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Pável E. OliveraServei d’ hematologia
Hospital Universitari Vall d’ Hebron
COMPRENENT LA COMPLEXA
FISIOPATOLOGIA DE LA PTI
Barcelona, 3 de febrer de 2016
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OBJETIVOSConocer el modelo actual de la patofisiología de la PTI:ü Anticuerpos antiplaquetariosü Rol de las células Bü Megacariocitoü Rol de las Células T à Th1, Tregü Citoquinas y factores de inmunomodulaciónü Trombopoyetinaü Microambienteü Aspecticos genéticos
Hematology Department
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MODELO CLÁSICO
Cines DB. et al. N Engl Med. 2002
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MODELO ACTUAL
Hematology DepartmentErmann J & Fathman CG. Nat Immunol 2001;2:759-61
Enfermedad autoinmune
Genes
Regulación inmune
B
T
Ambiente(patógenos)
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Aumento en la destrucción Disminución en la producción
Cooper N, el al. Br J Haematol 2006GernsheinerT. Eur J Haematol Suppl 2008
Provan D, et al. Blood 2010Hematology Department
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Aumento en la destrucción
Harrington, et al. J Lab Clinic Med 1951Van der Harts et al. Blood 1990
GP IIB-IIIAGP IB-IXSensibilidad: 50%-60%Especificidad: 70%-90%
Restricción de cadenas ligeras.
Hematology Department
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Aumento en la destrucción
McMillan et al. Thromb Haemost 2001.
¿Enfermedad clonal?
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Supresión de la producción de los megacariocitos x plasma de PTI
McMillan et al. Blood 2004
Aumento en la destrucción
% M
egac
ario
citos
2N 4N 8N 16N2N 4N 8N 16N
Supresión de la maduración de los megacariocitos x plasma de PTI
Disminución en la producción
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Disminución en la producción
Houwerzijl E, et al. Blood 2004
Megacariocito Normal
Megacariocito en apoptosis
Megacariocito vacuolización
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Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
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Citotoxicidad mediada por las células T
Olsson, et al. Nat Med 2003
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Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
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T Cell
T1 T2
(IFN-a, IL-2, TNF-b) (IL-4, 5, 6, 10 y 13)
TCD4 (Th)TCD8 (Tc)
Wang T et al. Haematologica 2005
GATA-3T- bet
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Wang T et al. Haematologica 2005
T2
T1
GATA-3T- bet
T- bet GATA-3
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Lazarevic T et al. Nat Rev Immunol 2013
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Células TAnticuerpos I
Anticuerpos II
Lisis directa Fagocitosis mediada por el receptor Fc
Activación del complemento(lisis o fagocitosis)
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Nishimoto and Kuwanaet. Sem Hemat. 2013
---IL10, ++TNF->++ IL-2T1
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Stasi R, et al. Blood 2008
Aumento de Tregs después del uso de Rituximab
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Bao W, et al. Blood 2010
Aumento de la supresión después del uso de TPO-R
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Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
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Células Mesenquimales no inhiben la acción de las T cell en pacientes con PTI
Participan en la homeostasis (TOLERANCIA): Inhiben células B y T
Pérez-Simón et al. Cytotherapy 2009
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Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
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Nichol J, et al. Cell 1998
Trombopoyetina
Hematology Department
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Hematology Department
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Hematology Department
BAFF (B-cell activating factor)APRIL (a proliferation-inducing ligand)
BIM (Bcl-2 interacting mediator of cell death)
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Factores genéticos.ü Genotipo NA1/NA1 del locus FCGR3B : Asociación con PTI en niños.ü Aumento en la frecuencia de HLA-DR4 en PTI crónicaü Disminución de HLA DRB1*04 en pacientes con buena respuesta
ü Relación de alelos específicos de HLA-DRB1 con la respuesta al tratamiento:HLA-DRB1*13 disminuida en buenos respondedoresHLA-DRB1*14 incrementado en buenos respondedores ¿Predictive marker?
ü “Genomic- Wide Hypometihylation”: inhibición de la metilación en T CD4 y el rolde la proteína MBD2 ( methylcytosine- binding domain) en la diferenciación de las Th.
ü Polimorfismos en ABCB1 ( ATP binding cassette gene B1 gene): C1235T, G2677T/Ay C3435T pueden contribuir a identificar buenos respondedores a corticoides.
•
Foster et al . Br J Haematol 2001Nomura et al. Blood 1998
Bergmann AK, et al. Ann Hematol 2013Chen ZP, et al. Hum Immunol 2015
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazoBreg
supresores
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Médula Ósea
SangreBazoBreg
HOMEOSTASISsupresores
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Hematology Department
¿Qué sucede en la PTI ?
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Médula Ósea
SangreBazoBreg
HOMEOSTASISsupresores
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
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Médula Ósea
SangreBazo
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/ Efector
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
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Hematology Department
¿Qué sucede después de la terapia ?
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
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Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
Breg
supresores
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Médula Ósea
SangreBazo Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
Breg
supresores
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Médula Ósea
SangreBazoBreg
HOMEOSTASISsupresores
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ü PTI es caracterizada por:Anticuerpos antiplaquetasAnomalías en la célula T (Th1, clonalT cell, déficit de T regs)
ü Trombocitopenia en PTI es producida:Aumento de la destrucción:
Por anticuerposLisis por linfocitos T citotóxicos y NK
Disminución de producción:Supresión megacariocítica por anticuerposDéficit realtivo de TPO
ü Células T reguladoras (Tregs) : Inmunotolerancia
TAKE-HOME MESSAGES
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