熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・臨床薬理分野平田純生

CKD-MBD慢性腎臓病に伴う

骨ミネラル代謝異常

とその治療薬

日本透析医学会：図説 わが国の慢性透析療法の現況, 2004年12月31日現在 図表45

透析前血清リン濃度のリスク（全死亡）

補正後の高リン血症患者の生命予後

相対死亡リスク

＜3 3～4 4～5 5～6 6～7 7～8 8～9 ＞9 （mg/dL）

血清リン濃度

相対死亡リスク±95％信頼区間

（Reference）

2.2

2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0

透析患者における血清リン濃度と死亡リスク（海外データ）

【対 象】 北米のデータベースに登録された透析患者40,538例

【方 法】 血清リン濃度と死亡リスクの関連を解析、相対死亡リスクは年齢、性別、人種、糖尿病、アルブミンなどで補正

Block GA, et al.: J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2208-2218.より一部改変

蛋白制限してリンを下げると死亡リスクは上昇する

死亡率比0.8 0.9 1.0 1.1

蛋白摂取量 ↑血清リン濃度 ↑（基準）

蛋白摂取量 ↑血清リン濃度 ↓

蛋白摂取量 ↓血清リン濃度 ↑

蛋白摂取量 ↓血清リン濃度 ↓

最小補正

Case-mix補正

Cox回帰モデル

死亡しやすい長生きしやすい

蛋白摂取量が多くリンが低い人は死亡リスクが低い

蛋白摂取が低くリンが高い人の死亡リスクがかなり高い

蛋白摂取が少なくリンが低い人は死亡リスク上昇

Shinaberger CS, et al: Am J Clin Nutr, 88: 1511-1518, 2008

圧

力

逆濾過（back filtration)

透析液流入

正濾過

溶質除去

水分除去

高性能ダイアライザー内の圧力の変化

血液入口側 血液出口側

透析液入口側透析液出口側

限外濾過に伴う水分・溶質の除去 逆濾過に伴う透析液の流入

（エンドトキシン）

アミノ酸・水溶性ビタミン・カルニチン

フレイル（Frailty）は介入により再び健常な状態に戻るという可逆性が含まれる（老年医学会のステートメント）

Aging（加齢）

疾患・ストレス

健康寿命

生物学的寿命

出典：長寿医療研究センター病院レター 第49号虚弱（フレイル）の評価を診療の中にhttp://www.ncgg.go.jp/hospital/pdf/news/Hospitalletter49.pdf

予備能力

要支援・要介護状態要支援・要介護の危険が高い状態

No Frailty

（健康） Frailty

（虚弱）Disability

（身体機能障害）

フレイル サルコペニア

看取り

Lynch KE, et al: Clin J Am Soc Nephrol 6: 620-629, 2011

透析患者におけるリン制限と予後の関係リン摂取処方量(mg/日）

周辺構造モデル 周辺構造モデル+摂取量

周辺構造モデル：年齢、性別、人種、透析方法、ブラッドアクセス、eKt/V、DM、CHF、動脈疾患、血清アルブミン・Cr・Ca・P・PTH・VD、DW、三頭筋の厚さ、中腕周囲径、PCR、食欲、栄養サプリ使用などで補正

リン制限なし

制限なし

予後不良の割合 リン吸着薬

の量が少ない リンの制限をせずリン吸着薬を多く飲んだ患者群

リン制限なし

透析患者は太っているほど長生きする

Kalantar-Zadeh, et al: Am J Clin Nutr 81: 534-554, 2005

一般人

透析患者

BMI(kg/m2)

3

2.5

2

1.5

1

0.5

相対的死亡リスク

0

>18 24 26 28 30 3220 22 34 36 38 >40

Calle EE, et al NEJM, 1999 14年の調査

Leavey SF, et al: NDT, 2001 4年の調査

透析中のNepro摂取により血清アルブミン値は早期に改善

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

0 1 2 3 4 5 6

Se

rum

alb

um

in, g

/dL

（月）

P < 0.0001

Caglar K, et al: Kidney Int 62: 1054-1059, 2002

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

Baseline 3ヶ月後 6カ月後

透析中のNeproⓇ摂取により栄養状態改善S

GA

sc

ore

N=85 N=49 N=39

＊＊P < 0.05 vs baseline.

Caglar K, et al: Kidney Int 62: 1054-1059, 2002

エンシュアリキッド 1

缶リーナレンMP 1

パックリーナレンLP 1

パックNepro

1缶

液量 250mL 125ｍL 125ｍL 237 mL

カロリー 250kcal 200kcal 200kcal 427kcal

たん白質 8.8g 7.0g 2.0g 19.1g

リン 130mg 70mg 40mg 170mg

カリウム 370mg 60mg 60mg 250mg

カルシウム 130mg 60mg 60mg 250mg

ナトリウム 200mg 120mg 60mg 250mg

ビタミンC 38mg 10mg 10mg 25mg

亜鉛 3.75mg 1.5mg 1.5mg 6.4mg

Nepro®の組成

高カロリー、高蛋白、低リン、低カリウムで水分は少なめ→筋肉を作り感染症リスクを低減できる？

リン管理不良症例

から学んだこと

0

2

4

6

8

10

97 98 99 00 01 02 03

補正Ca

P

2.0g夕 2.0g昼夕3.0g昼夕1.5g昼夕 2.0g 1.5g昼夕CaCO3

ガスター 20mg/日 20mgをHD後週3回

0

200

400

pg/mL

iPTH

血清

・P濃度

Ca

mg/dL

血清リン値のコントロール不良の症例

僧房弁置換術内シャント

再手術 下肢切断ワーファリン常用

オキサロール

小泉晶子, 平田純生, 他: 日病薬誌 44: 1365-1368, 2008

リン吸着薬をいつ飲めばよいか理解できていない。

リンが高いとなぜよくないか理解できていない。

リン吸着薬の飲み忘れが最も多い。

外食時にリン吸着薬を持参しない人が最も多い。

理解度調査による血清リン値7mg/dL以上群の特徴

リン吸着薬に関する指導不足・理解不足が高リン血症を招いている可能性があるのでは？

患者指導用パンフレット

●血清リン値が高いと骨だけでなく、心臓や血管系に

悪影響を及ぼすこと。

●リン吸着薬は食事をしない時に飲んでも効果がな

いだけでなく、薬によっては異所性石灰化や鉄過剰が起こることがある。食直前、食事中または食直後のいずれかに飲まなければ効果がないこと。

●リン吸着薬はいつも携帯して、外食時やリンの多く

含まれる間食時にもきちんと服用すること。

リン吸着剤の正しいのみ方

リンの多く含まれる間食時にものんだ方がいいです。でも主治医にはちゃんと報告してください。

1枚120mg 2枚204mg 100gで390mg

カルタンⓇは空腹時に飲んじゃダメです！

プロセスチーズ50gで500mg

4.0

5.0

6.0

7.0

8.0

9.0

10.0

n=24n=686.0～6.9mg/ｄL 7.0mg/ｄL≦

前 前 後後

P<0.0001

P<0.05血清リン濃度

(mg/

dL)

服薬指導前後の血清リン値の変化

Satoh M, Hirata S, et al: J Pharmacy Tech 25: 3-9, 2009

30

40

50

60

70

80

90

n=24n=686.0～6.9mg/ｄL 7.0mg/ｄL≦

前 前 後後

P<0.0005P<0.01

100 P<0.0001

前 後

n=1205.0～5.9mg/ｄL

Cal

ciu

m-ph

osp

horu

s pr

odu

ct(m

g2/d

L2)

服薬指導前後のCa・P積の変化

Satoh M, Hirata S, et al: J Pharmacy Tech 25: 3-9, 2009

リン吸着薬の話～カルタンⓇ以外にも様々な問題が･･･～

ホスレノール®は重金属だから怖い？

重金属とは鉄以上の比重を持つ金属の総称であり、水銀、ヒ素、鉛、カドミウムなど人体に蓄積し、重度の障害を起こすイメージが強いが、TPNで投与しなければならない必須元素の亜鉛、銅、マンガンも重金属。

脳内に移行するというデータはデマであり、肝臓内濃度は高いが胆汁排泄されるための通り道に過ぎず肝障害もおこさない。ただし骨内濃度は年々上昇し、6年間以降の安全性は証明されていない。

ホスレノール®の体内動態

Behets GJ et al.: J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2219

尿中排泄率0.6～1.8％

排泄されたLaの97％が

糞便中排泄（ラット）

胆汁排泄

消化管吸収＜0.0012％

炭酸La

経口投与

吸収率：0.0013％（Alは0.01～0.1％）ほとんど吸収されない

血漿蛋白結合：99.7%以上、毒性を示す遊離型濃度は測定できないくらい低い

Hutchison AJ, et al:Nephron Clin Pract 110:c15-c23, 2008

Hutchinton AJ: Kidney Int 75: 355-357, 2009

脳には移行しないSemin Dial 19:195-

199, 2006

経口投与では、いかなる動物実験でも肝内濃度は蓄積しない

1年間投与のHD患者34人の骨濃度1.8µg/g 、4-5年間投与のHD患者13

人の骨濃度は5µg/g湿重量と骨への蓄積が懸念されるDamment SJP, et al, EDTA Congress, 2006

Fe2+＋H2O2 →Fe3+＋HO- ＋HO・（Fenton反応）

ヒドロキシルラジカルは、存在するのは100万分の1秒間と寿命が短いが、酸化力は強く、酵素蛋白質や細胞骨格蛋白質、脂質、糖質、核酸（DNA、RNA）、などと反応する。

鉄原子は細胞毒であり、肝細胞内でも、またマクロファージ内でも、毒性が発現しないように鉄結合性蛋白であるフェリチンと結合した形態で貯えられている。

透析患者では静脈回路があるため静注鉄剤投与が一般的だが、ガイドラインに推奨されている週1回13回投与法は毎透析後13回連続投与に比し酸化ストレスが軽減される。

リオナ・ピートルは鉄剤だから怖い？～怖いのは静注鉄～

静注鉄よりはるかに安全でフェリチンが300ng/mL以上になれば中止・減量すればよい。

健常者 静注鉄非投与透析患者 静注鉄投与透析患者

Nonmercaptalbumin(disulfide form：酸化型)

nonmercaptalbumin(oxidized form：酸化型)

静注鉄投与により酸化アルブミンが有意に上昇

Anraku M, et al: Kidney Int (2004) 66, 841–848

毎透析後にフェジン40mgを4週間投与

（還元型）

タール便と鉄剤やリオナⓇ、ピートルⓇ

投与による黒色便は違うタール便胃・食道などの上部消化管で大量出血を起こすと胃液と混ざり、胆汁に含まれるビリルビンの影響で黒くなってタール便と呼ばれるものになって排泄される。タール便はコールタール状の便で、海苔の佃煮のようなドロッとした形状で鉄のにおいがあり生臭く、便器に付くとなかなか流れないのが特徴。消化管から出血した便がなる。血便は胃酸の影響のない十二指腸以下の出血による。

黒色便鉄剤やリオナⓇ投与や海苔、イカスミによる黒色便は通常便が単に便の色が黒色に着色したもの。

透析患者の

致死性腸管穿孔

この数値は？

2014年末の統計調査男性181人（1.0%）女性129人（1.2%）

透析患者の腸閉塞による年間死亡者透析患者の死亡原因病名リストには「腸閉塞」しかないが、透析患者の致死性腸病変は腸閉塞だけでなく、虚血性腸炎、腸管穿孔、腸管壊死など様々。これらの病変に続発する腹膜炎や敗血症は感染症に分類されるかも？

少なくとも

透析患者の致死性腸病変とは？

独立変数 オッズ比 95%信頼区間 P 値

透析方法(HD, CAPD) 2.10 0.80～5.49 0.1311

性別（女性、男性） 1.83 1.01～3.32 0.0460

年齢（歳） 1.07 1.04～1.10 ＜0.0001

透析歴（月） 1.00 1.00～1.00 0.3637

原疾患(DM, nonDM) 2.25 1.12～4.54 0.0235

CaCO 3服用者 1.51 0.47～4.84 0.4899

カリメート服用者 2.44 0.98～6.10 0.0555

便秘に影響する因子(多重ロジスティック回帰分析）

Ｒ2 = 0.143西原舞, 平田純生, 他：透析会誌37: 1887-1892, 2004.

年齢

年齢と便秘の割合

～49

N=34

50~59

N=4460~69

N=91

70~79

N=58

80~

N=8

0

20

40

60

80

100

%

18%

46%

54%67%

88%

P = 0.0098

P = 0.0003

P < 0.0001

P < 0.0001

西原舞, 平田純生, 他：透析会誌37: 1887-1892, 20042010年国民生活基礎調査より作成.

1.04.0

1.44.1 3.0

5.9 8.19.8

12.511.9

症 例1年齢：63歳、女性、透析歴：2年5ヶ月

投薬歴カリメート® 20g 分4×28日/月CaCO3 2g 分2×30日/月ﾘﾝ酸ｼﾞﾋﾄﾞﾛｺﾃﾞｲﾝ 1g 分3×12日/月下剤の投与なし

原病歴平成8年11月1日透析終了1時間後より腹痛が発現し、痛みは次第に増強。嘔吐も発現する。緊急入院し腹部X線上free air（遊離ガス）を認め、開腹手術となる。下行結腸に穿孔を認め穿孔部にカリメート®と思われる堅固な便塊を認めた。手術後回復。

筆本真由美, 平田純生, 他： 大阪透析研究会会誌, 15: 179-181, 1997

手術症例の便塊の性状（我々の報告）

筆本真由美, 平田純生, 他: 大阪透析研究会誌15:179-181, 1997

年齢：63歳、女性、透析歴：2年5ヶ月、平成8年11月1日透析終了1時間後より腹痛が発現

樹脂を含む多量の黄白色便塊（Ca型resin 20g/日+リン酸ジヒドロコデイン1g/日+CaCO3 2g/日投与、下剤の投与なし）

年齢：65歳、女性、透析歴：3年7ヶ月、平成3年10月19日透析中便意を催し、排便中に、冷や汗、強度の腹痛が発現

直腸後壁穿孔部に多量の堅固な便塊（最大直径7cm)（Ca型resin 20g/日+CaCO3 2g/日投与、下剤の投与なし）

年齢：51歳、男性、透析歴：7年8ヶ月、原疾患：DM、平成8年10月31日20時頃、食事摂取1時間後に嘔吐が発現し、疼痛緩和したが、翌日再び腹痛が増強し緊急手術

上行結腸に堅固な便塊（最大直径5cm)（Ca型resin 20g/日+CaCO3 3g/日投与、下剤の投与なし）

中毒性巨大結腸症

手術症例の便塊の性状固形の便塊

(水酸化Alとケイキサレートの併用)

Minford EJ, et al: Postgrad Med J

68: 302, 1992

イオン交換樹脂を含む2Kgの硬い便塊

（Ca型resin 15～30g/日を経口投与）

Foresti V: Clin Nephrol

41(4): 252, 1994多量の白く硬い便塊

(モルヒネ、水酸化Al、ケイキサレートの併用)

Gracia-Pard G, et al: Nephrol

Dial Transplant 11(4): 751, 1996樹脂を含む硬い便塊

（Ca型resin 50g×2/日を注腸投与）

.

Chatelain G, et al: Ann Diagn Pathol11：217-219, 2007

樹脂を含む硬い便塊（Ca型resin 50g×2/日を注腸投与）

Courtney, et al: N Engl J Med

288(20): 1058-9, 1973

S状結腸に結晶を認める(Ca型resin を経口投与したPD患者)

Kao CC, et al: J Formos Med Assoc

pii: S0929-6646(13)00091-0, 2013

0

10

20

30

40

50

虚血性腸炎発症群(n=15)

対照群(n=692)

P <0.0001

服用患者の割合（％）

陽イオン交換樹脂製剤服用患者の割合

西原舞, 平田純生, 他：透析会誌38: 1279-1283, 2005.

透析患者における虚血性腸炎（穿孔）の発症因子1

虚血性腸炎群（n=15）

対照群（n=692）

P値

陽イオン交換樹脂製剤の服用患者（％）

46.7 9.1 <0.0001*

昇圧薬の服用患者（％） 40.0 16.9 0.0196*

ヘマトクリット（Ht値：％） 35.9±7.5 32.5±3.7 0.0009**

透析による体重減少率（％） 4.9±1.2 3.9±1.8 0.0323**

＊：χ2 検定, ＊ ＊：unpaired t 検定

Ca・P積(mg2/dL2) 53.9±17.4 52.6±14.2 0.7306**

総Chol値（mg/dL) 152.5±35.9 154.8±32.8 0.7840**

ASO合併率（％） 33.3 24.0 0.4031*

西原舞, 平田純生, 他：透析会誌38: 1279-1283, 2005.

透析患者の結腸壊死・穿孔はなぜ起こる？

食物繊維不足 便秘する薬剤投与 蠕動力・排便力の低下

結腸壊死・穿孔

常習便秘

硬便による結腸の通過障害

HDによる腸管虚血

HDによる腸間膜動脈血流障害

HDによる除水

Risk Factorsｲｵﾝ交換樹脂服用者昇圧薬服用者Ht値の異常高値者水分管理不良者動脈硬化？

硬結便の形成から腸管穿孔を起こす過程（平田の仮説）

1.硬結便の形成 2.宿便の貯留 3.結腸壊死 4.結腸穿孔

×

×

×

×

結腸穿孔

腸間膜動脈の血流不全

結腸壊死宿便の貯留硬結便硬結便

回結腸動脈

上腸間膜動脈下腸間膜動脈

透析患者の便秘は

「単なる便秘」

ではすまされない

キックリン®による腸管穿孔症例75歳男性、透析暦11年。原疾患：急性間質性腎炎入院3か月前、血清Ca9.8ｍｇ/ｄL、血清リン値6.3mg/dLのため、キックリン2,250mg/日から3,000mg/日に増量。センノシド+ピコスルファートNaを内服するも排便状況は4～5日に1回のみ。

17時より突然の腹痛が出現し（透析日か否かは不明）、便秘による腹痛と考えピコスルファートNaを内服したが排便なく、腹痛も改善せず緊急入院。腹部CTにて下部結腸に憩室が多発、腹腔内にフリーエアーを多数認めたため、緊急手術。直腸部分切除し、人工肛門増設術施行。上部直腸に腸管穿孔を認め、腹腔内に硬便を認めた。術後、敗血症ショックが疑われ、CHDF, PMX-DHP

施行により救命できた。元 志宏，他: 透析会誌46: 1069-1073, 2013

噛み砕かずに服用したホスレノールⓇ錠が原因と考えられる結腸虚血の1例

-70歳の男性患者。激しい右上腹部痛を突然訴え、入院。

-臨床検査および症状などから、急性腹症と診断され、開腹術を実施。上行結腸の虚血を認め、結腸半切除術を実施。

-結腸虚血は、噛み砕かずに服用した炭酸ランタンの集塊による可能性が高かった。患者は主治医の注意を無視し、本剤を噛み砕かずに服用したことが明らかになった。

-回復は速く、良好な全身状態のもとに退院。

Kurtz B, et al: Dtsch Med Wochenschr, 2009 ;134:1677

薬剤性消化管穿孔の報告

CPS（カリメートⓇ・アーガメイトⓇなど）

ホスレノールⓇ

塩酸セベラマー

グリセリン浣腸

ビキサロマーコレスチミド

バリウム現像液

不明（イオン交換樹脂）

医中誌により透析患者、消化管穿孔などにより検索し非薬剤性のものを除外した

52報62症例

PMDAの報告では2009-2015でCPSでイレウス 消化管穿孔 結腸虚血消化管穿孔 結腸穿孔