composti eterociclici aromatici esatomici · iso az de conhnh2 hcl, 25 °c, 3 atm l'isoniazide...
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Composti Eterociclici aromatici esatomici
N1
2
3
4
5
6 ( o α )
( o β )
( o γ )
NH+
2
3
4
5
6X
2
3
4
5
6
+
piridina ione piridinio X = O: ione pirillio
X = S: ione tiopirillio
Nla piridina è un liquido di odore sgradevole,
è una base debole pKa = 5.2
è miscibile con l'acqua; è usato anche come solvente
Eris.: 28–32 kcalmole-1
Forme di risonanza
N N+_ N_
+
N_+
N
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Sintesi del nucleo piridinico di Hantzsch La reazione di formazione della diidropiridina è una reazione one-pot. Il prodotto di reazione si ottiene per ossidazione dell'intermedio; può essere idrolizzato e decarbossilato.
EtO2C CO2Et
NH3
RCHO
OO NH
R H
ossid.
N
R
CO2EtEtO2CEtO2C CO2Et
+
EtO2C
OH
RCH=O EtO2C
O
CH OHR
-H2OH
EtO2C
O
CH
R
CO2Et
HO
+
R HEtO2C CO2Et
OO
NH
R HEtO2C
HO
CO2Et
OH
NH3
NH
R HEtO2C CO2Et
pentan-1,5-dione
O
H H
CH3CCH2 CO2CH2CH3
O
C
CO2CH2CH3
CCH3
O
OHCH2
H
CCO2CH2CH3
CCH3
O
CH2C
CO2CH2CH3
CCH3
O
H
-
CCO2CH2CH3
CCH3
O
H
-
Stadio 1. Condensazione di Knoevenagel dell'aldeide con il 3-chetoestere
-H2O
-H+
enolato
CH3CCH2CO2CH2CH3
O
CH3C CHCO2CH2CH3
NH2
CH3CCH2CO2CH2CH3
NH
Stadio 2. Formazione dell'enammina del 3-chetoestere con ammoniaca
NH3+-H2O
Enammina
tautomeria
Immina
Composti Eterociclici aromatici esatomici
NH2
CH3CH2O2CH
CH3 CH3
CO2CH2CH3CH2
O
CH3
CO2CH2CH3
ONH2
CH3CH2O2C
CH3
H
CH3
CO2CH2CH3
ONH2
CH3CH2O2CH
CH3+ -
CH3
CO2CH2CH3
N
CH3CH2O2C
CH3
H
CH3
CO2CH2CH3
NH
CH3CH2O2C
CH3
CH3
CO2CH2CH3
N
CH3CH2O2C
CH3
Stadio 3. Addizione di Michael dell'enammina (stadio 2) al prodotto dellacondensazione di Knoevenagel (stadio 1) ed equilibrio tautomerico
Chetoenammina
..
H2O-
..
Stadio 4. Ciclizzazione dellachetoenammina
Stadio 5. Ossidazionedella 1,4-diidropiridina
HNO3
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
OO
NH3 N
RNH2
N
RH+
O
H2NC
NH2
OO O
2,4-pentadione
+
H2SO4
EtOHN
NH
OH
BaCO3
N
N
OH
2-idrossi-4,6-dimetilpirimidina
H2NC
NH2
SO
OEt
O
+
N
N
OH
SH
sintesi di pirimidine – sistema ciclico presente nei derivati dell’acido barbiturico e nelle basi azotate della timina, citosina e uracile di DNA e RNA
urea
pent-2-en-1,5-dioni
dialdeide glutaconica
i pent-2-en-1,5-dioni possono essere formati in situ (normalmente con una reazione di tipo aldolico) e successivamente ciclizzati.
meccanismo: formazione di una pirimidina da un composto 1,3-dicarbonilico e urea.
O O
O
N NH2HH
O
N
O
HH NH2O
H B
B
OH
N
O
H NH2O
B H
O
N
O
H NH2O
H H
B
N
O
NH2
O
N N
H3C CH3
OH
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività all’azoto
Composti Eterociclici aromatici esatomici
1a. py + acido formazione del sale es. py + HCl cloruro di piridinio
py + SO3complesso usato per le solfonazioni controllate
py + CH3IN
CH3
+ I_
ioduro di N-metilpiridinio
py + CH3COClN
COCH3
+ Cl
N
SO3
+
_complesso usato per le acetilazioni controllate
_
Kb = 2.3 10-9 (ammina alifatica Kb ca. 10-4, doppietto in orbitale sp2)
2a. Formazione di N-ossidi
N
MCPBA
MCPBA: acido m-cloroperbenzoico
CHCl3, 0 °C N+
O-
reattivo sia con elettrofili che con nucleofili
La piridina si comporta da base (forma lo ione piridinio) ma anche da nucleofilo, inoltre, può essere usato come solvente e infine come legante per formare complessi di metalli di transizione
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività al carbonio - Reattività con gli elettrofili - SEAr L’anello è fortemente disattivato per la presenza dell’azoto elettronattrattore. La reazione decorre in basse rese e con condizioni di reazione drastiche. La sostituzione avviene in posizione 3. Le acilazioni e alchilazioni di FC non avvengono.
Composti Eterociclici aromatici esatomici
N
KHNO3, H2SO4, 300 °CN
NO3
5%
H2SO4, 350 °C
N
SO3H
Br2, 300 °C
N
Br
N N N NN
E+
+ +
H
EHE
HE
+_ H+
E
N N N NNE+
+H
E E
+H
E +
H
E
_ H+Attacco in 2 o 4
Attacco in 3
N povero di elettroni
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Piridina- Reattività con gli elettrofili - SEAr
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività al carbonio - Reattività con nucleofili. La piridina è molto attivata verso la sostituzione nucleofila aromatica.
N Br
NH3
200 °CN NH2 N
Cl
RO-
N
OR
N
RO Cl
La reattività è così elevata che nucleofili forti sono in grado di sostituire anche uno ione idruro. In questo caso la reazione avviene sempre in posizione 2.
N N N N N
H
Nu Nu
H
Nu
H
Nu
_
Nu_
_
_ _H_
più stabile
N
KOH
300 °C N
H
OH_ N OH
_ H_
_ H2
H_ N O
_K+
H2O
N OH NH
O
2-piridone
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività al carbonio – Reazione con sodioammide (Reazione di Tschichibabin)
N N N N
N N NH2
2-amminopiridina
pKa = 7.2
NaNH2
NH2
H–
– NH2
H
CH3OH
NH–
Na+
–
NH2
H
NH2–
– H–
– H2
La reazione è condotta in toluene a riflusso (110 °C). Con solventi più altobollenti si ottengono la 2,6-diamminopiridina e la 2,4,6-triamminopiridina.
Reattività al carbonio – Reazione con nucleofili al carbonio
N N
Li Δ
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività della N-ossipiridina La piridina N-ossido è reattiva sia con elettrofili (più reattiva della piridina) che con nucleofili.
N+
O-
N
O-
+N
O-
+
N
O-
+ N
O-
+
N
O
–+ N
O
+
–
N
O
+–
N
O-
+
N N
4-amminopiridina
pKa = 9.1
–
+
O
NO2
100 °C
+
N
–
+
O
NO2
H2/Pd/C
NH2
Reattività con elettrofili
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività della N-ossipiridina – Reattività con nucleofili
N
–
+
O
PhMgBr
THF, – 20 °C N
OMgBr
H
Ph
N Ph
2-fenilpiridina
Addizioni nucleofile a ioni piridinio. Gli ioni alchilpiridinio sono molto attivati verso le sostituzioni nucleofile.
N
R
N
R
N
R
N
R
N
CH3Cl
+ OH-H2O
N
CH3
H
OH
K3Fe( CN) 6
N
CH3
O
N-Metil-piridone
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Addizioni nucleofile a ioni piridinio. Addizione formale di ione idruro.
N
R
+ NaBH4
N
R
H
H
diidropiridina
NaBH4
N
R
H
H
tetraidropiridina
H
H
H
H
N
R
+ Na2S2O4
riducente N
R
H H
+ 2HSO3-
OH-
H2O
N
R
NH2
O
Na2S2O4
K3Fe(CN)6 N
R
NH2
OHH
NAD+ NADH
Nicotinammide Adenina Dinucleotide
ditionito di sodio o idrosolfito di sodio
Composti Eterociclici aromatici esatomici
CH3CH2OH + NAD+deidrogenasi
H3C H
O
+ NADH + H3O+
CH3CD2OHalcool deidrogenasi
H3C D
O
+ H3O+
N
R
NH2
O
+
del lievitoN
R
NH2
OHD
+
conf igurazione R
La reazione trasferisce ione idruro dall’alcool con stereoselettività che dipende dall’enzima. Le diidrogenasi catalizzano anche la reazione inversa e l’enzima distingue tra le due facce dell’aldeide e trasferisce sempre lo stesso ione idruro dalla stessa parte. Le due facce dell’aldeide o del NAD+ così come il CH2 dell’etanolo sono detti enantiotopiche.
H3C D
O
N
R
NH2
OHH
+alcool deidrogenasi
del lievito+ H3O+ H3C
D
OH
H
(S)-etanolo
+ NAD+
H3C H
O
N
R
NH2
OHD
+alcool deidrogenasi
del lievito+ H3O+ H3C
H
OH
D
(R)-etanolo
+ NAD+
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività delle catena laterale della piridina
N
2-, 3- e 4-metilpiridina oα-, β, e γ-picolina
KMnO4, H2O, a caldo
N
COOH
ac. 2-piridincarbossilico o picolinicoac. 3-piridincarbossilico o nicotinicoac. 4-piridincarbossilico o isonicotinico
CH3
N
NaNH2
tolueneN
_N_
PhCHO
N Ph
OH H+
_ H2O N Ph
pKa = 20
analogo a enolati
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Idrossi- e amminopiridine
N OH NH
O N NH
NH
N
OH O
+
_O
2-idrossipiridina e 2-piridone 3-idrossipiridina 4-idrossipiridina e 4-piridone
N NH2
pKa = 7.2
N N
NH2
NH2
pKa = 6.6 pKa = 9.1
cfr. py = 5.2
OH
NH
O -+
NH
NH
le amminopiridine si ottengono per trasposizione di Hofmann sulle rispettive ammidi
meccanismo della Trasposizione (o degradazione) di Hofmann
La reazione del bromo con l'idrossido di sodio forma ipobromito di sodio, che trasforma l'ammide primaria in un composto intermedio isocianato, che viene idrolizzato in un'ammina primaria liberando anidride carbonica.
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
N
H2, Pt
N
piperidina
N N N
CONH2
H3C
HOOH N
CH3
S
nicotinammide piridossina
(Vit. B6)
OH
nicotina
Alcuni esempi di piridine bioattive
H
N
isoniazide
CONHNH2
HCl, 25 °C, 3 atm
L'isoniazide è il principale antibiotico antitubercolare
Composti Eterociclici aromatici esatomici Benzopiridine
NN
benzo[b]piridina o chinolina
benzo[c]piridina o isochinolina
Composti presenti nel catrame di carbone fossile; sono liquidi altobollenti con basicità paragonabile a quella della piridina
Reattività dell'N e del C
per l'azoto come nella piridina
per il carbonio nella chinolina NO2+
5-NO2- e 8-NO2-chinolina
(circa 50:50 %)
nella isochinolinaNO2
+
5-NO2- > 8-NO2-chinolina
Kb = 3 10-10 Kb = 1.110-9
( piridina Kb = 2.3 10-9)
1
2
3
45
6
7
8 1
2
3
45
6
7
8
Sono numerosi i composti naturali che contengono i nuclei benzopiridinici chinino
l’anello piridinico è meno reattivo
lo scheletro di chinolina e isochinolina sono contenuti in numerosi alcaloidi
chinino
il chinino è un alcaloide naturale avente proprietà antipiretiche, antimalariche e analgesiche. La papaverina è un alcaloide contenuto nell'oppio usato principalmente nel trattamento degli spasmi viscerali, vasospasmi (soprattutto quelli che coinvolgono cuore e cervello) e occasionalmente nel trattamento della disfunzione erettile.
papaverina
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Sintesi di Skraup della chinolina.
NH2
+
CH2
HC
H2C
OH
OH
OH
+
NO2H2SO4, FeSO4
ΔNH2N
+ + H2O
HCH2C
OHOH
CH2
OH
1)
Δ
H2SO4H2C C
HCH
O + 2 H2O
acroleina
2)
NH2
O
CH2
H+
NH2
O-
+
H
NH
OH
H
NH
O
H
3)
NH
O
H H+
NH
O
H
+
NH
OHH
+
B
H
NH
OHH
H+
NH
OH2H
+
B
H
H
NH
4)
NH
3 +
NO2H+
N
3+
NH2+ H2O
glicerina
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
NH
Sintesi di Bischler-Napieralski della isochinolina.
CH3
O
β-feniletilammina acilata
P2O5
Δ N
CH3
Pd
Δ N
CH3
NH
CH3
O
H+
NH
H3C OH
+NH
OHH3C
+
HNH
OHH3C
B H+
N
OH2H3C +
H
BN
CH3
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Composti eteroaromatici esatomici con due o più eteroatomi
NN
N
N
N
N
1,2-diazina 1,3-diazina 1,4-diazinao o o
piridazina pirimidina pirazina
Eris. = 12.3 Kcalmole-1 Eris. = 26 Kcalmole-1 Eris. = 24 Kcalmole-1
pKa = 2.33 pKa = 1.30 pKa = 0.65
Il secondo aza gruppo destabilizza l'acido coniugato cfr. pKa Py = 5.2
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Reattività della pirimidina-) Puo subire sia alchilazioni all'azoto che formazione di N-ossidi.
-) E' meno reattiva della piridina nella sostitizione elettrofila aromatica. L'attacco avviene in 5. La reazione è favorita dalla presenza di gruppi elletrondonatori
N
N
OH
OH
H3C
HNO3
HAcN
N
OH
OH
H3C
O2N
-) E' più reattiva della piridina nella sostitizione nucleofila aromatica.
N
N
Cl
CH3O-
N
N
OCH3
N
N
OCH3Cl
N
N
OCH3Cl
N
N
OCH3Cl
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Fra i diversi derivati le basi pirimidiniche sono di particolare importanza:
NH
NH
O
O
NH
NH
O
O
H3C
NH
N
O
NH2
uracile timina citosina
OHO
N3
HH H
H
H
HNCH3
O
ON1'
2'3'
5'
4'1
3
AZT o zidovudina
OHO
HH HH
HNO
ON1'
2'3'
5'
4'1
3
OH
esempio di riboside
uridina
OHO
HH HH
HNO
ON1'
2'3'
5'
4'1
3
HOH
CH3
esempio di 2-deossiriboside
timidinaOH
primo farmaco anti-AIDS
1
3
Uridina e timidina sono nucleosidi cioè componenti degli acidi nucleici
Composti Eterociclici aromatici esatomici
Sono note le benzodiazine come pure le bisdiazine. Un esempio di queste ultime:
N
N
N
N
pteridina
diversi coenzimi hanno il nucleo pteridinico funzionalizzato
Ci sono altri biseterocicli. Importantissima la Purina
N
N N
HN1
3
67
9
N
N NH
N1
3
6 7
9
allo stato cristallino la forma 7H è più stabile dell'altra; in acqua le due forme si equivalgono
H2O
Composti Eterociclici aromatici esatomici
N
N NH
N
NH2
adenina
9-H-6-amminopurinao
Basi puriniche e derivati
HN
N NH
N
O
guanina
9-H-2-ammino-6-idrossipurinao
H2N
N
N NH
NSH
HN
N N
NO
H2NO OH
6-mercaptopurina
(antitumorale)
aciclovir (Zovirax)
(antivirale)O
OH OH
N
N
N
N
H2N
HO
adenosina
1
3
67
9
1'
2'3'
4'
5'
la guanosina è il riboside che ha come aglicone la guaninala adenosina e la guanosina sono nucleosidi; i nucleotidi sono nucleosidi esterificati con l'acido fosforico