con un tratamiento unificado - redgdps
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Insulina
Glucagón
Glucosa Glucosa Mioquinas
Glucosa
Adipoquinas Ácidos grasos
Neurotransmisores
DeFronzo Diabetes 58:773 (2009) Incretinas
La diabetes es una enfermedad multifactorial…
medicación
obesidad grasa
tabaco
ejercicio
edad
dieta
alcohol
prevención
TCF7L2
PPARG
IGF2BP2
KCNJ11
PAX4
HNF1A
abcc8 FTO
SREBP2
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… con un tratamiento unificado
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A pesar de seguir tratamientos intensivos no todos los pacientes consiguen control glucémico
Sjöholm Pharmaceuticals 3:764 (2010)
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Desafíos en el diagnóstico y el tratamiento de la DM2 Diagnóstico
La glucemia es un método poco sensible y poco específico Se requiere un método de diagnóstico temprano y multifactorial - En algunos casos los pacientes ya presentan complicaciones - No identifica la etiología de la enfermedad - No permite predecir su evolución - No permite inferir la incidencia de complicaciones
Tratamiento No todos los pacientes responden igual. Se requiere su estratificación - Según riesgo de desarrollar diabetes - Según riesgo de desarrollar complicaciones - Según respuesta a diferentes tratamientos
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Hacia una medicina 4P
PREDICTIVA PREVENTIVA PERSONALIZADA PARTICIPATIVA
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GLUCAGON: Amilina Incretinas
INSULINA: Sulfonilureas Meglitinidas Agonistas GLP1
GLUCOSA: Metformina
GLUCOSA: Acarbosa
GLUCOSA: Inhibidores SLGT2
RESISTENCIA: TZDs
RESISTENCIA: TZDs
APETITO: Amilina Agonistas GLP1
OCT1
PPARG2
RBP4 CYP2C9
PRKAA1
TCF7L2
HNF4A
HNF1A
Hacia una medicina 4P
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Genómica DNA
cromatina Transcriptómica
RNA
miRNA MicroRNAnomica
Proteómica
Proteina
Metabolómica Metabolitos
Núcleo Citoplasma
Epigenómica
Ac Me
Me
Ago2
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Diana Plataformas Consideraciones
DNA
RNA
Metilación DNA Modificaciones histonas Unión factores trascripción
GENOMICA
EPIGENOMICA
TRANSCRIPTOMICA
PROTEOMICA
MICRORNANOMICA
PROTEINAS
microRNAs
Secuenciación Microarrays
Secuenciación Microarrays
Secuenciación Microarrays
Secuenciación Microarrays
HPLC-MS MALDI-TOF MS Microarrays de proteinas
La secuencia de DNA es invariable, por lo que se puede estudiar en tejidos accesibles (sangre, epiteliales)
El epigenoma varía según la célula y las circunstancias fisiológicas, por lo que hay que estudiar el tejido relevante.
La expresión de RNAs varía según tipo celular y circunstancias, por lo que hay que estudiar el tejido relevante.
La expresión proteica varía según tipo celular celular y circunstancias, por lo que hay que estudiar el tejido relevante. Proteínas secretadas pueden estudiarse en fluidos accesibles
La expresión de miRNAs varía según tipo celular y circunstancias, por lo que hay que estudiar el tejido relevante. Sin embargo, también se secretan, por lo que se pueden estudiar en fluidos accesibles
METABOLOMICA METABOLITOS Variable según tipo delular y circunstancias. Puede estudiarse en fluidos accesibles
LC-MS NMR
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Secuenciación
Adaptadores 5’ Adaptadores 3’
Hibridación
Amplificación Generación de los clusters
Adición de NTPs Escaneado Escisión
Muestra (Acido nucleico)
DNA RNA
miRNA
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Microarrays
Fluoróforo
Color e intensidad indican hibridación
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La genómica en el tratamiento de la DM2
Shu et al. J Clin Invest 117:1422 (2007) Datos clínicos
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Farmacogenómica en DM2
GLICEMIA
Metformina OCT1, OCT2 ATM PRKAB2, PRKAA1 STK11
TZDs PPARG2 RBP4 PTPRD
Sulfonilureas TCF7L2 CYP2C9
HNF1A Gliptinas CTRB1/2 TCF7L2
Acarbosa HNF4A PPARA PPARGC1A
Maruthur et al. Diabetes Care 37:876 (2014)
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Farmacogenómica en DM2
SNPs riesgo SNPs prognosis SNPs respuesta a fármacos
Maximizar el beneficio Minimizar el daño
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Un ejemplo de medicina personalizada: El “narcis-oma”
Chen et al. Cell 148:1293 (2012)
Citoquinas Hiperglucemia
BMI: 23.9 BMI: 21.7
Michael(Snyder(Stanford(University,(CA(54(años(
DM2
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La búsqueda de biomarcadores para prediabetes
Plasma
WBCs
RBCs
Metabolómica
Proteómica
miRNAómica
Genómica
Epigenómica
Transcriptómica
Proteómica
Metabolómica
Metilación de DNA
Modificaciones histonas
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Suero
- Individuos Control (n=18)
- Invividuos Prediabéticos IFG (n=10)
- Individuos Prediabéticos IGT (n=10)
RNA RT-PCR Comparación entre grupos
Aislamiento y análisis de miRNAs circulantes: Diseño experimental
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Fold
cha
nge
(Pre
diab
etic
/Con
trol
) miR-193b
miR-192 miR-150
dCt
Perfil diferencial de c-miRNAs en suero de pacientes prediabéticos
-0,8
-0,4
0
0,4
0,8
1,2
-8-6-4-2024
miR-125a-5p
miR-128
miR-15b
miR-191
miR-193b
miR-192 miR-150
Parrizas et al. JCEM 100(3):E407-15 (2015)
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Control IFG IGT
dCt
miR-193b
**
**
dCt
** **
Control IFG IGT
miR-192
dCt (miR-192) dC
t (m
iR-1
93b)
r: 0.56 p<0.005
miR-192 + miR-193b se encuentran aumentados en suero de pacientes prediabéticos
Parrizas et al. JCEM 100(3):E407-15 (2015)
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dCt
miR-192 + miR-193b
**
**
Control IFG IGT
miR-192+miR-193b en suero predicen prediabetes
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sen
sitiv
ity
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity
Area under ROC curve = 0.8260Area under ROC curve: 0.826
Parrizas et al. JCEM 100(3):E407-15 (2015)
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dct(
192+
193b
)
FLI
p< 0.005 r=-0.35 -2
0
2
4
6 20 40 60 80 100
-2
0
2
4
6 0 50 100 150 200
Glucose 120’ (mg/dl)
p<0.005 r= 0.36
dCt
(192
+193
b)
miR-192+miR-193b correlacionan con parámetros metabólicos
JCEM 100(3):E407-15 (2015)
0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300
FLI
Glucose 120’ (mg/dl)
p<0.005 r= 0.30
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miR-192 y miR-193b reflejan respuesta al tratamiento Prediabetes IFG+IGT
* p<0.05 ** p<0.005
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Con
t P
re
Con
t P
re
Con
t P
re
Con
t P
re
T0 T16 T0 T16 miR-192 miR-193b
*
p=0.06 **
**
Fold
Cha
nge
n=6(
Ratones HFD intolerantes a la glucosa
Fold
cha
nge
** **
n=8(
** **
*
*
Parrizas et al. JCEM 100(3):E407-15 (2015)
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miR-192 y miR-193b aumentan en suero en paralelo al desarrollo del fenotipo de diabetes en ratones
* p<0.05
*
*
0
1
2
3
4
5
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
Ct
HFD
miR-192 miR-193b
*
miR
NA
/(let
-7b+
let-7
g+le
t-7i)
n=6(
* 0 2 4 6 8
10 12
-5 -3 -1 1 3
6+12+16w (dCt(192) vs body weight)
r=-0.6095 p=0.000038
0
1
2
3
-5 -3 -1 1 3
6+12+16w (dCt(192) vs Liver weight)
r=-0.6466 p<0.00001
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0 1 2 3 4 5 6
Cont
Gly
HbA
1c
Gly+
HbA
1c
HbA1c (%)
*** *** *** ***
PreDM
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Cont
Gly
HbA
1c
Gly+
HbA
1c
FLI
*** *
*
PreDM
* **
0 5
10 15 20 25 30 35
Cont
Gly
HbA
1c
Gly+
HbA
1c
BMI (kg/m2)
*
PreDM
Muestras PREDAPS Barcelona Cont (61)
HbA1c (45) GLY (17) GLY+HbA1c (63)
0 20 40 60 80
100 120
Cont
Gly
HbA
1c
Gly+
HbA
1c
Glycemia (mg/dl)
*** ***
*
*** *
*
PreDM
![Page 26: con un tratamiento unificado - RedGDPS](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062812/62b8d0ee98f4c2455c2fc19f/html5/thumbnails/26.jpg)
Prevalencia de hígado graso en controles y prediabéticos
Control
FLI>60 20>FLI<60 FLI<20
PreDM
0
20
40
60
80
100
120
C FL
I<20
C 20
<FLI
<75
C FL
I>75
Pre
FLI<
20
Pre
20<F
LI<7
5
Pre
FLI>
75
GLY (mg/dl)
** *
NS
* *** *
60>FLI<75 20>FLI<60 60>FLI<75
FLI<20
FLI>75
![Page 27: con un tratamiento unificado - RedGDPS](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062812/62b8d0ee98f4c2455c2fc19f/html5/thumbnails/27.jpg)
miR-192 miR-193b miR-192+miR-193b
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
Ct (n=42)
PRE(1+2+3) (n=58)
PRE(3) (n=46)
p=0.1
Fold
cha
nge
miR-192+miR-193b están aumentados in GLY>100 or FLI>75
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
GLY<100 (n=52)
GLY>100 (n=48)
FLI<75 (n=61)
FLI>75 (n=39)
p=0.05
p=0.05 *
*
* Fold
cha
nge
![Page 28: con un tratamiento unificado - RedGDPS](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062812/62b8d0ee98f4c2455c2fc19f/html5/thumbnails/28.jpg)
miR-192 miR-193b miR-192+miR-193b
miR-192+miR-193b are increased in GLY>100 + FLI>75
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
GLY<100 OR FLI<75 (n=73)
GLY>100+FLI>75 (n=27)
*
*
***
Fold
cha
nge
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En resumen…
- Combinaciones de biomarcadores proporcionados por las diferentes ómicas tienen el potencial de facilitar la personalización del diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con DM2, maximizando el beneficio y minimizando el desarrollo de complicaciones.
- Aún queda un camino por recorrer, para identificar combinaciones óptimas de marcadores que proporcionen la mayor información con el menor coste económico.
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Carlos(Castaño(
Laura(Brugnara(
Nutrigenomics(Food
omics(
Kinomics(
Cistromics(
Exom
ics(
Xavier(Cos(
Manel(Mata(