16/04/2015

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Marcia Margaret M PizzichiniProfessora Associado de Medicina

Universidade Federal de Santa CatarinaNúcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das

Vias Aéreas - NUPAIVA

SBPT- Abril de 2015

Como fazer o step up ou step down no tratamento da asma

If it were not for the great variability amongindividuals medicine might have well been ascience and not an art.

If it were not for the great variability amongindividuals medicine might have well been ascience and not an art. Sir Willian Osler 1849-1919

Tratamento da asma: objetivos

� Minimizar ou eliminar os sintomas.

� Atingir e manter a melhor função pulmonarpossível

� Prevenir exacerbações.

� Atingir os objetivos acima com a menorquantidade de medicação que for possível.

� Minimizar efeitos adversos (curto e longo prazo).

� Prevenir o declínio acelerado da funçãopulmonar.

SBPT2012, GINA 2014

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Asma é uma doença heterogênea

Heterogeneidade da asma

� Asma é uma condição variável cujo tratamentorequer ajustes periódicos para manter os controlee minimizar riscos.

� Existe heterogeneidade significativa na respostaindividual ao tratamento da asma.

� Diferentes estratégias de tratamento tem efeitosdistintos nos desfechos (ex – exacerbações,efeitos colaterais).

� A variabilidade da resposta, pelo menos em parte,pode se dever às características da inflamação.

PREDOMINA INFLAMAÇÃO EOSINÍCIO TARDIO

> PROPORÇÃO DE HOMENSPOUCOS SINTOMAS

DOENÇA CONCORDANTE

INFLAMAÇÃO DISCORDANTE

SINTOMAS DISCORDANTE

S

MULHER OBESAnão eosinofílica

altamente sintomática

INICIO NA INFÂNCIAnão eosinofílica

BMI normal altamente sintomática

ASMA BENIGNAAdultos

Pouco sintomáticaSem inflamação das vias

aéreas e poucas alterações funcionais

ASMA LEVE

ASMA REFRATÁRIA

Inflamação eosinofílica/exacerbações

Sin

tom

ass/

hipe

rres

pons

ivud

ade

das

vias

aér

eas

A medida da inflamação

permite diminuir a dose do CI

A medida da inflamação evita

exacerbações

Tratamento baseado no controle pode ser

apropriado

Fenótipos da asma

Haldar et al AJRCCM 2008;178:218-24

Supertratamento

Subtratamento

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Heterogeneidade na resposta ao tratamento da asma

Droga 1 Droga 2

Res

post

a, m

édia

Current Opinion in Pharmacol 2010, 10:226–235

PiorMelhor

Res

post

a pa

ra a

Dro

ga 2

Pio

rM

elho

r

Igual

Igua

l

Resposta para a Droga 1

� Estudo duplo cego randomizado, placebocontrolado

� 83 adultos asmáticos sem uso de CI.

� Intervenção : BDP 160 µg 2x/d ou PLAC durante16 semanas.

Martin RJ et al JACI 2007;119:73-80.

Resposta ao tratamento com BDP(PRICE Trial)

Mudança no VEF 1

-20 -10 0 10 20 30 40 50 60

15-

10-

5-

0Núm

ero

de p

acie

ntes

1 1 1 1 2

4

9

16

11

13

2

4

2 3

2

Martin RJ et al JACI 2007;119:73-80.

NR

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Stepping up

Tratamento da asma baseado em controle

e minimização de riscos

SintomasExacerbaçõesFunção pulmonar

Efeitos colateraisSatisfação dopaciente

DiagnósticoControle dos sintomas incluindofunção pulmonarTécnica de inalação & AderênciaPreferência do paciente

Tratamento farmacológicoEstratégias não farmacológicasTratamento de fatores de riscomodificáveis

GINA 2014

Step upquando o controle não for obtido

Antes de decidir fazer o step- up:

� Confirmar o diagnóstico da asma.

� Checar o técnica inalatória e aderência aotratamento.

� Checar e remover fatores de exposição quepossam piorar a asma.

� Identificar e tratar comorbidades que possampiorar o controle.

� Considerar step-up o tratamento farmacológico

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Step up para obter o controle

Stepwise management - pharmacotherapy GINA 2014

Step up:quando o controle não for obtido

Pode ser feito de três formas:

I. Subir uma etapa no tratamento da asma e revisarem 1-3 meses o efeito na mudança do tratamento.

II. Aumentar a dose do tratamento por um períodocurto (1-2 semanas) após exposição a alérgenos ouem presença de infecção viral.

III. Ajustar o tratamento da asma conforme asnecessidades diárias se o paciente estiver em usode BUD+FORM.

GINA 2014

Com que frequência o controle da asma deve ser avaliado ?

� Depende da gravidade da doença

� No início do tratamento – a cada 1-3 meses

� Durante a titulação do tratamento – a cada 1-3 meses

� Nas exacerbações – em uma semana

� Gestantes – em 4-6 semanas.

GINA 2014

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Stepping down

Stepping down: o que se sabe?

� Apenas uma minoria de asmáticos (4%)preenchem os critérios clínicos dos RCTs.

Travers J et al.Thorax 2007;62:219–23.

� Todas as diretrizes para o manejo da asma indicamcom clareza porque é necessário step-down otratamento da asma.

� Poucos estudos fornecem evidências de comofazer o step down.

� A quase totalidade dos estudos baseia-se emdoses fixas, desconsiderando as diferençasindividuais.

Steping down - objetivos

� Determinar a dose mínima de tratamentonecessária para manter o controle daasma.

� Minimizar efeitos colaterais do tratamento.

� Incentivar o paciente a persistir com otratamento.

� Diminuir os custos do tratamento.

SBPT2012, GINA 2014

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Steping down: o que não se sabe?

� Após quanto tempo de controle da asma deve-seiniciar o step-down?

� Como iniciar o step-down? Retirar LABA ou � CI?

� Como � CI ?� Reduzir 50% ou 25% da dose?� Intervalo de tempo?

� O que fazer quando chegar perto de retirarcompletamente o CI?

Controle mantido por 3

meses

?

Asma controlada – Manter o tratamento atual

� Riscos – Efeitos colaterais– Custos

– Pode evitar exacerbações– Preferência do paciente

– Tratamento pode não sernecessário.

– Step down e monitorar

� Benefícios

� Limitações

� Alternativas

Hagan JB et al Curr Allergy Asthma Rep (2015)

Asma controlada – parar o tratamento

� Riscos – Perda do controle, exacerbação,atendimentos de emergência ou nãoagendados, hospitalizações, morte.– Perda da função pulmonar

– Preferência do paciente

– Pode excluir asma

– Não é recomendado

– Manter ou step down e monitorar

� Benefícios

� Limitações

� Alternativas

Hagan JB et al Curr Allergy Asthma Rep (2015)

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Step down: quando começar?

Bateman, AJRCCM 2004

Visitas mensais

MTVisitas a cada 3 meses

# exacerbações

# exacerbações

R

Estratégia do escarro

Estratégia Clínica

PC20 M

AQoLQ

PC20 M

AQoLQ

PC20 M

AQoLQ

PC20 M

AQoLQ

PC20 M

AQoLQ

Exacerbações da asma: contagem das células do escar ro ou desfechos clínicos ?

Asmáticos cujo mínimo tratamento não havia

sido estabelecido

Jayaram et al, ERJ 2006

30

20

10

0

% o

f p

ati

en

ts

CS

SS

None 125 250 500 750

Decreased

125 250 500 750 1000

Increased

∆ na dose de FTC (µg) equivalente da entrada ao

tratamento mínimo

Jayaram et at, ERJ 2006

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Eosinofilia no sangue vs. eos no escarro: asma controlada

eos no escarro ≥ 3.0%

eos no sangue ≥ 350/mm3

SIM NÃO

SIM

NÃO

03

01

03 06

2019

04 2622

Kappa: 0,509 Acurácia: 84,6%Sensibilidade: 75,0% , Especificidade: 86,4%VPP: 50,0% , VPN: 95,0%

Steping –down dose alta de CI+LABA:retirar LABA ou � CI ?

� 82 asmáticos usando FTC 500 µg + SALM 2x/d� Asma bem controlada (ACQ – 0.9)

� � 50% da dose a cada 4 semanas� Duração do estudo – 52 semanas

� Grupo FTC+SALM – �CI >80% em 41% dos pacientes

� Grupo FTC – �CI >80% em 15% dos pacientes.

� Não houveram diferenças nos outros parâmetrosincluindo eosinófilos no escarro

Stepping down dose alta de CI+LABA30

20

10

0

% o

f pat

ient

s

30

40

50

60

Dose mínima efetiva de FTC µg

1000 500 200 100 0

FTC+SALM

FTC

Reddel et al, Respir Med 2010; 104:1110-1120

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10

14 16 18 20 22 24

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

% o

f w

ell

co

ntr

oll

ed

su

bje

cts

4 weeksWell

Controlled

Weeks

Open-Label Period

SALM/FP 50/250

Run-in

Double-Blind Period

Bateman et al , JACI 2006; 117: 563

68% Well controlled in 68%Over 4 weeks

n – 541Uncontrolled on SABA

Stepping down dose moderada de CI+LABA: retirar LABA ou � CI ?

Maintenance of asthma controlduring step down

14 16 18 20 22 24

Fluticasone 250 bid

SALM/FP 50/100 bid

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

% o

f w

ell

co

ntr

oll

ed

su

bje

cts

4 weeksWell

Controlled

Weeks

Open-Label Period

SALM+FP 50/250

Run-in

Double-Blind Period

Bateman et al, JACI 2006; 117: 563

Obrigado !

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N Engl J Med 2007;356:2027-39.

n=500

Asma controlada

Stepping down dose baixa de CI retirar LABA ou � CI ?

Szelfler S et al JACI 2005;115:233-42.

� 144 crianças - 6 a 16 anos de idade� duração de 8 sem/período do estudo.

Randomizados Período 1 Período 2

Sequência 1

Sequência 2

LTRA

FTC

LTRA

FTC

n=73

n=71

FTC

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

B/L 4 12 24 36 48 52

4.0

Esc

ore

AQ

LQ**

SEMANAS

Bateman, AJRCCM 2004*p < 0.008

FTC/SALM

*

**escore máximo=7

≠ 0.5*

Step-down: quando começar?

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N Engl J Med 2007;356:2027-39.

Variabilidade na resposta aos CIs

Szelfler S et al JACI 2010;125:285-92.

Resposta = FEV1≥ 7.5

Mudança no FEV1 pós FTC

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

-50 -30 -20 -10 0 10 20 30 40-40

AMBASMTK

Mu

da

nça

no

FE

V1

pó

s M

TK

FTC

5% 17%

23%55%

n = 129 crianças

De

sfe

cho

s

Sintomas

Função Pulmonar

Qualidade de vida

Asma é caracterizada por variabilidade

Controle

TEMPO