, IIIC, G3, IIIC, G3, II IC or G3IC or G3, IIIB G2-3, IC G3IB,C or G3IB,C or G3, IIClinical IB, G2-3, IC G1-2

GOG-99: Intermediate Endometrial Cancer

No Adjuvant Therapy (NAT)

Whole Pelvic Radiation (XRT)5040 cGy

• Surgically staged• IB, IC all grades• II (occult)• Surgical adequacy

Open: 1987Closed: 1995Accrual: 392 pts (evaluable) Keys, et al. Gynecol Oncol 92:744, 2004

Ran

dom

izat

ion

Intermediate Risk: GOG-99

HR: 0.86 (90% CI: 0.57 - 1.29)P = 0.557Median F/U: 68 mos

Keys Gynecol Oncol 92:744, 2004


-Low-risk disease: surgery-Intermediate-risk disease: surgery + pelvic

radiation-High-risk disease: surgery + chemotherapy

カテゴリーに基づいた治療

局所進行癌

III期：付属器転移、リンパ節転移、腹腔内細胞診陽性IVa期：膀胱・直腸粘膜浸潤


– Stage III (adnexal, serosal, vaginal or pelvic/PA node involvement or positive peritoneal cytology), stage IVA (bladder/rectal mucosa)

– Surgery: relapse rates of >50%– Management: resection of gross disease, radiation

to involved areas, systemic therapy?

High-Risk Disease: Management

GOG-122: Schema

III/IV期癌残存腫瘍径≤ 2 cmAny histologyNode sampling required if not

otherwise III/IVScalene node sampling for

PAN (+)

RANDOMIZE

化学療法:APDoxorubicin 60 mg/m2 x 8 (420 mg/m2 max) Cisplatin 50 mg/m2 x 8, q21-day cycles

全腹部照射-Open Field AP-PA-30 Gy x 20 fractions (150 cGy/d) WAR-15 Gy x 8 fractions to pelvis ± PAN-PAN XRT if nodes positive or if not sampled

Endpoints• Primary: PFS (Powered to detect a 33% decrease in Hazard)• Secondary: OS, Toxicity, QOL (not reported)



Pro

port

ion S

urv

ivin

g

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Months on Study0 12 24 36 48 60

Treatment Group Alive Dead Total WAI 82 120 202

Alive Dead Total

AP 104 90 194

GOG 122: Survival JGOG2033: 試験デザイン

全骨盤部照射（WPI) 45-50Gy

1.8～2.0Gy/日×5日/週、（9～10Gy/週）

4～6週間

化学療法：CAP療法

CPA（シクロホスファミド） 333mg/m2

DXR（ドキソルビシン） 40mg/m2

CDDP（シスプラチン） 50mg/m2

4週毎、3コース以上

対象：

手術 [TAH/BSO]

術後の残存病変なし

子宮筋層への浸潤＞1/2

75歳未満

Sagae S et al, Proc ASCO 23:455s [#5002],2005

Overall Survival

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

years

Sur

viva

l rat

e (%

)

1

2

WPI 161 24 185 85.9%

Log-Rank Test p=0.496

Alive Failed Total 5ys rate

CAP 167 21 188 87.1%

Hazard Ratio Confidence Interval0.69 0.38 - 1.26

WPI vs CAP

JGOG 2033:術後high risk：全骨盤照射(WPI) vs 化学療法 (CAP)Sagae et al. ASCO Oral Session, 2005

Progression-Free Survival of High Intermediate Risk(stageⅡ -Ⅲa cytology(+))

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

years

Surv

ival

rate

(%)

12

Log-Rank Test p=0.058

Alive Failed Total 5ys rate WPI 22 11 33 64.2% CAP 35 6 41 84.5%

ASCO Oral Session, 2005

術後、ハイリスク症例：全骨盤照射(WPI) vs 化学療法 (CAP)

Stage III/IV Endometrium: Current GOG Study # 184

Pelvic+/-PA NodeRT

RANDOMIZED

APx6DXR 45mg/m2 +CDDP50mg/m2 + G-CSF 5mcg/kg days 2-11

TAPx6DXR 45mg/m2 +CDDP50mg/m2 + TXL 160mg/m2/3hr +G-CSF 5mcg/kg days 3-12

Stage III/IV< 2 cm Resid

TAH/BSODebulking

Contemporary Issues in Endometrial Cancer Care

■ Surgical Stagingリンパ節郭清術は必要か？どんな症例？

■ 術後補助療法

進行癌（ハイリスク）

再発癌に対する治療

“Intermediate” リスク●

●

■

●

●

化学療法?レジメンは?

放射線?ホルモン治療?



Advanced or Recurrent Endometrial Cancer

With Measurable Lesions

DPDocetaxel 70mg/m2

Cisplaitn 60mg/m2

q 3wks for 6-9 cycles

RandomizationStratification

Previous Taxen UsePrevious Radiation Therapy on Target Lesion

Primary Endpoint:Response Rate

Secondary Endopoint:ToxicityFeasibilityProgression-free Survival

DJDocetaxel 70mg/m2

Carboplatin AUC=6 q 3wks for 6-9 cycles

TJPaclitaxel 180mg/m2

Carboplatin AUC=6 q 3wks for 6-9 cycles

>6 Mo Chemo>4 Wk RT

JGOG2041

Phase I study of paclitaxel , doxorubicin and carboplatin

combination therapy for endometrial cancer.

T. Sugiyama, H. Omi, J. Kigawa, M. Hatae, M. Suzuki, H. Tsuda; Iwate Medical University, Morioka, Japan; Tottori

University, Yonago, Japan; Kagoshima City Hospital, Kagoshima, Japan; Jichi Medical School, Utsunomiya,

Japan; Osaka City General Hospital, Osaka, Japan.

ASCO 2005 Poster

353535404045

ADM(mg/m2)

444455

120135150150150150

123456

CBDCA(AUC)

TXL(mg/m2)

Level

TAC: Phase I Study JGOG Proposal

ＪＧＯＧ 2041 からの推奨レジメン(TJ,DJ or DP)

TAC

TAH/BSO+SurgicalSatging

Intermediate/high risk AP

Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Prof Barakat

Endometrial adenocarcinoma or uterine sarcoma

Clinical stage I., IIA

Grade 1, 2, 3

RANDOMIZE

LAVH/BSO + pelvic & para-aortic LND

GOG LAP-2 Protocol

TAH/BSO + pelvic & para-aortic LND



腹腔鏡手術

5 mm trocar

5 mm trocar

Laparoscope10/12 mm

trocar

10/12 mm trocar

Insufflation sites

日本で早急に検討せねばならないこと

日本で早急に検討せねば！婦人科腫瘍への腹腔鏡の導入が立ち遅れている.婦人科腫瘍学会できちんとした教育が必要である（私見）

腫瘍医の育成：学生教育こそが原点

Mercer University School of Medicine, Macon, Georgia

謝辞：CSPOR:大橋靖雄先生、渡辺亨先生JGOG:植木實先生

そして聴衆の皆様に深謝致します。

婦人科がん臨床試験の現状と 今後の世界の動向早期腫瘍減量術interval...

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婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向早期腫瘍減量術interval...