Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 1

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 2

İçindekiler Hematolojik Malignensiler ......................................................................................................................... 3

Miyelodisplastik Sendromu (MDS) ........................................................................................................ 4

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) ......................................................................................................... 11

Akut Myeloid Lösemi ........................................................................................................................... 31

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) .......................................................................................................... 42

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar .................................................................................................... 53

Kronik Miyeloid Lösemi (KML) ...................................................................................................... 53

Polisitemi Vera ................................................................................................................................. 64

Esansiyel Trombositemiler................................................................................................................ 69

Kronik İdiopatik Myelofibrozis (CIMF) ........................................................................................... 75

Prolenfositik Lösemi (PLL) .................................................................................................................. 81

Multipl Myelom .................................................................................................................................... 85

Lenfomalar............................................................................................................................................ 97

Hodgkin Hastalığı (Hodgkin Lenfoması) .......................................................................................... 97

Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) ..................................................................................................... 107

Yüksek Dereceli Non-Hodgkin Lenfoma ........................................................................................ 113

Foliküler Lenfoma (FL) .................................................................................................................. 121

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) ..................................................................................................... 127

Marjinal Bölge Lenfoması (MZL) .................................................................................................. 131

Primer Santral Sinir Sistemi Lenfoması (CNS) ............................................................................... 136

Primer Kutanöz T-hücre Lenfoması (CTCL) .................................................................................. 141

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 3

Hematolojik Malignensiler

“Concise Manual of Hematology and Oncology” kitabı, siz değerli

üyelerimiz için Hematoloji Uzmanlık Derneği tarafından için tüm

izinleri alınmış ve çevirisi başlatılmıştır.

Kitabın çeviri ve düzeltmeleri devam etmektedir.

Bu çeviri taslaklarında sadece hematolojik malignensiler yer almaktadır.

Tüm hata ve eksikler için özür dileriz. Kitabın düzeltilmiş basılı hali en

kısa süre içerisinde ücretsiz olarak elinizde olacaktır.

Sizlere faydalı olabilmek ümidiyle…

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 4

Miyelodisplastik Sendromu (MDS)

Tanım: Hematopoetik progenitör hücrelerin (kök hucrelerin) erken transformasyonuna ve

anormal proliferasyona, diferansiyasyona, apoptoza bağlı klonal hastalık. Genellikle bir kaç

hücre sıralaması etkilenir.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: D46-, C93.1 (CMML)

Epidemiyoloji: İnsidans: 3-5 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl. Kısmen diyagnostik ortalamadan

kaynaklanan insidans artışı görülmektedir. MDS genellikle yaşlıları etkiler (genelde > 60 yaş, >

70 yaş üstü hastalarda: 20 olgu/ 100,000/ yıl) ve çocuklarda nadir görülür.

Patojenez: Primer Miyelodisplastik Sendromlar

Genetik ve epigenetik aberasyonlar (bilinen tetikleyici faktörler olmadan) patojenetikle

bağlantılıdır.

Moleküler anormallikler

Tip Sıklık (%)

Kromozal anormallikler

Sık görülen: sayıca ya da strüktüral anormallikler: monozomi 7, 5q-, 7q-, 20q-;

Trizomi 8, 14 veya 19; karışık anormallikler, seks kromozom kaybı ve benzeri 40

Nadir: “AML- tipikal” translokasyonlar t(6;9), t(8;21), inv (16), veya t(9;22),

Translokasyonlar t(1;3), t(5;12) 10

Genetik anormallikler

Urkalıtların aktifleşmesi (N-ras, daha nadiren K-ras, H-ras) 10-15

p53 mutasyonu 5-10

Epigenetik anormallikler

Hipermethilasyon/ inaktivasyon (ornegin, p15) 30

bcl2‟nin overekspresyonu

İkincil miyelodisplastik sendromları

Kemoterapi sonrasi (Özellikle alkilleyici ajanlarla)

İyonlaştırıcı radyasyon (radyoterapi, radyasyona maruz kalma)

Benzin ve diğer organik çözücüler

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 5

İnsektisidler

Patoloji: Genellikle kemik iliği hiperplazisi ile değişken derecelerdeki proliferasyon patlaması,

sıkça periferal kandaki sitopenidir. Daha nadir kemik iliği hipoplazisidir. (“hipoplastik MDS”)

Kemik iliği bulguları:

Hiperselülarite veya normal selülarite (olguların %70-90‟ı), olguların %10‟unda ise hiposellüler kemik iliği (“hipoplastik MDS”)

Bir kaç hücre sıralamasında displastik değişimler: - Diseritropoiez: anizositoz / poikilositoz, makroblastlar, nükleer anormallikler

- Disgranülopoiez: granülasyon anormallikleri, nükleer anormallikler (“pseudo-Pelger”

morfolojisi) - Dismegakaryositopoiez: mikromegakaryositopoiez, nükleer anormallikler, çok büyük

plateletler

Eritroid hücrelerinin %15‟inden fazlası halkalı cideroblastlar olabilir (kemik iliği demir boyası, “Prusyalı mavi”): RARS / RCMD-RS ile zorunlu, RAEB / RAEB-T, CMML ile

opsiyonlu)

İlik hücre popülasyonunun %5-30‟unda blast proliferasyonu, %20‟sine kadar CMML ile

CMML ile monositik progenitörlerin proliferasyonu

Periferal Kan

Anemi: %80-90 olguda

Lökopeni: %20-30

Trombositopeni: %30-40

Granülopoiezin bozulmuş matürasyonu (granülasyon anormallikleri, nükleer

anormallikler,“pseudo-Pelger” çeşitleri) ve eritropoiez (anizositoz, makrositoz)

Lökositoz, muhtemelen monositozis (CMML, aşağıdakilere bakınız), blastlar

Sınıflandırma: FAB sınıflandırması (Fransız-Amerikan-İngiliz Ortaklığı, 1982)

FAB’a Göre Miyelodisplastik Sendromlar

RA “Refrakter Anemi”

RARS “Halkalı Sideroblastlar ile Refrakter Anemi”

RAEB “Aşırı Blastlar ile Refrakter Anemi”

RAEB-Ta “Transformasyondaki RAEB” (akut lösemiye)

CMML “Kronik Miyelomonositik Lösemi”

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 6

a WHO:AML‟ye göre

FAB’a Göre Sınıflandırma Kriterleri

Cins Kan Kemik iliği Özellikler

Blastlar (%) Blastlar (%) RS > %15

RA < 1 < 5 - Genellikle granülo- / trombositopeni ile

RARS < 1 < 5 + Kemik iliğinde halkalı cideroblastlar

RAEB < 5 5-20 - / + Genellikle bi- veya trilineage sitopeni

RAEB-T > 5 21-30 - / + Blastlar, muhtemelen Auer rodlar

CMML < 5 < 20 - / + Kanda monositozis > 1,000/ µl

RS = halkalı cideroblastlar

WHO Sınıflandırması (2001)

Miyelodisplastik Sendromlar

RA / RA-RS Refrakter Anemi (halkalı cideroblastlar ile / olmadan)

RCMD/RCMD-RS Refrakter sitopeni ile multilineer displazi (halkalı

cideroblastlar ile / olmadan)

RAEB-1 Refrakter anemi ile çok sayıda blastlar (%5-9)

RAEB-2 Refrakter anemi ile çok sayıda blastlar (%10-19)

Sq- 5q- sendromu

Sınıflandırılmamış Miyelodisplastik sendrom, sınıflandırılamaz

Miyelodisplastik / miyeloproliferatif hastalıklar

CMML Kronik miyelomonositik lösemi

ACML Atipikal kronik miyeloid lösemi

JMML Juvenile miyelomonositik lösemi

Semptomlar: Başlangıçta sadece sınırlı semtomplar görülür: komorbidite için yapılan kan

sayımlarına bağlı genelde rastlantısal klinik tanı. Sitopeni semptomları ise hastalık geliştikçe

görülür:

Anemi → yorgunluk, performans düşüklüğü, kalp çarpıntısı, solgunluk

Trombositopeni → kanamaya eğilim, hematomalar, epistaksisler, peteşiler

Granülositopeni → zatüre, septisemi, nükseden cilt enfeksiyonları

Otoimmun hastalıklarla bağlantısı muhtemeldir (hemoliz, artralji, serozit, Sweet sendromu)

Tanı:

Anamnez, Fiziksel Muayene

Risk faktörlerine maruz kalma (mesleki tehlikeler, radyasyon, kemoterapi), kan sayımında önceki değişimler (retrospektif)

Klinik bulgular: anemi belirtileri, kanama, enfeksiyonlar

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 7

Laboratuar Testleri

Kan sayımı: anemi, retikülositler ↓, trombositopeni, lökopeni

Kan yayması: normo- veya makrositik anemi ile anizo- ve poikilositoz, nötropeni, “pseudo-Pelger” hücreleri, anormal bölünme, granülasyon bozuklukları,

miyeloperoksidaz bozukluklar, muhtemel blastların serbest bırakımı, monositozis

LDH, folik asit / vitamin B12 düzeyi, ferritin, serum eritropotein, haptoglobin

Kemik İliği Testleri: Aspirasyon (morfoloji, diferansiyasyon, demir boyası), zorunlu sitogenetik

analiz, histolojik muayene için biyopsi (selülarite), isteğe bağlı immunositoloji (blast

proliferasyonu, monositik progenitörlerin proliferasyonu)

Ayırıcı Tanı

Aplastik anemi

Folik asit veya B12 vitamin yetmezliğinde makrositik / megaloblastik anemi

Kemik iliği toksisitesi (ilaçlar, çevresel toksinler)

HIV enfeksiyonu, parvovirus B19, diğer viral enfeksiyonlar

Miyeloproliferatif sendromları (özellikle CML, primer miyelofibroz)

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (asit hemoliz testi)

Komplikasyonlar

Hemorajik veya infeksiyöz komplikasyonlar

AML‟ye dönüşüm

Politransfüzyondan kaynaklanan ikincil hemosiderozis

Tedavi: Tedavi Yaklaşımı

1. Tedavi seçimi yaşa, performans statüsüne ve hastanın komorbiditesi ile risk skoruna

bağlıdır (IPSS, aşağıdakine bakınız).

2. < 60 yaş hastalarda tedavi iyileştirme amaçlı olabilir ve miyeloablatif terapiyi takip eden

hemotopoietik kök hücre allojeneik transplantasyonunu gerektirir. Allojeneik

transplantasyon ile azaltılmış intansite kondisyonmanı 70 yaşına (biyolojik yaş) kadar

olan hastalarda bir alternatif olarak görülür ve klinik denemelerde incelenmektedir.

3. 60-70 yaş veya daha yaşlı olan hastalar semptomatik ve destekleyici terapi kullanılarak

genellikle palyatif amaçla tedavi edilmektedir.

4. Akut miyeloid lösemiye dönüşüm: genç hastalarda indüksiyon tedavisi “de novo”

lösemisine benzer, allojeneik transplantasyon ( miyeloablatif ile/ non-miyeloablatif

kondisyonman). De novo lösemisiyle karşılaştırıldığında daha düşük yanıt oranı ve daha

az remisyon süresi elde edilir. Yüksek komplikasyon oranları, gecikmiş hemotopoietik

düzelme, özellikle trombopoiez.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 8

Miyelodisplastik Sendromda tedavi

IPSS risk skoru, SCT kök hücre transplantasyonu, RIC azaltılmış intansite kondisyonman, HDAC histon deasetilaz

inhibitörleri (örneğin valproate), DNMT DNA-methyltransferase inhibitörleri

Destekleyici Tedavi

Semptomatik hastalara kırmızı hücre nakli, platelet nakli

İnfeksiyöz komplikasyonların tedavisi (antibiyotikler, mantarkıranlar, ve benzeri)

Desferrioksamin mesylate, deferasirox veya deferiprone ile ikincil hemosiderozis tedavisi

Gelişme faktörlerinin (EPO, G-CSF) idaresi sağkalım zamanını etkilemez, hafifletici

kullanım ise hastanın yaşam kalitesini yükseltir.

“Düşük-Riskli” MDS

DNA methyltransferase inhibitörleri (decitabine, 5-azacytidine)

Thalidomide, lenalidomide (lenalidomide tedavisi özellikle -5q sendromunda)

İmmunosüpresif tedavi: siklosporin, anti- timosit globülin (ATG), anti-lenfosit globülin

(ALG), özellikle hipoplastik MDS ile

Deneysel tedavi: retinoik asit veya histon deasetilaz inhibitörleri (tüm-trans retinoik asit,

valproik asit, SAHA / vorinostat, depsipeptide) ile diferansiyasyon indüksiyonu

IPSS "Düşük", "int-1"RA, RARS IPSS "int-2", "yüksek" RAEB, RAEB-T, CMML

yaş ? 60 yaş yaş ? 60 yaş yaş ? 60 yaş

gözetim gözetim tedavi tedavi

destekleyici tedavi destekleyici tedavi destekleyici tedavi destekleyici tedavi

thalidomide thalidomide Azacitidine Azacitidine

lenalidomide lenalidomide Decitabine Decitabine

klinik denemeler klinik denemeler AML tedavisi AML tedavisi

Klinik Denemeler Klinik Denemeler

ilerleme ilerleme ilerleme

allojeneik SCT allojeneik SCT (ilişkili veya bağlantısız) allojeneik SCT

RIC ile miyeloablatif kondisyonman ile RIC ile

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 9

“Yüksek-Riskli” MDS

DNA methyltransferase inhibitörleri (decitabine, 5-azacytidine). Decitabine

yönetimiyle %50 remisyon ( thrombopoietic sıralamayla erken yanıt oranı), olguların

%30‟unda trilineage yanıtı ve sitogenetik remisyon

Miyeloablatif iyileştirme veya azaltılmış intansite kondisyonman ile allojeneik

transplantasyon (uygun bağışçı oluşuna, performans statüsüne, ve hastanın yaşına

bağlı)

Deneysel tedavi: diferansiyasyon indüksiyonu ile retinoik asit veya histon deasetilaz

inhibitörleri (tüm-trans retinoik asit,phenybuttyrate, valproik asit, depsipeptide)

Prognoz: En Sık Rastlanan ölüm Nedenleri

Enfeksiyonlar, hemoraji

Akut miyeloid lösemiye dönüştükten sonra oluşan komplikasyonlar

Prognostik Faktörler

Kemik iliğindeki blastların yüzdesi ( >%10 kötü prognozu belirtir)

Kromozal aberasyonlar: kötü prognoz: monozomi 7 / 7q- / kompleks karyotip; daha iyi

prognoz: normal karyotip / 5q- / 20q- / -Y izole aberasyon gibi

Sitopeni düzeyi: kötü prognoz: hemoglobin < 10g/dl, plateletler <100,000/µl, nötrofiller

< 1,800/µl

LDH: kötü prognoz: LDH ↑

Miyelodisplastik sendromlar için prognoz (FAB sınıflandırmasına göre)

Cins Malignan transformasyon riski (%) Sağkalım oranı (ay) (A)

RA 10 37

RARS 5 50

RAEB 25 10

RAEB-T 50 5

CMML 20 22

(A) 12 ay içinde akut lösemi oluşumunun medyan riski

Uluslararası MDS çalıştayına göre risk skoru: bireysel faktörler

Prognostik faktörler Skor

0 0.5 1 1.5 2

Blastların yüzdesi (a) < %5 % 5-10 - %11-20 %21-30

Karyotip (b) iyi orta kötü - -

Etkilenen Hücre sıralamaları

©

0-1 2-3 - - -

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 10

(a) Kemik iliği hücre popülasyonu yüzdesi gibi blastlar

(b) İyi: normal karyotip, -Y, 5q-, 20q-. Kötü: karmaşık karyotip, kromozom 7 anormallikleri.

Orta: tüm diğer aberasyonlar

(c) Etkilenmiş hücre sıralaması sayısı (granulo-/ erythro- / thrombopoiesis)

Uluslararası MDS çalıştayına göre risk skoru (IPSS): Risk Grupları

Risk Grubu Toplu

Skor

Malignan transformasyon

riski (yıl)

Medyan Sağkalım oranı

(ay)

Düşük risk 0 > 18 65

Orta 1 (int 1) 0.5-1.0 8 40

Orta 2 (int 2) 1.5-2.0 3 14

Yüksek risk > 2.5 0.5 5

Tedavi Sonrası Takip: Uzun dönemli hastalık seyriyle hastalara semptomlarına bağlı bakım

yapılmalıdır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 11

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)

Tanım: Lenfoid prekürsörlerinin transformasyonu, farklılaşma aresti ve klonal genişlemeden

kaynaklanan lenfatik hücrelerin hematolojik habisliği. karakteristikleri arasında normal

hematopoez supresyonu, ilik dışı organların infiltrasyonu ve lösemik hücrelerin periferal kana

salımı vardır.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91.0

Epidemiyoloji: çocuklarda akut lösemilerin %80'i akut lenfoblastik lösemidir (ALL). Insidans:

5.3 olgu/ 100,000/ yıl, yaş zirvesi: 4 yaş; yaşa bağlı immünolojik alt tür dağılımı: pro-B-ALL ve

pre-B-ALL küçük çocuklarda daha yaygındır, T-ALL ise daha büyük çocuklarda sıkça rastlanır.

Yetişkinlerde, akut lösemilerin %20‟si ALL‟dır; insidans: 1.1. olgu/ 100,000/ yıl, dağılım

erkek:kadın= 3:2; yaş zirvesi: >80 (2.3 olgu/100,000)

Patojenez: Risk Faktörleri

İyonlaştırıcı radyasyondan kaynaklanan kemik iliği hasarı, çevresel karsinojenler,

sitostatik ilaçlar

İmmunosüpresyon (örneğin: renal transplantasyon sonrası)

Genetik faktörler: trizomi 21 ile bağlantılı risk artışı (bağlı risk: 20), nörofibromatozis,

Fanconi anemisi, ataksi telanjiyektazi sendromu, Bloom sendromu, Li-Fraumeni

sendromu, anlamlı ikiz uyumu (intrauterin paraplasental “aktarım”ı açıklanmıştır).

Moleküler Genetikler:

İmmünokompetan B- ve T-hücrelerinin oluşumunda, lenfoyid hücreler immunoglobülin

(Ig) ve T hücre reseptör (TCR) genlerinin klonal düzenlemesinde karakterize edilir.

Sitogenetik ve moleküler genetik testler hastaların > %70‟inde lenfatik blastlarda klonal

sayısal ve yapısal kromozomal aberasyonlar açığa çıkarmıştır, bunlar genelde Ig ve TCR

genlerini kapsar.

Patolojik kromozom yeniden düzenlenmelerini (örneğin: BCR-ABL, TEL-AML1, E2A-

PBX) takip eden genetik değişiklikler, lenfoyid progenitor hücrelerinin farklılaşma

arestine, klonal büyümeye ve kısıtlayıcı şartları kaldıran proliferasyona neden olur.

Hücre siklusu düzenlemesi ve apoptozla (Rb, p53, p16, p15, p14, p57) alakası olan

genlerin patolojik ekspresyon kalıbı genetic sapkıdan (delesyon, amplifikasyon yada

mutasyon) yada epigenetik serbestleşmeden (esp. aktifleştirici hipermetilasyon) dolayıdır.

Kromozomal aberasyonlarların moleküler genetik tanımlanması, hastalığın doğrulanması,

risk faktörlerinin tanımlanması, ve minimal rezidüel hastalığın değerlendirilmesi için

kullanılır. Spektral karyotyping (SKY), multiplex-FISH (M-FISH) yada DNA mikrodizi

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 12

gibi gelişmiş sitogenetik metodların kullanımı moleküler genetik anormalliklerin ve

prognostik alt türlerinin ilerlemiş tanılamasına yardımcı olur.

ALL‟de Kromozomal Aberasyonlar

Kromozomal

Aberasyon

Moleküler Anormallik Sıklık (%)

çocuklar yetişkinler

B-hücre Fenotip

(8;14) (q24;q32) c-myc serbestleşmesi 2 4

t(8;22)(q24;q11) c-myc serbestleşmesi

t(2;8)(p11;q24) c-myc serbestleşmesi

Pre-B Fenotip

t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX1 füzyon protein 5 3

t(7;9)(q22;p13) 1 1

t(9;22)(q34;q11) bcr-abl füzyon protein 4 25

t(12;21) TEL-AML1 füzyon protein 22 2

t(11;19)(q32;q23) MLL-AF1 füzyon protein 1 1

t(11;19)(q23;p13) MLL-ENL füzyon protein 1 1

Hipodiploidi (> 50 kromozomlar) 25 6

Hipodiploidi (< 45 kromozomlar) 1 4

Pro-B Fenotip

t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 füzyon protein 4 5

T-hücre Fenotip

t(11;14)(p13p15;q11) TCRα/δ-TtG1, çinko parmak

protein

4 6

t(11;14)(q24;q11) TCRα/δ-TCL3, protooncogene 1 1

t(7;19)(q35;p13) TCRβ 1yl1, heliks-lup-heliks 3 2

Rastgele

Translokasyon

28 41

Patoloji: Kemikte ve Kemik iliğinde Lösemik Blastlar

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 13

Hastaların > % 90‟unda periferal kanda lösemik blast bulunmuştur: gelişmemiş hücreler,

yuvarlak, kısmen bazofilik sitoplazma, yoğun nükleer yapı, belirgin nükleoli; bir kaç

bölünmüş granülosit

Kemik iliğinde normal hematopoezin tekdüze blast popülasyonu tarafından yer

değiştirmesi; genelde hiperhücresel kemik iliği, teşhiste belirtilen blast: genellikle > %50.

Sınıflama: Fransız-Amerikan-Ingiliz Grubuna (FAB) Göre Morfolojik Sınıflandırma

Tip

Karakteristikler

L1 Küçük-hücre akut lenfoblastik lösemi, küçük nükleolili küçük monomorfik hücre

L2 Polimorfoselüler akut lenfoblastik lösemi, bir yada daha fazla belirgin nükleoli,

düşük nükleus/ sitoplazma oranlı daha büyük polimorf hücreleri

L3 Burkitt'in tipi akut lenfoblastik lösemi, belirgin, yetersiz yapılı nükleoli ve

genelde vaküole ait bazofilik sitoplazmalı büyük hücreler

Not: Klinik kullanımda FAB sınıflandırması sınırlıdır (istisna: alt tür L3, B-ALL‟da daha

yaygın). İmmünofenotiplendirme, sitogenetikler,ve moleküler genetikler daha iyi

prognostiklerdir ve terapatik anlam taşırlar.

İmmünofenotiplendirme: Lösemik blastların yüzey belirtici ekspresyonu için immünolojik testi

aşağıdakilere olanak sağlar:

B- hücreleri veya T- hücrelerinden alınan ALL hücrelerinin sınıflandırılması

Ayrımlaşma derecesinin nitelendirilmesi

Lenfositik lösemi gibi morfolojik/sitokimyasal farklılaşmamış blastların tanımlanması

Anormal myeloid antijen ekspresyonu bulunması

Semptomlar: Akut Başlangıçlı Nonspesifik Genel Semptomlar:

Performans düşüklüğü, ateş, gece terlemeleri, yorgunluk, nefes kesilmeleri

Nezle gibi semptomlar, anoreksi, kilo kaybı

Kemik ağrıları

Normal Hematopoez Supresyonu

Anemi→ halsizlik, yorgunluk, kalp çarpıntısı, solgunluk

Trombositopeni → peteşi ve ekimozlarla kanamaya eğilim artışı, hematomalar, epistaksis

Granülositopeni → cilt enfeksiyonları, pnömoni, sepsis

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 14

Akut Lenfoblastik Lösemide imminofenotipler

Antijen B-ALL Alt

Türler

T-ALL Alt Türler

Pro-B Ortak Pre-B B Pro-T Pre-T Timik T

CD79a + + + + - - - -

CD22a + + + + - - - -

CD19a + + + + - - - -

CD10 - + + - - - - -

c-IgM - - + - - - - -

s-IgM - - - + - - - -

TdT + + + - + + + +

c-CD3 - - - - + + + +

s-CD3 - - - - - - - +

CD7 - - - - + ± ± ±

CD2 - - - - - +(b) + +

CD5 - - - - - +(b) + +

CD8 - - - - - +(b) ± ±

CD1a - - - -

-

-

+

-

Sıklık (%) 11 51 10 4

6 18

a: ≥ 2‟de 3 pozitif b: CD2 ve/veya CD5 ve/veya CD8 c:sitoplazmik, s:yüzey

Lösemik Hücre Proliferasyonu, Organ İnfiltrasyonu: Sıklık (sayfa 402)

Hepatomegali ve/veya splenomegali %70

Lenfadenopati %60

Baş ağrısı, mide buluntası , kusma, ve görme bozukluğuyla CNS/

menenjeal tutulum (meningeosis leucaemica),CNS bozukluğu: < %10

Lenfadenopati ile mediyastinal tutulum: %15

Fonksiyonel bozuklukla parenkimatöz organların infiltrasyonu

(karaciğer, böbrekler, sindirim sistemi,testiler, ve benzeri): < %10

T-ALL ile: mediyastinal tümörler, sık görülen cilt infiltrasyonu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 15

Tanı:

Anamnez , Fiziksel Muayene

Anamnez (risk faktörleri, maruz kalma)

Fiziksel muayene: cilt, mukoz zarları, LAP, hepatosplenomegali, testiler, CNS,

(menenjism ve ruh ve sinir hastalıkları), lösemik infiltratları/hemorajiyi engellemek için

oftalmoskopi (fundus muayenesi), enfeksiyon

Kardeşler uyumla ilgili allojeneik transplantasyonlarda muhtemel donörlerdir: Hastanın

ve akrabalarının HLA tiplemesi en kısa zamanda yapılmalıdır. (HLA-A, -B, -C, -DR;

hastanın remisyon indüksiyonundan sonra yüksek blast sayımı ile tiplemesi)

Laboratuvar testleri:

Diferansiyel ve retikülositi kapsayan tam kan sayımı, sitokimya, immünofenotipleme

Dikkat: Normal kan sayımı ve periferal kanda lösemik blast bulunmaması akut lösemiyi ortadan

kaldırmaz. Olguların %15‟inde lökosit sayısı normaldir, %25‟inde ise lökopeni görülür.

Kan grubu, PT, PTT, TT, fibronojen, ATIII, fibronojen ayrık ürünler

ESR, kreatinin, kreatinin klirens, üre, elektrolitler, AST, ALT, γGT, AP, LDG, bilirubin,

toplam protein, ve elektroforezi kapsayan rutin laboratuvar analizleri

Bakteriyoloji: boğaz lavajından alınan kültürler, feçes, idrar, anal ve vajinal sürüntüler

Seroloji: kandida, aspergilus, HSV, VZV, CMV, EBV, HBV, HIV, toksoplazmoz

Kemik iliği ve CSF (serebrospinal sıvı)

Kemik iliği simiri ve histoloji, immünositoloji (CD20)

Sitogenetikler, örneğin t(9;22), t(4;11)

Moleküler diyagnostikler: BCR-ABL, MLL-AF4, TEL-AML1, hafif zincirler için gen

kodlamasının yeniden düzenlenmesi tespiti, ağır zincirler, ve TCR (tabloya bakınız)

Lomber ponksiyon, CSF sitoloji, muhtemelen moleküler teşhisi kapsar

Diğer Testler:

ECG, ekokardiyografi

Abdominal ultrason

Röntgen: göğüs, paranazal sinüsler, dişler, torasik CT (T-ALL)

İnfeksiyonun potansiyel kaynağını görmek için dişsel ve muhtemel ENT check up

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 16

Akut Lösemi Diyagnozunun Takip Tablosu

Ayırıcı Tanı:

Enfeksiyon yada tümörlerden kaynaklanan "lökomoid reaksiyonlar”

Miyelodisplastik sendromu

Miyeloproliferatif sendromu, blast krizde CML

Akut miyeloid lösemi (AML) yada indifferensiye lösemi (AUL)

Periferal kan lenfositozisiyle lenfoma, özellikle üstün nitelikli NHL

Tehlikleli anemi, vitamin B12 / folik asit yetmezliği

EBV enfeksiyonu (atipikal lenfosit ile enfeksiyöz mononükleozis)

ALL ve lenfoblastik Hodgkin‟in olmayan lenfoma ayırımında kemik iliği infiltrasyon boyutu

uygun bir parametre olarak kanıtlanmıştır. kemik iliğinde %30‟dan fazla blastları olan hastalara

ALL te şhisli hastalar olarak sınıflandırılır.

Komplikasyonlar:

Sepsis, diğer infeksiyöz komplikasyonlar

Anormal koagülasyon, hemoraji, tromboembolik olgular, sinüs damar trombozu

Tümör lizis sendromu, ürat nefropatisi

Lökostaz (pulmoner, serebral)

Fiziksel Muayene, kanda yada çalışan teşhis

kemik iliğinde blastlar "Akut Lösemi"

morfoloji, ayırt etmek

sitokemistri ALL yada AML

bağışık fenotipaj ALL sınıflandırması

B- yada T-ALL alt türleri

sitogenetikler, risk faktörleri, örneğin

moleküler genetikler t(4;11) ; t(9;22)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 17

Tedavi Yaklaşımı

1. ALL hakim olan alt türlerine, yaşa ve risk faktölerine göre tedavi edilir.

Tedavi yaklaşımı:

- Değişebilen protokolüyle sistemik polikemoterapi

- İntratekal kemoterapi

- Profilaktik/ terapatik CNS irradyasyon

- Mediyastinal irradyasyon

- Allojenik kök hücre transplantasyonu

2. Büyük,çok merkezli çalışmalar ALL teşhisi, tedavisi ve prognozunda önemli ilerlemeler

yol açmıştır. ALL hastaları hematolojik merkezlerdeki klinik çalışma protokolleriyle

tedavi edilebilirler.

3. 15 ve 65 yaş arasındaki hastaların tedavisi “Yetişkin yada 15 yaşındaki ergenlerde akut

lenfoblastik lösemi için çok merkezli terapi optimizasyon çalışması”na göre

yapılmalıdır.- GMALL 07/2003, Prof. Dr. Hoelzer, Frankfurt

Dikkat: Aşağıda belirtilen terapiler GMALL 07/2003 araştırma protokollarının

karşılığıdır. Ancak, bireysel hastayı tedavi etmeden önce tedavi süreci hakkında

(radyoterapi detayları, doz değişikliği,sitopeni durumunda tedavi sıklığı gibi) daha detaylı

bilgilere ulaşılmalıdır. Güncel protokol versiyonu her zaman danışılmalıdır.

4. Biyolojik yaş ve genel performans statüsüne göre, daha yaşlı hastalar araştırmaya yada

alternatif protokollara göre tedavi edilebilir (örneğin daha yaşlı ALL ve B-ALL hastaları için

pilot araştırma)

5.Matur B-ALL ve birinci sınıf NHL hastaları (alt tür Burkitt‟in lenfoması, Burkitt-gibi

lenfoma, prekursör B-lenfoblastik lenfoma, büyük hücre anaplastik lenfoma, difüz büyük

hücre lenfoma) B-ALL/NHL 2002 protokollarına göre tedavi edilmelidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 18

ALL Tedavisi için Terapi Protokolları (GMALL 07/2003)

ALL aşamalarda tedavi edilir, pre-aşama, indüksiyon terapisi, konsolidasyon ve şiddetlenme,

reendüksiyon, ve idame terapisi- farklı tedavi rejimanları kullanılarak.

MTX metotreksat, ASP asparajinaz, FLAG fludarabine+cytarabine+ G-CSF, IDA idarubicin,

CR tamamlanmış remisyon, CLAEG cladribine+etoposide+ cytarabine+ G-CSF

Kemoterapi:

Pre- aşama: Objektif: inisiyal lösemik hücre yükünü azaltmak.

İndüksiyon Terapi: Objektif: tam remisyon, örneğin lösemik hücre sayısını tesbit sınırının

altına indirmek, kan sayımı ve kemik iliği normalleşmesiyle, hematopoezin düzelmesi.

Kemoterapi dexamethasone, vincristine, anthracyclines, asparaginase, cyclophosphamide, ve

iki blok 6-mercaptopurine (indüksiyon I ve II) bileşimleriyle uygulanır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 19

Konsolidasyon I: Objektif: Remisyon niteliğini geliştirebilmek için erken intansif

konsolidasyon.

Risk Faktörlerine Dayalı Stratifikasyon I

ALL tekdüze bir hastalık değildir. Risk stratifikasyonu morfoloji, immünofenotiplendirme,

moleküler genetikler ve klinik verilerine bağlıdır.

Tüm alt gruplar için önemli bir prognostik faktör “remisyonu tamamlama zamanıdır”

Yüksek risk faktörlü hastalar daha düşük remisyon (%64„e karşı %81) ve önemli

derecede azalmış lösemiden sağkalım oranları gösterirler.

En kötü prognostik faktör t(9;22) translokasyonudur.

Risk Grubu T-hücre Tipi B-hücre Tipi

Standart Risk (SR) Timik T-ALL B-prekursör ALL

T-ALL ▪ 26. günde CR (indüksiyon I sonrası)

(CD1a negatif) ve WBC < 30,000/µl

▪ pro B yoktur yada t(4;11) pozitif

ALL

▪ t(9;22) yoktur/ BCR-ABL- pozitif

ALL

Yüksek Risk (HR) Erken T yada matur T-ALL B-prekursör ALL

(CD1a negatif) ▪ 45. günden sonra CR yada

▪ WBC > 30,000//µl

▪ Pro B yada t(4;11)- pozitif ALL

Ҫok Yüksek Risk

(VHR)

B-prekursör ALL

t(9;22) / BCR-ABL- pozitif ALL

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 20

Risk stratifikasyonu, ALL protokolları

Post-Remisyon Terapisi: Kuvvetlendirme

Objektif: İndüksiyon Terapisi ve konsolidasyon I sonrası lösemik hücre sayısının daha çok

azalması. Standart riskli hastalar için, konsolidasyon tedavisi yüksek doz methotrexate ve

asparaginase‟ye dayanır, yüksek yada çok yüksek riskli hastalar ise eğer uygun donör (akraba

yada bağlantısız) bulunursa allojenik kök hücre transplantasyonu geçirmek durumundadırlar.

Eğer uygun donor bulunamazsa, T- hücre ALL taşıyan hastalar CLAEG rejimanına göre tedavi

edilirken, B- prekursör ALL taşıyan hastalar ise FLAG-Ida rejimanına göre tedavi edilir. Bu

rejiman ya otologöz transplantasyonu yada standart risk protokollarına göre tedavi tarafından

takip edilir.

Reendüksiyon ve İdame Terapisi: Standart riskli hastalar reendüksiyon tedavisi görürler

(konsolidasyon I sonrası). Konsolidasyon tedavi blokları idame tedavisi tarafından takip edilir.

“Minimal Rezidüel Hastalığa” (MRD) bağlı stratifikasyon II

Moleküler genetik gösterge analizleri (örneğin: Philadelphia kromozomundaki BCR-ABL –

pozitif ALL, Ig ve TCR genlerinin klonal yeniden düzenlemeleri) remisyon parametrelerini

kemik iliği histolojisinden elde edilenden fazla tanımlar ve “moleküler CR” yada “Minimal

Rezidüel Hastalık” MRD tanımına imkan verir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 21

Standart riskli hastalarda ileri tedavi hakkındaki MRD‟ye bağlı karar 12 ay sonra

verilmelidir.

16 hafta sonraki ara sonuç: Eğer 11 ve 16 haftaları arasında MRD en az iki kez 10-4

olursa “yüksek risk” erken tanımalanabilir.

Düşük-risk MRD: 71. günden 52. haftaya kadar sürekli < 10-4

ve 52. haftada negative

Yüksek- risk MRD: 16-52 haftalarında en az iki kez > 10-4

; tedavinin ilk yılı sonunda iki

konsekütif zamanda 10-4

altına düşüş görülmemesi

Orta- risk MRD: Açıkça sınıflandırılamayan yada hangi MRD‟ye ait olduğu

belirlenemeyen hastalarda

MRD- Dependant Tedavi Kararları

52. haftadan beri düşük-risk MRD: tedavi sonu

16. haftadan yada 52. haftadan beri yüksek- risk MRD: Allojenik SCT. Araştırma

protokollarına göre eksperimental terapi, şiddetlenmiş idame tedavisi

52. haftadan beri Orta - risk MRD: Her 4 ayda analizler. Ṣiddetlenmiş idame tedavisi ilk

yıl konsolidasyonuna benzer.

Belirli Terapötik ölçüler:

Destekleyici Terapi

Enfeksiyon önlemi,oral hijyen, hasta bakımı

Tümör lizis sendromu önlemi: sıvı replasmanı: (hedef: üriner boşaltım oranı > 200ml/h),

alkalileştirme, allopurinol verilişi, böbrek yetmezliği yada yüksek üre seviyelerinde

rasburicase.

Anti-enfeksiyon tedavisi; yüksek ateş, erken antibiyotik/mantarkıran ilaçların verilişi

durumda

Kırmızı hücre ve platelet konsantre transfüzyonu

Pıhtılaşma faktörlerinin replasmanı; gerekirse DIC tedavisi

Premenapozal kadınlarda menstrüasyon supresyonu

İntratekal Kemoterapi

Lomber ponksiyon ve sitostatiklerin profilaktik intratekal instilasyonu sadece kanama

komplikasyonları beklenmiyorsa gerçekleştirilebilir.

İntratekal profilaksi 15mg methotrexate ile yada (ilerideki reendüksiyon terapisinden) 15

mg methotrexate, 40mg cytosine arabinoside, ve 4mg dexamethasone karışımı

Primer CNS tutulumu halinde yada CNS relapsında: haftada 2-3 kez intratekal tedavi

15mg methotrexate, 40mg cytosine arabinoside, ve 4mg dexamethasone kullanılarak

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 22

yapılabilir. Tedavi devam süresi: CSF normalizasyonundan 2 hafta ilerisine kadar, ve

intratekal profilaksi tarafından takip edilir.

Radyoterapi

Profilaktik intratekal kemoterapiyle birleştiğinde, profilaktik CNS irradyasyonu (toplam

doz: 24Gy, 2Gy/gün, her haftada 5 gün) CNS relapsını belirgin ölçüde düşürür ( >

%30‟dan < %10‟a)

Eğer CNS kapsanıyorsa: terapatik CNS irradyasyonu

Bölgesel irradyasyon: eğer mediyastinum (genellikle T-ALL) yada testilerin kapsanıyorsa

Allojenik Kök Hücre Transplantasyonu

HLA id antik ilişkili “familyal” yada ilişkisiz donörlerden elde edilen allojenik SCT post-

remisyon tedavisi yüksek riskli hastalarda(özellikle Ph+ t(p;22)/BCR-ABL ve t(4;11),

pro-T-ALL) yada CR zamanında yetişmediğinde küratif amaçlı ilk seçenektir. > 55

yaştaki hastalar yada alışılagelmiş kondisyonman tedavisi kontrendike edilmiş hastalar

azaltılmış şiddetli kondisyonman rejimanlarıyla (non-myeloablatif) tedavi edilir.

Standart risk taşıyan hastalar önce 1 yıl kemoterapi görürler. MRD sonuçlarına, risk

faktör profillerine ve uygun donör bulunmasına göre SCT gerekli olabilir.

Hastalığı nüks eden hastaların kurtarma kemoterapisi sonrası, en kısa zamanda allojenik

SCT görmeleri gerekir.

GVHD‟si olmayan tüm hastaların transplantasyon sonrası +60, +88, ve +116. günlerde

donör lenfositi almaları gerekir.

Dikkat: Eğer allojenik BMT planlanıyorsa, ilişkili donörlerden alınan kan ürünü

transfüzyonundan kaçınılmalıdır: alloimmunizasyon riski

Yeni Terapötik Yaklaşımlar

İmatinib: BCR-ABL-pozitif ALL %0-15 5 yıl survival oranıyla en kötü prognozu teşkil eder.

BCR-ABL-tirozin kinaz inhibitörleri (imatinib, dasatinib) bu entiti için yeni tedavi seçeneklerini

temsil ederler → Monoterapideki yanıt oranı % 60, mediyan remisyon devam süresi 2 aydır.

Kemoterapi ile karışımı sonuçları geliştirebilir. BCR-ABL-pozitif ALL tedavisinde Imatinib ve

dasatinib kullanımı güncel araştırma konusudur.

Rituximab (Anti-CD20 Antibody Rituximab): Rituximab CD20-pozitif- yüksek sınıf B-NHL

tedavisinde etkilidir. Rituximab‟ın CD20-pozitif-B-ALL ve Burkitt‟in lenfoması üzerindeki

etkinliği ve güvenliği araştırılmaktadır.

Alemtuzumab (Anti-CD52 Antibody): ALL tedavisindeki terapötik faydaları araştırılmaktadır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 23

B-yada T-prekürsör ALL Hastaları için Kemoterapi Rejimanları (GMALL 07/2003

Araştırması)

Pre-aşama

Objektif: özellikle yüksek blast sayısı yada organomegali durumunda tümör lizis sendromu

prevansiyonu. Elverişli sıvı alma, alkalileştirme, allopurinol ve rasburicase verilişi esansiyeldir.

"ALL Pre-aşama" → Protokol 11.1.1 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Dexamethasone 10mg/m2/gün p.o. Gün 1-5

Cyclophosphamide 200mg/m2/gün i.v. Gün 3-5

İntratekal profilaksi: methotrexate 15 mg i.th. gün 1. inisiyal granulocytopenia <500/µ ile

G-CSF 1. günden itibaren

İndüksiyon Terapisi

Bir takım sitostatikler ve intratekal methotrexate profilaksilerle kemoterapi.

İndüksiyon I pre-aşamadan hemen sonra başlar.

GMALL07/2003 araştırma protokollarına göre tedavi konsolidasyon I‟e kadar devam

eder. Risk faktölerine göre stratifikasyon 16. haftadan sonra uygulanabilir.

İndüksiyon I → Protokol 11.1.2 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Daunorubicin 45mg/m2/gün i.v. Gün 6,7,13,14

Vincristine 2 mg absolut i.v. Gün 6,13,20

Pegasparaginase 1,000

U/m2/gün

i.v. Gün 20

Dexamethasone 10mg/m2/gün p.o. Gün 6-7, 13-16

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 6. günden itibaren

İntratekal profilaksi: methotrexate 15 mg. i.th. gün 1. 55 ve 65 yaş arası hastalar için:

daunorubicin 30mg/m2 , pegasparaginase

500U/m2

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 24

İndüksiyon II → Protokol 11.1.3 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Cyclophosphamide 1,000mg/m2/gün i.v. Gün 26,46

Cytosine arabinoside 75mg/m2/gün i.v. Gün28-31,35-38,42-

6-mercaptopurine 60mg/m2/gün p.o. 45

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. Gün 26-46

İntratekal profilaksi: methotrexate 15mg i.th. Gün 28,35,42+CNS irradyasyonu 24 Gy

toplam, 2 Gy/gün Gün26-46

Konsolidasyon (sayfa 410): Farklılaşan protokollarla polikemoterapi. Konsolidasyon I‟e kadar

tüm hastalara standart tedavi uygulanır, sonra risk profiline göre stratifikasyon ve tedavi seçilir.

Konsolidasyon I → Protokol 11.1.4 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Dexamethasone 10mg/m2/gün p.o. Gün 1-5

Vindesine 3mg/m2/gün i.v. Gün 1

Methotrexate 1,500mg/m2/gü

n

i.v. Gün 1, 24h aşkın

Etoposide phosphate 250mg/m2/gün i.v. Gün 4,5

Cytosine arabinoside 2,000mg/m2/gü

n

i.v. Gün 5, 3h aşkın,

her 12h

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. Gün 7-16 (kök hücre

afarezine kadar)

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg,

i.th.,

gün 12. Vindesine max. 5mg absolut. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: Methotrexate 1g/m2

,cytosine arabinoside 1g/m2

Standart riskli hastalar konsolidasyon II, reindüksiyon I,II, konsolidasyon III-VI, idame terapisi

görürler.

Konsolidasyon II,III,VI → Protokol 11.1.5 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

6-Mercaptopurine 60mg/m2/gün p.o. Gün 1-7, 15-21

Methotrexate 1,500mg/m2/gü

n

i.v. Gün 1,12, 24h aşkın

Pegasparaginase 500IU/m2/gün i.v. Gün 2,16

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg,

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 25

i.th., gün 1

Konsolidasyon IV→ Protokol 11.1.8 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Cytosine arabinoside 150mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

Teniposide 100mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate

15 mg, dexamethasone 4mg i.th., gün 1

Konsolidasyon V→ Protokol 11.1.9 Araştırma Protokolu GMALL 07/2003

Cyclophosphamide 1,000mg/m2/gün i.v. Gün 1, 1h

sonra

Cytosine arabinoside 500mg/m2/gün i.v. Gün 1, 24h

sonra

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15 mg,

dexamethasone 4mg i.th., gün 1.

Reindüksiyon: Bir takım sitostatikler ve intratekal üçlü profilaksi ile polikemoterapi

Reindüksiyon I → Protokol 11.1.10 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Doxorubicine 50mg/m2/gün i.v. Gün 1,7

Vindesine 3mg/m2/gün i.v. Gün 1,7

Prednisolone 3x20 mg/m2/gün p.o. Gün 1-14

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg

i.th.

gün 1. Vindesine max. 5mg absolut

Reindüksiyon II → Protokol 11.1.11 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

Cyclophosphamide 1000mg/m2/gün i.v. Gün 15

Cytosine arabinoside 75mg/m2/gün i.v. Gün 17-20, 24-27

Thioguanine 60mg/m2/gün p.o. Gün 15-28

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 26

4mg i.th.

gün 15.

İdame Terapisi: Reindüksiyondan sonra, konsolidasyon blokları III-VI, ve MRD risk profiline

göre ileri tedavi yöntemleri seçilene kadar, hastalar düşük dozda idame tedavisi görürler.

"idame" → Protokol 11.1.12 Araştırma Protokolu GMALL

07/2003

6-Mercaptopurine 60mg/m2/gün p.o. Her gün

Methotrexate 20mg/m2/gün i.v./p.o Haftada bir kez

Allojenik Kök Hücre Donörü Olmadan Yoğunlaştırma

Allojenik kök hücre donörü olmayan yüksek ve çok yüksek riskli hastalar Konsolidasyon II

tedavisini takip eden otologöz kök hücre transplantasyonu yada standart risk protokollarına göre

tedavi devamı görürler.

CLAEG (Konsolidasyon II HR- T-hücre ALL- Hafta 16) → Protokol

11.1.6

Cladribine 0.2mg/kg/gün i.v. Gün 1-5

Etoposide VP-16 60mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

Cytosine arabinoside 1.5g/m2/gün i.v. Gün 1-5

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 6. günden itibaren

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone

4mg,

i.th., gün 1. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: idarubicin 7mg/m2 , cytosine arabinoside 1

g/m2

FLAG-Ida (Konsolidasyon II HR/VHR- B-Prekursör ALL- Hafta 16) → Protokol 11.1.7

Idarubicin 10mg/m2/gün i.v. Gün 1,3

Fludarabine 30mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

Cytosine arabinoside 2,000mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 7. günden itibaren

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone

4mg,

i.th., gün 1. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: idarubicin 7mg/m2 , cytosine arabinoside 1

g/m2

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 27

B-ALL Hastaları için Kemoterapi Rejimanları (GMALL-B ALL/NHL 2002/ Kemoterapi

Rejimanları Araştırması)

Pre-aşama

Objektif: Özellikle yüksek blast sayımlarında, B-ALL standart kemoterapisi ve Burkitt'in

lenfoması massif hücreli disintegrasyonu (tümör lizis sendromu) tarafından takip edilir.

Cyclophosphamide ve prednisolone ile pre-aşamanın asıl amacı tümör lizis sendromu

oluşumunun önlenmesidir. Yeterli hidrasyon, alkalileştirme ve allopurinol verilişi gereklidir.

B-ALL Pre-aşama → Protokol 11.1.13 Araştırma Protokolu B-ALL 2002

Prednisolone

3x20 mg/m2/gün

p.o.

Gün 1-5

Cyclophosphamide 200 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

A, B ve C Terapi Blokları

Farklı sitostatik ve intratekal üçlü profilaksileri ile polikemoterapi. Toplam altı terapi blokları, 21

gün arayla.

Blok A → Protokol 11.1.14 Araştırma Protokolu B-ALL 2002

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 1

Vincristine 2 mg/gün absolut i.v. Gün 2

Methotrexate 1,500 mg/m2/gün i.v. Gün 2, 24h'de infüzyon

Ifosfamide 800 mg/m2/gün i.v. Gün 2-6

Teniposide, VM-26 100 mg/m2/gün i.v. Gün 5+6

Cytosine arabinoside 150 mg/m2/gün i.v. Gün 5+6, 1h'de inf.,her 12h

Dexamethasone 10 mg/m2/gün p.o. Gün 2-6

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 7. günden itibaren

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg,

i.th.,

gün 1+5

Blok B→ Protokol 11.1.15 Araştırma Protokolu B-ALL 2002

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 1

Vincristine 2 mg/gün absolut i.v. Gün 2

Methotrexate 1,500 mg/m2/gün i.v. Gün 2, 24h'de infüzyon

Cyclophosphamide 200 mg/m2/gün i.v. Gün 2-6

Doxorubicin 25 mg/m2/gün i.v. Gün 5+6

Dexamethasone 10 mg/m2/gün p.o. Gün 2-6

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 7. günden itibaren

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 28

İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg,

i.th.,

gün 1+5

Blok C→ Protokol 11.1.16 Araştırma Protokolu B-ALL 2002

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 1

Vincristine 3 mg/gün absolut i.v. Gün 2

Methotrexate 1,500 mg/m2/gün i.v. Gün 2, 24h'de infüzyon

Cytosine arabinoside 2,000 mg/m2/gün i.v. Gün 6, 3 h'de inf., her 12

h

Etoposide VP-16 250 mg/ m2/gün i.v. Gün 5+6

Dexamethasone 10 mg/ m2/gün p.o. Gün 2-6

G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 8. günden itibaren

15 ve 55 Yaş Arası Hastalar

III-IV aşamasındaki ve mediyastinal tümör yada ekstranodal ilişkili tüm hastalar 6 dizi

tedavi görürler (A1, B1, C1, A2, B2, C2).

I-II aşamasındaki hastaların kemoterapileri eğer 2 devir sonra kesin CR gösterirse yada

mediyastinal tümör / ekstranodal ilişkisi yoksa 4 devre (A1, B1, C1, A2) sonra

sonlandırılır.

4 devre sonra tedavi başarısız olan yada ilerleme göstermeyen hastaların araştırmasına

son verilip kök hücre tranplantasyonu yada kurtarma tedavisi almaları gerekir.

55 Yaşı Aşkın Hastalar

55 yaşı aşkın, genel durumu iyi olan ve kontrendikasyonu olmayan hastalar 15-55 yaş

arası protokollarına göre tedavi edilebilirler. Doz indirgemeleri: Methotrexate

(1,500mg/m2‟den 500mg/m

2‟ye), ve cytosine arabinoside (2,000 mg/m

2‟den 1,000

mg/m2‟ye).

55 yaşı aşkın diğer tüm hastalara aşağıdaki modifikasyon uygulanmalıdır:

- Blok C uygulanmaz, A ve B (A1*, B1*, A2*, B2*, A3*, B3*) alternatif bloklardır.

- Doz indirgemeleri: Methotrexate (1,500mg/m2‟den 500mg/m

2‟ye), ifosfamide (800

mg/m2‟den 400 mg/m

2‟ye), vincristine (2mg‟dan 1 mg absolut‟a), teniposide (100

mg/m2‟den 60 mg/m

2‟ye), cytosine arabinoside (150 mg/m

2‟den 60 mg/m

2‟ye)

- Tripıl terapi yerine sadece MTX 12 mg ile intratekal profilaksi

Rituximab: 6 blok terapi olması halinde, 21 gün aralıkla 2 rituximab devresi ilave edilebilir. 4

blok tedavi ise ilave rituximab devresini gerektirmez.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 29

Tedaviye Cevap Verme Sınıflandırması:

Komple Remisyon (CR): %0 blast (M0 iliği) yada ≤ %5 blast kapsayan kemik iliği, ≥%15

eritropoez, , ≥ %25 granülopoiez, ve normal megakaryopoez. Periferal kanda blast yoktur,

organlar lösemik hücrelerden arınmıştır.

Kısmi Remisyon (PR): % 6-25 blast (M2 iliği) kapsayan normoselüler kemik iliği, ≥%10

eritropoez, ve %25 granülopoiez. Periferal kanda blast yoktur.

Tedavi Başarısızlığı (F): Eğer belirtilen kriterlerden biri uygunsa: Kemik iliğinde %26-50 (M3)

yada > %50 (M4) blast; periferal kanda blast; ilik dışı lösemik infiltratlar.

Primer Refrakter ALL yada Relapse ALL

Primer Refrakter ALL

İndüksiyon terapisi yada 6 aydan az süren remisyon boyunca hiç tamamlanmış remisyon yoktur.

Rölaps

Komple remisyon (remisyon süresi ≥ 6 ay) sonrası nükseden lösemi. Relapse kemik iliğinde,

periferal kanda yada ekstramedullerde (CNS, cilt, testiler, lenf bezlerinde, ve benzeri) olabilir.

Relapse kriterleri:

Periferal kanda blast

Kemik iliğinde ≥ %5 blast

Menenjeal lösemi

Sitolojik yada histolojik kanıtla ekstrameduller relapse.

Kurtarma Tedavisi

İlk remisyon süreci, tedavi strateji seçimini ve ikinci remisyon olasılığını belirler. Eğer

remisyon süresi 6 aydan azsa, sitostatiklere direnç kabul edilebilir.

Olguların %10-20‟sinde uzun vadeli remisyona neden olan allojenik kök hücre

transplantasyonu ile myeloablatif terapi tedavi seçeneğidir.

Geç relapselı (komple remisyonda 24 aydan fazla zaman sonrası) hastalarda, uzun süre

remisyon inisiyal ALL protokollarıyla yeniden getirilebilir.

Tedaviye cevap vermeyen lenfoblastik lösemili hastalar ve genel performans statüsü iyi

olanlar, belirtilen yüksek doz terapisiyle tedavi edilebilirler: cytosine arabinoside 3,000

mg/m2/gün, gün 1-5 i.v. ve amsacrine 200 mg/m

2/gün, gün 3-5 i.v. yada alternatif olarak

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 30

günde iki kez cytosine arabinoside 3,000 mg/m2/gün, gün1-4 i.v. ve mitoxantrone 10

mg/m2/gün, gün 2-6 i.v.

Tedaviye cevap vermeyen ALL yada ikiden fazla relapse sonrası tedavi 2-

chlorodeoxyadenosine ile yapılmalıdır. Kötü performans statüsü olan daha yaşlı hastalar

methotrexate ve 6-mercaptopurine sitoredüksiyon görürler.

Deneysel tedavi: forodenise, nelarabine

Tedavi Sonrası Takip: Yakın takip 1-2 ay maximum interval. Düzenli gözetim:

Olgu tarihçesi, klinik muayene

Araştırma protokollarına göre kan sayımı, kemik iliği, MRD analizi

Tedaviye bağlı toksisite (kardiyotoksisite, merkezi ve periferal nörotoksisite, kemik iliği

hasarı, ikincil neoplazi ve benzeri)

Prognoz: Prognoz ALL alt türlerine ve risk faktörlerine bağlıdır “yüksek risk" tanımına bakınız:

Hasta Grubu Komple Remisyon (%) 5-yıl survival (%)

Tüm hastalar 70-90 40

B-prekürsör ALL 75-85 35

Ph+/bcr-abl-pozitif

ALL

70-80 0-15

Matur B-ALL 80-85 55-65

Matur T-ALL 80-85 50

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 31

Akut Myeloid Lösemi

Tanım: Erken myeloid prekürsör transformasyonuyla oluşan bir grup klonal hastalik. AML‟nin

farklı çeşitleri myeloid progenitör hücrelerinin diferansiyasyon aşamalarıyla uyumludur.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C92-C95

Epidemiyoloji: İnsidans: 3-4 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl. Yaş büyüdükçe frekans artışı: > 65

yaş hastalarda insidans: 15 olgu/100,000 popülasyon/ yıl. Tüm malignan hastalıkların %3'ü, ve

30 - 40 yaş arası en sık görülen letal neoplazidir.

Patojenez: Risk Faktörleri

Kemik iliğinde hasar: iyonlaştırıcı radyasyon, alkilleyici maddeler, topoizomeraz

inhibitörleri, benzol, ve sigara kullanımı.

Predispozan hematolojik hastalıklar: myelodisplastik sendromlar, miyeloproliferatif

sendromlar, aplastik anemi, mültipl miyelom, paroksismal noktürnal hemoglobinüri →

“ikincil” AML gelişimi.

Genetik faktörler: trisomi 21, Fanconi anemisi, Bloom sendromu ve Li-Fraumeni

sendromu ile risk artışı.

Moleküler Patojenetik Mekanizmaları

Sitogenetikler: sık görülen kromozomsal translokasyonlar

- Olguların % 5-10: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(11q23;n)

- Olguların % 2-5: t(3;5), t(3;3), t(8;16), t(6;9), t(1;3), t(9;22)

- Nümerik aberasyonlar: Delesyonlar -5, -7, 5q-, 7q-, 20q yada 12p. Trizomi +8, +13,

+ 21

Moleküler genetikler: urkalıt aktivasyonu: örneğin, c-kit nokta mutasyonu, N-ras yada K-

ras protourkalıtı, flt3-duplikasyon yada mutasyon NPM1 mutasyon geni düzenlemesi

(AML1/ETO gibi).

Epigenetikler: hipermetilasyon (örneğin: p15, östrojen reseptörü, E-cadherin);

yanılsamalı transkripsiyon faktörlerindeki (PML/RARA, AML1/ETO) hedef genlerin

histon deasetilasyonu.

Patoloji: Kemik İliği

Myeloid prekürsör hücrelerinin büyümesi

“Blast” monomorfik popülasyonu: büyük nükleuslu immatür hücreler, belirgin

nucleus ve granülasyonsuz dar bazofilik sitoplazmik sınır (indifferensiye blast), yada

granülasyonlu sitoplazma (kısmi diferansiyasyon).

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 32

Normal hematopoiez supresyonu

Periferal Kan

Kemik iliğindeki gibi aynı blast popülasyonunun lökositozda tesbit edilmesi.

Dikkat: periferal kanda lökositoz tüm olgularda bulunmaz (lökopeni ile alösemik

prezantasyon %10‟a yakındır)

Anemi ve trombositopeni, normal hematopoiez supresyonu belirtileridir.

Organlar

Ekstrameduller lösemi gelişimi (“kloroma”, “miyelosarkom”, örneğin AML FAB M2 ile)

ilaveten yada soyutlanmış hastalık belirtilerinin belirginleşmesi gibi (menenjeal, kutanöz,

abdominal, beyinsel, kemiksel, yumuşak doku infiltrasyonu).

Sınıflandırma: “FAB” akut myeloid lösemi sınıflandırması 1985 yılında “Fransız-Amerikan-

İngiliz Kooperatif Grubu” tarafından morfolojik ve sitokimyasal özelliklere göre yapılmıştır.

Son zamanlardadaki sınıflandırma modelleri ise WHO önerilerilerine bağlıdır. Bu modeler

fazladan immunofenotipik ve moleküler özellikleri kapsar. WHO ve FAB tarafından çift

sınıflandırma sunulmalıdır.

WHO Sınıflandırması (1999, AML Tanımı: Kemik İliğinde> %20 Blast)

Spesifik kromozal translokasyon ile AML

t(8;21) ve AML1/ETO yeniden düzenlemesiyle AML

t(15;17), t(11;17) ile akut promiyelositik lösemi yada diğer türlü translokasyonlar

Kemik iliğinde anormal eozinofilli AML ve inv(16) yada t(16;16) ve CBFβ/MYH1

yeniden düzenlemesi

11q23 translokasyonu ile AML (MLL geni)

Multi-lineage displazili AML

Kötüleyici AML

Kötüleyici olmayan AML

Terapiye bağlı AML

Alkilleyici ajanlar sonrası

Epipodofilotoksin sonrası

Radyoterapi sonrası

Başka türlü kategorize edilmeyenler

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 33

AML minimal differensiye

Matürasyonsuz AML

Matürasyonlu AML

Akut miyelomonositik lösemi

Akut monositik lösemi

Akut eritroid lösemi

Akut bazofilik lösemi

Miyelofibroz kapsayan akut panmiyeloz lösemi

Özel Maddeler

Hipoplastik AML

Smoulder lösemi

Kısa Anamnez ile Spesifik Olmayan Genel Semptomlar

Performans statüsü düşüklüğü, ateş, gene terlemeleri, ve yorgunluk

Kilo kaybı, iştahsızlık

Grip gibi semptomlar, kemik ağrıları

Normal hematopoez impermanı

Anemi: halsizlik, yorgunluk, kalp çarpıntısı, soluk benizlilik, ve mukoza

Trombositopeni: sızıntı eğilimi artışı, petechiae ve ecchymoses hematoma ile, epistaksis

Granülositopeni: cilt enfeksiyonu, zatüre, sepsis

Lösemik Hücre Proliferasyonu, Organ İnfiltrasyonu

Hepatosplenomegali

Lenfoma

Kloroma (ekstramedüller tümöre benzeyen belirtiler)

Baş ağrısı, bulantı/ kusma, görme bozukluğu, merkezi sinir bozukluğu, polidipsi (nadir)

Yayılmış intravasküler pıhtılaşma (DIC), özellikle AML M3 (akut promiyelositik lösemi,

APL), hiperfibrinoliz

Özellikle AML M4/M5 ile: cilt infiltratları, dişeti hiperplazisi, CNS tutulumu

Lökostatiz (sık görülen lökositler >100,000 /µl): pulmoner semptomlar (nefes darlığı,

pulmoner lösemik infiltratlar), serebral statiz (iskemi, hemoraji), arteriyel embolizm

Tanı:

Anamnez , Kliniksel Belirtiler

Risk faktörleri ve soygeçmişle tarihçe (acil uygun kan kök hücresi donörleri aranmalıdır).

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 34

Fizik muayenesi: cilt, mukozalar (dişeti hiperplazisi), akciğer (enfeksiyonları), lenf

nodülü statüsü , abdomen (hepato-/ splenomegali), sinirbilime ait bulgular

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 35

Akut Myeloid Lösemi- FAB Sınıflandırması (1985)

FAB Morfoloji ve nitelikleri Sitokemistri Immunofenotip Sıklık

MPO EST PAS

M0 "Akut Myeloid Lösemi, minimal differensiye" < % 3 - Myeloid < %2

immatür blastlar, immünofenotiplendirme gereklidir.

M1 "Maturasyonsuz Akut Myeloid Lösemi" % 3- 10 - - %20

immatür blastlar, immünofenotiplendirme gereklidir.

M2 "Maturasyonlu Akut Myeloid Lösemi" > % 30 - - %30

% 3- 20 promiyelositler, çoğunlukla Auer rotlarıyla

Alt türler "M2Baso": bazofili ile < %2

M3 "Akut Promiyelositik Lösemi" +++ - "-/+" HLA-DR %10

> %30 promiyelositikler, Aurer rotları bundle gibi oluşur,"faggots" ++ - "-/+"

Alt tür "M3v":mikrogranüler değişim: loplu yada ayrık çekirdekler,

nadir Auer rotlar, bazen bölgesel azurophilic granüller,

morfolojik olarak benzeyen monositoid blastlar. Sitogenetikler

ve moleküler genetikler gereklidir

M4 "Akut miyelomonositik lösemi" + + - %30

M2'ye benzer, ancak (pro-) monosit fraksiyon > % 20 + + +

Alt tür "M4Eo": ≤ % 30 anormal eozinofil (monosite ait çekirdekler,

immatür eozinofilik yada bazofilik granüller). Cyto-/ moleküler

genetikler gereklidir.

M5 "Akut monoblastik lösemi" "+/-" + "-/+" %10

Kemik iliğindeki noneritroid hücrelerin ≥%80'I monositiktir. Alt

tür: "M5a": immatür monoblastlar, "M5b" maturasyonlu monoblastlar,

serebriform çekirdekler

M6 "Akut eritrolökemi" (Di Guglielmo) - - "+/-" Glycophorin + < % 5

Kemik iliğindeki çekirdekli tüm hücrelerin ≥%50'si eritroid, noneritroid

hücrelerin ≥ %30 blastlardır

M7 "Akut megakaryoblastik lösemi" - - "+/-" CD 61+/ CD41+ < % 5

heterojen blast popülasyonu, anormal megakaryositler. Çoğunlukla "kuru

tap", bu durumda immünofenotiplendirme gereklidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 36

Laboratuvar testleri:

Tam kan sayımı, diferansiyel kan sayımı (kan simiri)

Karaciğer ve renal fonksiyon verilerini (ürik asit) kapsayan rutin laboratuvar testleri,

elektrolit bozuklukları, LDH (hücre turnover artışıyla yükseltilir)

Koagülasyon verileri (DIC, hiperfibrinoliz)

Febril ise mikrobiyolojik tanı, virüs serum titreleri

Hastanın ve tüm kardeşlerinin HLA tipajı (allojenik kan kök hücresi transplantasyonu

için HLA-id antik aile donörü araması)

Histoloji / Sitoloji

Kemik iliği aspirat ve simir (morfoloji, sitokemistri), immunositoloji, sitogenetikler,

spesifik gen yeniden düzenlemesi için moleküler genetik deteksiyon

Kemik iliği histolojisi (ilyak krest kemik iliği biyopsisi)

CSF sitolojisi (serebrospinal sıvı) gerekirse

Görüntüleme

Akciğer filmi, abdominal ultrason ,ECG

Antrasiklin tedavisi öncesi ekokardiyografi (olası kardiyotoksisite)

Ayırıcı Tanı:

Enfeksiyonlarla lökomoid reaksiyonlar

Miyelodisplastik sendromu

Miyeloproliferatif sendrom, blast krizinde CML

Lenfoblastik lösemi yada kemik iliği tutulumuyla lenfoma

Pernisyöz anemi, vitamin B12/ folik asit yetmezliği

Aplastik anemi

EBC enfeksiyonu (atipikal lenfosit ile mononükleoz)

Komplikasyonlar

Sepsis, mantar ve viral etiolojileri kapsayan diğer komplikasyonlar

Koagülasyon bozuklukları, kanama komplikasyonları, tromboz, embolizm

Tümör lizis sendromu, ürat nefropati, elektrolit dengesizliği

Lökostaz (akciğer, serebral), çoğunlukla iskemi ve/veya hemoraji ile. ( tüm lökositli

AML hastalarının ≥%20‟si > 5,000/µl)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 37

Tedavi Yaklaşımı:

AML tedavisi küratif amaçlıdır ve sistemik kemoterapi karışımlarını kapsar. Buda transituvar

kemik iliği aplazisine (miyelosüpresyon) neden olur.

Etkili antilösemik ilaçlar: cytosine arabinoside (AraC), antrasiklinler (daunorubicin,

idarubicin, aclarubicin), anthracenediones (mitoxantrone), amsakrin (m-Amsa),

hidroksiüre, etoposide (VP-16), topotekan, siklofosfamid, 6-mercaptopurine (6-MP), 6-

thioguanine (6-TG), arsenic trioxide (ATO).

AML M3 (APL)‟de retinoik asit türevleri (ATRA) kemoterapi ile verilir.

Tedavi Aşamaları

İndüksiyon Tedavisi:

Objektif: Remisyon indüksiyonu, tam remisyona ulaşma, örneğin lösemik hücre sayısının en az

2-3 log azalması (teşhisteki toplan lösemik hücre oranı genelde 1011

-1012

arasındadır), blast

sayısının kemik iliğinde (< %5) ve periferal kanda (< %1) normalleşmesi (lösemik hücre

sayısının <1010

karşılığıdır), ayrıca periferal kanda trombosit ve granülosit oranlarının

normalleşmesi. 60 yaşına kadar olan hastalarda"çift indüksiyon" mümkündür.

Stratifikasyon: 65 yaşına kadar olan hastalarda risk gruplarına (karyotip) ve yanıta (remisyona)

bağlıdır:

“Yüksek Risk”: t(8;21) ± Y yada diğer ek aberasyonların kaybı, inv(16) yada del(16),

t(15;17)

“Orta derece risk”: flt3 mutasyonu olmadan normal karyotip, düşük risk kromozomal

değişiklikler yoktur.

İndüksiyon Tedavisi

Riske bağlı stratifikasyon

Düşük Risk Orta Derece Risk Yüksek Risk

Konsolidasyon

Riske bağlı yoğunlaştırma

Eğer gerekirse idame tedavisi (konvansiyonel yada şiddetlenmiş)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 38

“Düşük risk”: -7 yada diğer 7, 5q-, -5 kromozom aberasyonları, kromozom 3 uzun kol

değişiklikleri, t(9;22), karmaşık anormallikler ( ≥ 3 aberasyon), flt3 mutasyonu.

Konsolidasyonlar: Tam remisyona ulaşıldıktan sonra ek kemoterapi dönemleriyle malignan

klonunun daha çok düşürülmesi (ek dönem sayısı hastanın yaşı ve performansına bağlıdır).

Kuvvetlendirme: Genellikle ilişkili-allojenik kemik iliği transplantasyonunda (Tx)

kuvvetlendirme risk faktör statüsüne bağlıdır. Eğer allojenik donör yoksa, otologöz

transplantasyon yada klinik denemelerle yüksek doz AraC tedavisi uygulanmalıdır.

İlk remisyonda allojenik transplantasyon (akraba yada ilişkisiz): "düşük risk" yada "orta

derece risk" karyotipleriyle.

Tüm diğer aşamalar: remisyon yoksa (tedaviye cevap vermeyen lösemi), relaps, ikinci

CR: akraba yada ilişkisiz donörlerden allojenik transplantasyon. CR allojenik

transplantasyon için önkoşul değildir, ancak CR transplantasyonlu hastalar daha düşük

relaps oranlarına sahiptir.

İdame Terapisi (Klinik araştırmalar): Ek kemoterapi yada immünoterapi (klinik

araştırmalarda düşük doz AraC; IL-2 ); APL ile: ATRA/ 6- mercaptopurine/ methotrexate.

Akut Promiyelositik Lösemi (APL, acc. FAB: AML M3)

Retinoid asit reseptör alfa (RAR-alfa) geni translokasyonu ve PML/RAR-alfa füzyon

geni oluşumu ile olguların > %90'ında kromozomal aberasyonlar t(15;17) bulunmuştur.

Buda diferansiyasyon arestine sebep olmuştur.

All-trans-retinoid asitle (ATRA) lösemik hücrelerin indüksiyon diferansiyasyonu.

ATRA ve kemoterapi ile (antrasiklin ± AraC), uzun süreli survival oranı %90'a kadardır.

Destekleyici Tedavi:

Sperm kriyoprezervasyonu (mümkünse indüksiyon tedavi öncesi)

Tümör lizis sendromu profilaksisi: sıvı replasmanı, idrar alkalileştirmesi, allopurinol,

rasburicase

Enfeksiyonun engellenemsi ve tedavisi

Kırmızı hücre substitüsyonu ve platelet konsantreleri (DIC ve/veya AML M3‟de

plateletleri >50,000/ µl tutmak gerekir)

Pıhtılaşma faktörlerinin substitüsyonu, gerekirse DIC tedavisi

Hiperlökositoz yada lökostaz oluşumunda: hydroxyurea ile acil tedavi (6g/ gün'e kadar),

oksijen terapisi, sıvı substitüsyonu, kısıtlayıcı kırmızı hücre substitüsyonu, muhtemelen

dexamethasone i.v., acil lökaferez gerekebilir.

Menopoz öncesi kadınlarda menstrüasyon durdurulması

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 39

Kemoterapi Protokolları: Remisyon İndüksiyonu

18 ve 60 yaş arası hastalar

"ICE" → Protokol 11.2.2 Araştırma Protokolu AMLSG 7-04

Idarubicin 12 mg/m2/gün i.v. Gün 1,3,5, 2h için

Etoposide 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-4 1h için

Cytosine arabinoside,

AraC

100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-7 22h için

"DNR/AraC (gruplar arası)" → Protokol

11.2.4

Cytosine arabinoside 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-7, 22h için

Daunorubicin 60 mg/m2/gün i.v. Gün 3-5, 2h için

60 yaş üstü hastalar

"MICE" → Protokol

11.2.7

Araştırma Protokolu AML 17

EORTC

Mitoxantrone 7 mg/m2/gün i.v. Gün 1 ,3, 5, 30 min. için

Etoposide 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3, 30 min. için

Cytosine arabinoside 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-7, 22h için

Kemoterapi Protokolları: Konsolidasyon

18 ve 60 yaş arası hastalar

"Konsolidasyon" → Protokol 11.2.3 Araştırma Protokolu AMLSG 7-04

Cytosine arabinoside 3,000 mg/m2 2 x/gün i.v. Gün 1 ,3, 5, her 12h 3h için

±ATRA (Arm B) 15 mg/m2/gün p.o. Gün 6-21

"Orta Doz AraC (gruplar arası)" → Protokol 11.2.5

Cytosine arabinoside 3,000 mg/m2 2 x/gün i.v. Gün 1 ,3, 5, her 12h 3h için

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 40

60 yaş üstü hastalar

"Mini-ICE" → Protokol 11.2.8

Idarubicin 8 mg/m2/gün i.v. Gün 1,3,5, 30min. için

Etoposide 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3, 30 min. için

Cytosine arabinoside, AraC 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-7, 22h için

Kemoterapi Protokolları: Relaps yada Birinci Refrakter AML

"S-HAM" → Protokol 11.2.6

Cytosine arabinoside 1,000 mg/m2 2 x/gün i.v. Gün 1,2,8,9 her 12h, 3h için

Mitoxantrone 10 mg/m2/gün i.v. Gün 3, 4, 10, 11

AraC hastalarla > 60 yaş, 1,000 mg/m2

Yeni Tedavi Yaklaşımları:

Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)

Tirozin kinaz inhibitörleri: PKC 412/ midostaurin, diğerleri

Clofarabine, cloretazine

DNA demethylating ajanları: 5-aza-2‟-deoxycytidine (decitabine), 50azacytidine

Histon deasetilasyon inhibitörleri: valproik asit, depsipeptide, vorinostat

Farnesyltransferase-inhibitörleri: tipifarnib, lonafarnib

Anjiyogenez inhibitörleri

Philadelphia kromozomunda pozitif AML (Ph1+): imatinib, dasatinib

Flt3-ITD mutasyonu: sorafenib

Palyatif Tedavi

Hedefler:

Hastanın yaşam kalitesini koruma (mümkünse ayakta tedavi)

Periferal kanda/kemik iliğinde blast oranını düşürme

Genel semptomların kontrolü

Terapatik Seçenekler

Hydroxyurea: 1,000-4,000 mg, p.o., günlük

6-Thioguanine: 50-100 mg, p.o., günlük

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 41

6-Mercaptopurine: 50-100 mg, p.o., günlük

Amsacrine: 100 mg, i.v. 1 x haftalık

Mitoxantrone: 5mg, i.v., 1 x haftalık

Prognoz:

Prognostik Faktörler

Yaş ( > 60 yaş, kötü prognoz)

Komorbidite

Karyotip: çok/ orta/ zayıf risk

- “çok risk” : t(8;21), t(15;17), inv (16)

- “zayıf risk” : FAB M1, M6, M7, kromozom 3, 5, 7 aberasyonları; t(9;22), karmaşık

karyotip (≥ 3 anormallik)

Teşhiste lökosit sayımı ( > 100,000 /µl kötü prognoz)

Teşhiste serum LDH ( > 400 U/l kötü prognoz)

MDR 1 ekspresyonu

Karnofsky indeksi

Lösemi çeşiti: sakıncalı: teşhiste miyelodisplazi yada trilineage displaziyi takip eden

ikincil lösemi, radyo-/kemoterapiyi takip eden ikincil AML

Risk Profili ve Hastanın Yaşına Bağlı Prognostik Parametreler

< 65 yaş hastalarda tam remisyon: olguların % 60-70 (aralık: %25-90)

Mediyan remisyon süresi: 12-14 ay

İlk tedavi dönemi bitimi sonrası relaps riski: % 40-90

Tedavi sonrası lösemisiz süre: süreç her relaps sonrası % 50 düşer

5- Yıl Lösemisiz Survival

“Yüksek risk” karyotip: % 60-70

“Orta risk” karyotip: % 35-45

“Düşük risk” karyotip: % 10-20

Tedavi Sonrası Takip: Kan sayımı ve klinik statüyle düzenli takip. Muayene aralığı önceleri

her ay, 3-6 ay sonra 2 ayda bir, 2 yıl sonra her 3 ayda yapılmalıdır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 42

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Tanım:

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91.10

Epidemiyoloji: İnsidans: 2-3 olgu/100,000 popülasyon/yıl. Batı ülkelerindeki tüm lösemilerin

%30‟u, Asya‟da ise %5‟i. 55 teşhisteki medyan yaştır. Hastaların sadece %10‟u 50 yaşın

altındadır. Erkek: kadın cinsiyet dağılımı= 1.7:1

Patojenez:

Risk Faktörleri: Bilinmiyor

Yüksek risk (2-7 faktör): akrabalarında KLL, diğer lenfoproliferatif veya otoimmun hastalığı olan hastalarda → genetik predispozisyon muhtemeldir.

Hastaların %82‟sine kadar karyotip aberasyonları, özellikle del 13q (%55) ve del 11q (%18), trizomi 12 (%15), del 17p ve del 6q kaybı görülür. Kromozal aberasyonlar

özellikle hastalığın erken evrelerindeki (Rai 0-II) genç hastaların riske göre uyarlanmış

tedavisinde önemli bir prognostik faktördür.

Patojenez: KLL hastalarında lenfosit birikimi hızlanmış hücre bölünmesinden değil defektif

apoptozdan kaynaklanır. KLL hastalarının %90‟ından fazlası anti-apoptopik Bcl-2 proteinine

yüksek derecede ekspresyon gösterir.

B-KLL Hücrelerinin Normal Analogu: Matur CD5-pozitif B-lenfositlerinin alt popülasyonu

Lenf foliküllerin kapsüler bölgesinde, periferal kanda, fetal lenf bezelerinde ve fetal

dalakta fizyolojik bulgular

Çeşitli immünolojik hastalarla bağlantıda artış; örneğin romatoid artritin, sistemik lupus eritematozus, Sjogren sendromu

Neoplastik CD5-pozitif B-KLL Hücrelerinin Özellikleri

B-hücrelerine bağlı yüzey antijeni ekspresyonu: CD19, CD20, CD21, CD23, CD24

CD5, FMC7 negatif ekspresyonu

Membran- bağlı immunglobülinlerin zayıf ekspresyonu (IgM ± IgD), olguların %5-

50‟sinde dolaşan IgM kanıtı

Moleküler alt sınıflandırma: immunglobülin ağır zincirlerinin (Ig VH genleri) değişen bölgelerinde mutasyonsuz “naif” B-hücreleri kötü prognozu temsil eder. Ig VH

mutasyonlarıyla “Hafıza” B-hücreleri (yaklaşık hastaların %60‟ında) daha iyi prognozla

ilgilidir.

CD38+ ekspresyonu ile sinyal iletimi belirleyici zeta-ilgili protein 70 (ZAP-70) ekspresyonu kötü prognozla ilgilidir.

Patoloji:

Kan yayması

Küçük ve matür gibi görünen lenfositlerle işaretlenmiş lenfositozis

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 43

Bazı daha az matür ve nucleoli ile aktifleştirilmiş gibi görünen hücreler (“prolenfositler”;

eğer prolenfositler >%55: prolenfositik lösemi)

“Lekeli hücreler”: yayma başlatılmış lenfosit tahribatı (“Gumprecht hücreleri”)

Kemik iliği

Matur lenfosit popülasyonuyla > %30 infiltrasyon

Gelişme: nodüler (iyi prognoz), interstisyel veya difüz (kötü prognoz)

Daha ileri progresyon: normal hematopoiezin supresyonu

Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması: Matur B-hücreli lenfama

KLL için Rai sınıflandırma sistemi (1975,1990)

Risk Evre Tanım Sağ kalım (yıl)

Düşük 0 Lenfositozis >5,000/µl > 12.5

Kemik iliği infiltrasyonu > %30

Orta I Lenfositozis + lenfadenopati 8.5

II Lenfositozis + splenomegali ve/veya hepatomegali 6

(lenfadenopati ile veya değil)

Yüksek III Lenfositozis + anemi (hemoglobin < 11g/dl) 1.5

(adenopati / organomegali ile veya değil)

IV Lenfositozis + trombositopeni (platelet sayisi 1.5

< 100,000/ µl) (anemi / adenopati / organomegali ile veya değil)

KLL için Binet sınıflandırma sistemi (1981)

Risk Evre Lenfadenopati Hemoglobin

(g/dl)

Plateletler

(/µl)

Sağ kalım (yıl)

Düşük A < 3 > 10 Normal > 10

Orta B ≥ 3 > 10 Normal 5

Yüksek C - < 10 < 100,000 2

Semptomlar: Hastalığın asemptomatik evresinde olguların %40-60‟ında rastlantısal teşhis edilir.

Temel semptomlar: özellikle servikal, supraklaviküler bölgede ve ayrıca diğer lenf bezleri bölgesinde ( hastaların > %50‟sinde) ağrısız lenfadenopati

Yorgunluk, performans düşüklüğü, bitkinlik

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 44

Ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı, solgunluk, kanamaya eğilim, enfeksiyonlar

Splenomegali, abdominal semptomlarla ileri dereceli olgularda hepatomegali

Anemi, trombositopeni, ve nötropeniyi kapsayan kemik iliği infiltrasyonu (B-KLL hücrelerinden kaynaklanan eş zamanlı lökositoza rağmen)

Dermatolojik semptomlar: pruritus, egzama, hemoraji, cilt enfeksiyonları (Herpes zoster

hastalığı, mantarsı enfeksiyonlar); daha ileri aşamalarda ve T-KLL ile: kutanöz KLL

infiltrasyonları

Enfeksiyonlara duyarlılık, özellikle pnömoni (streptokok pnömoniler, Hemofilus influanzalar, pneumocystis carnii, CMV), fundal enfeksiyonlar (candida, aspergillus),

Herpes zoster (VZV) ve Herpes simplex (HSV), stafilokoksal enfeksiyonlar, lejyonelloz,

toksoplazmoz

Tanı:

Anamnez, Fiziksel Muayene: Lenf bezleri statüsünü, ağız boşluğu, dalak/karaciğer, ikterus,

ödem, peteşiyal kanama ve enfeksiyon belirtilerini kapsayan fiziksel muayene

Laboratuar Testleri

Diferansiyel ile tam kan sayımı, retikülositler; teşhis diferansiyel kan sayımı ve periferal kan yaymasına göre yapılır (artan matur lenfositler, boyalı hücreler)

Üre, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH, haptoglobin, bilirubin, c-reaktif protein, timidin kinazı kapsayan rutin laboratuar testleri

İmmünoloji: nicel immunoglobulin analizi, immunoelektroforez; eğer hasta anemikse:

Coomb testi

Tavsiye edilen: alan belirleyici analiz (FACS): B-KLL belirteci için immunositokimya: CD5, CD19, CD20, CD23, hafif zincir, ZAP-70, CD38+

Histoloji:

Kemik iliği aspiratı ve biyopsisi, muhtemel sitogenetik testler / FISH

Uygun olduğunda lenf bezleri histolojisi

Tarama:

Göğüs röntgeni, abdominal ultrason

Teşhis Kriterleri (Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü Çalışma Grubu, NCI WG, 1996)

En az 4 hafta boyunca lenfositozis > 5,000/ µl

Κ- veya λ- hafif zincir ekspresyonlu hücreler, pan-B-hücreleri belirteçlerinin (CD19,

CD20) ile CD5 ve CD23 antijen ekspresyonuyla beraber bulunuşu

Morfoloji matur lenfositler ile < %55 atipikal veya immatur lenfoid hücreler

> %30 kemik iliği infiltrasyonu

Ayırıcı Tanı

Enfeksiyonlardan-kaynaklanan reaktif lenfositozis: hepatitler, sitomegalovirüs, EBV, bruselloz, tüberküloz, tifo, paratifo, kronik enfeksiyonlar

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 45

Otoimmün hastalıklarla veya alerjik reaksiyonlarla ilgili reaktif lenfositozis

Diğer lenfatik hastalıklarla lenfositozis ve lenfadenopati: immunocytoma, prolenfositik lösemi, saçaklı hücreli lösemi, mantle hücreli lenfoma

Komplikasyonlar

Enfeksiyonlar: KLL hastalarının > %80‟i oportünist enfeksiyonlar oluşturur; akut enfeksiyonlar olguların %50‟sinde ölüm nedenidir.

Prolenfositik lösemi oluşumu (hastaların %5-10‟u): prolenfositler ↑, terapiye direnç ↑,

sağ kalım suresi ↓

Richter sendromu (%3-10): kötü prognozla yüksek dereceli non-Hodgkin lenfomaya dönüşüm

İkincil maligniteler (%8-10): Hodgkin hastaligi, melanomalar, CNS tümörleri

Yüksek evrelerde organ infiltrasyonu: karaciğer, böbrek, pulmoner infiltrasyon; parotid

büyüme, gözyaşı bezi infiltrasyonu

İmmünolojik hastalıklar ( Hastaların %10-75‟i)

Pozitif Coomb testi: hastaların %8-35‟i

Otoimmün hemolitik anemi (AIHA): %10-25

Otoimmün trombositopeni: %2

Hipersplenizm: %2

Enfeksiyonlara duyarlılık ile hipogamaglobulinemi: %20-60

İlgili Hastalıklar

Otoantijenlere karşı bulunabilen özel multipl antibodiler: %20

Romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, Sjogren sendromu, tiroidit, ülseratif kolit ve

vaskülitin artan bulguları

Tedavi: Tedavi Konsepti

1. Konvansiyonel KLL terapisi iyileştirme amaçlı değildir. Erken tedavi hastanın sağ kalım

süresini etkilemez → genellikle palyatif tedavi semptomatik olgularda kullanılır.

2. Tedavi için bulgular:

- İleri evreler Rai III ve IV veya Binet C

- Semptomatik splenomegali veya lenfadenopati

- Otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni

- Yeniden nükseden enfeksiyonlar

- Hastalığın hızlı ilerlemesi (< 6 ayda absolut lenfosit sayısı duplikasyonu), hızlı

ilerleyen lenfadenopati, yüksek dereceli NHL‟ye dönüşüm

- Belirgin B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)

3. KLL sistemik bir hastalıktır. → Kemoterapi sistemik başlangıç tedavisidir; olağan üstü

durumlarda, lokal tedbirler (radyoterapi, ameliyat) bölgesel problemleri tedavi etmekte

kullanılabilir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 46

4. Otoimmün fenomenler acil immunosüpresif tedaviyi gerektirir (KLL‟nin erken

aşamalarında bile): steroitler (prednisolone 60-100 mg/ gün p.o.), alternatif olarak:

cyclophosphamide 50-100 mg/gün p.o., yüksek doz immunuglobinler, rituximab veya

mycophenolate mofetil. Steroite dirençli Coombs-pozitif hemolitik anemi (AIHA),

trombositopeni, veya hipersplenizm: splenektomi

Dikkat: Progresif otoimmün hemolitik anemi ve otoimmün trombositopeni hematolojik tehlike

teşkil eder → acil steroit yönetimi, steroitlere dirençli olgularda → splenektomi

KLL Tedavisi

Binet A, B Binet C

Rai 0, I, II Rai III, IV

Tedavi icin

endikasyon

yoktur

Eğer tedavi gerekirse (oto

immun hemolizis, sık görülen

enfeksiyonlar, semp.splenomegali

veya lenfadenopati, ilerleme,

B-semptomları)

Destekleyici tedavi, Sistemik tedavi, Pürin Analogları, Cyclophosphamide,

takip Antibodiler, Chlorambucil, destekleyici tedavi

Destekleyici Tedavi: Destekleyici tedavi KLL hastalarında uzun süreli sağ kalım oranına

katkıda bulunur:

Enfeksiyon belirtileri için erken ve şiddetli antibiyotik / antifungal tedavisi

Yeniden nükseden enfeksiyonlu ve antibodi yetmezliği olan hastalarda profilaktik

immunoglobulinlerin kullanımı belirtilir (hipogamaglobulinemi)

Etkili KLL tedavisi (örneğin habis B-hücrelerinde klon azalımı) hipogamaglobulineminin

normalleşmesini sağlar

Nükseden enfeksiyonlar KLL tedavisini belirtir.

Geleneksel Kemoterapi: Geçmiş yıllarda spektrum tedavi seçenekleri artmıştır. Pürin analogları

(özellikle fludarabine), monoklonal antibodiler, ve kemo- ve immunoterapi birleşimleri KLL

hastalarının tedavisinde bir seçenek haline gelmiştir.

Pürin Analogları: Antimetabolitleri ile seçmeli lenfositotoksisiteler: fludarabine, pentostatin,

deoxycoformycin (DCF), ve 2-chlorodeoxydenosine (2-CDA)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 47

Fludarabine en etkili monoterapidir. KLL tedavisindeki yanıt oranları ( tam ve kısmi

remisyon, CR+PR) ilk sıra tedavisi olarak %60-80 olup, önceden tedavi edilmiş

hastalarda %30-70‟dir.

Özellikle daha genç hastalarda ilk ve ikinci sıra tedavisi olarak pürin analoglarının önemi

belirlenmiştir. Klorambusil ile karşılaştırıldığında daha iyi yanıt oranları ve daha uzun

hastalıksız yasam dönemi sağlar. Ancak toplu sağ kalım oranı önemli derecede

uzamamıştır. Del (17p) veya p53 mutasyonu olan hastalar tedaviye daha düşük yanıt

oranı gösterirler.

Alkilleyici ajanlar: Birçok düşük performans statüsü ve eşzamanlı hastalığı olan KLL

hastalarında, chlorambucil ve cyclophosphamide önemli bir tedavi seçeneğidir: tedavi sonrası

takip ve tedavi değerlendirmesi 2-3 ay sonra yapılmalı; en iyi yanıt alınana veya yeni bir

hastalığın gelinmesi kanıtlanana kadar tedaviye devam edilmelidir.

Alkilleyici ajanlar + Prednisolone: ilaveten kortikosteroidların yönetimi (örneğin “Knospe”

protokolünde” sadece otoimmün fenomenlerle belirtilir.

Kemoterapi Birleşimleri: Fludarabine cyclophosphamide ve/veya rituximab ile birleştirildiğinde;

fludarabine monoterapisine göre daha yüksek yanıt ve daha uzun ilerlemesiz sağ kalım oranları

sağlar. Toplu sağ kalım oranındaki etkisi henüz kesinleştirilmemiştir. Antrasiklinler ile

protokoller (örneğin CHOP) lenfomalarda hızlı yanıt oranlarına ulaştırır ve böylece semptomatik

lenfadenopati hastalığının ileri evrelerinde önemli bir avantaj haline gelir. Kemo-

immunoterapiler ile alemtuzumab (Mabcampath) diğer seçeneklerdir.

Antibodiler

Kemoterapiye dayanıklı KLL tedavisinde anti-CD52 antibodi alemtuzumab

onaylanmıştır; fludarabine-dirençli hastalıkta %33‟e varan yanıt oranı gösterir.

İnsanlaştırılmış monoklonal anti-CD20 antibodi rituximab terapötik bir seçenek sunar ve

bu daha önceki tedavi sonrasında bile hastaların > 30‟unda etkilidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 48

Tedavi Protokolleri

"Chlorambucil/

Prednisolone (Knospe)" →

Protokol 11.5.5

22. gün diğer döneme başla

Chlorambucil 18 mg/m2/gün p.o. Gün 1

Prednisolone 75 mg toplamda p.o. Gün 1

50 mg toplamda p.o. Gün 2

25 mg toplamda p.o, Gün 3

Eğer iyi tolere edilirse, chlorambucil dozu 5/mg/m2/gün olarak her dönem yükseltilebilir.

"Cyclophosphamide / Prednisolone" 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 400 mg/m2/gün p.o. Gün 1-5

Prednisolone 100 mg/m2/gün p.o. Gün 1-5

"Bendamustine" 29. gün diğer döneme başla

Bendamustine 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-2

"Fludarabine Mono"→ Protokol

11.5.2

22. gün diğer döneme başla

Fludarabine 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

"2-CDA"→ Protokol 11.5.7 22. gün diğer döneme başla

2-CDA 0.14 mg/kg/gün i.v. Gün 1-5, 2 saati aşkın infüzyon

"FC"→ Protokol 11.5.3 29. gün diğer döneme başla

Fludarabine 30 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 49

"FCR"→ Protokol 11.5.4 29. gün diğer döneme başla

Rituximab 375 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Fludarabine 30 mg/m2/gün i.v. Gün 2-4

Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün i.v. Gün 2-3

"CHOP" → Protokol 11.4.2 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2 mg

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

"Alemtuzumab" → Protokol 11.5.6 28. gün diğer döneme başla

Alemtuzumab 3 mg/m2/gün s.c. Gün 1. Hafta 1

Alemtuzumab 10 mg/m2/gün s.c. Gün 2, Hafta 1

Alemtuzumab 30 mg/m2/gün s.c. Gün 3, Hafta 1

Alemtuzumab 30 mg/m2/gün s.c. Gün 1,3,5 Hafta 2-13

Diğer Tedavi Stratejileri

Hematopoetik Kök Hücre Nakli: Yüksek doz kemoterapi ve kemik iliği veya kök hücre

transplantasyonu özellikle daha genç hastalarda imkan dahilinde iyileştirici tedavi seçeneğidir.

Eğer bir HLA-uyumlu bağışçı varsa, allojenik transplantasyon 60 veya 70 yaşlarındaki

hastalar için ikinci veya üçüncü sıra tedavisi olarak düşünülebilir.

Allojeneik transplantasyonda uygulanan yeni protokoller T-hücreleri tükenmiş

bağışçıların periferal hematopoetik kök hücrelerinin kullanımını (şiddetli GVHD‟yi

önlemek için) ve fludarabine ile daha az toksik kondisyonman yönetimini kapsar.

Allojeneik transplantasyon belirtileri:

- Pürin analoglar sonrası < 12 ay içinde ilerleyen hastalık/ relaps

- Otologöz SCT sonrası < 24 ay içinde relaps

- P53 mutasyonu ve semptomatik hastalıklar

Otologöz transplantasyon hastalığın erken aşamalarındaki bazı hastalar için önemli

olabilir ( örneğin Rai I,II ile lökositlerin iki katına çıkması için sürenin hızlanması, >3

büyümüş lenf nodul bölgeleri) ( sadece klinik denemelerde). Uyarı: pürin analoglarıyla

pre-tedavi kök hücre naklini zor hale getirir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 50

Splenektomi: Hipersplenizm (anemi, trombositopeni) ve otoimmun hemolitik anemisi olan

hastalarda belirtilir. Rai IV evresi ile trombositopeni olan hastalarda olgu-kontrol çalışması

gelişmiş post-splenektomi sağ kalım oranı göstermiştir.

Prognoz: Prognostik Veriler

Kötü prognozu belirten veriler aşağıdakilerdir:

Rai evreleri III / VI veya Binet B / C

Kemik iliği infiltrasyonunun diffüz veya interstisyel cinsi

Başlangıç kan lenfosit sayısı > 50,000 /µl

> %10 prolenfositler (PL; KLL/PL olarak adlandırılır)

LDH serum > 240 U/l, β2-mikroglobulin serum > 3.5 mg/l, timidin kinaz serum > 7 U/l

Kompleks sitogenetik aberasyonlar, p53 mutasyonu, 11q delesyonu

Lökositlerin iki katına çıkma suresi < 1 yıl

Ig V geni mutasyonu olmayışı (B-hücreleri dayanması)

ZAP 70 ve CD38+ ekspresyonu

Tedavi Sonrası Takip: 3 aylık muayeneler tüm kan sayımı ve klinik ilerleme değerlendirmesini

kapsar; daha fazla yakın takip komplikasyon durumunda değerlendirilmelidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 51

7.3. Myeloproliferative Hastalıklar (sayfa 429)

Tanım: Miyeloid sıralamasındaki bir grup klonal hematopoietic kök hücre hastalığı.

Epidemiyoloji: İnsidans: 2-3 olgu/ 100,000 nüfus/ yıl; kadın: erkek = 1:1. En çok rastlanan tip

kronik miyeloid lösemidir.

Sınıf: Myeloproliferative Hastalıklar

Klasik alt türler

CML Kronik miyeloid lösemi

PV Polisitemi vera

ET Esansiyel Thrombocytosis

CIMF Kronik idyopatik miyelofibroz = Ana miyelofibroz (PMF)

Nadir alt türler

CEL/HES Kronik eozinofilik lösemi / hypereosinophilic sendrom

CNL Kronik nötrofilik lösemi

SMCD Sistemik mast hücre hastalığı

Kronik myeloproliferative hastalıklarının (CMPD) kişisel şekilleriyle, mileyodisplazik sendrom

(MDS) arasında bir overlap olabilir. CML, polisitemi, ve esansiyel thrombocytosi, kronik

miyelofibroz haline dönüşebilir. Bütün myeloproliferative hastalıklar yüksek oranda akut

miyeloid lösemi (AML) haline dönüşme riski taşır.

Klinikte Izlenen Yol / Orta derece MPS alt tür şekilleri

Patojenez: Moleküler Genetik Anormallikler

CML: Philadelphia kromozomu: t(9;22), BCR / ABL urkalıtı

PV, ET, CIMF : Tirosin kinazın JAK-2 (Janus kinaz 2) kısa kol kromozomundaki (9p)

nokta mutasyonu, PV hastalarında mevcut olmakta (69-97%), ET (23-57%), ve CIMF

(43-57%). Kromozomsal aberasyonlar vak‟aların 10-60% „ında saptanabilir, dahil olmak

üzere: 1q- , 5q-, 20q-, 13q-, ve 12p- çıkartma, trizomi 8, trizomi 9

Kronik Myeloproliferative MDS

Hastalıklar (CMPD)

CML , ET, PV CIMF

AML

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 52

SMCD: Tirosin kinaz reseptör düzensizliği : c-kit mutasyonu (V560G, F522C, D816V)

CNL: BCR / ABL p230 geni, kromozom rejyonu 8p11

Pp: Hematopoietic kök hücrelerinin malignan değişimi, hiperselüler kemik iliğinin myelopoietic

düzensizliğine yol açar. Klonal proliferasyon daha çok granulopoiesis (CML), esansiyel

trombositoz, yada polisitemi verayı etkiler. Bir hücre sırası hakim olurken, birden fazla sıralar

genelde etkilenirler.

Genel özellikler:

Hücre turnover artışı

Splenomegali sıkça hepatomegali

Kemik medulla fibrosis artışı (myelofibrosis), son aşama esnasında ekstra medullaris

hematopoezi

İkinci dereceli lösemiye dönüşme riski

Individual Myeloproliferative Hastalığının özellikleri

LAP lökosit alkali fosfataz, Ph-1 chrom. Philadelphia kromozomu, t(9;22)

n normal, ↑ artış, ↓ düşüş, - algılanabilir değil, ± / + / ++ / +++ algılanabilir.

Tedavi: Myeloproliferative sendromlari pluripotent kök hücre hastalıklarıdır.

75 yaş ve üzeri hastalar iç in tedavi edici seçenekler yeterli kondisyonman ve sonraki

allogeneic kemik iliği protokolları yada periferal kan kök hücresi transplantasyonu

(klinik testlerde)

Yeni tedavi edici yöntemler tirozin kinaz, yada farnesyl transferase inhibitörleri gibi

moleküler inhibitörleri kapsar,

Palyatif yöntemler destekleyici gözetimi, konvensiyonel kemoterapiyi

(hydroxyurea‟yı), radyoterapiyi ve sitokin kullanımını (interferon α) kapsar.

Hastalık Hematokrit Lökositler Trombositler Splenomegali LAP endeksi ilik fibrosis Ph 1-kromozomu V617F-JAK-2

CML n/↓ ↑↑↑ ↑ /n/ ↓ +++ ↓ n/+ +++ -

PV ↑↑ ↑ ↑ + ↑↑ + - +++

ET n n/↑ ↑↑↑ + n/↑ ± - +

CIMF ↓ ↑ /n/ ↓ ↑ /n/ ↓ +++ ↑ +++ - +

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 53

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar

Kronik Miyeloid Lösemi (KML)

Tanım: Klonal hematopoietic kök hücre hastalığı.

Uluslararası Hastalık Sınıflandirması: C92.1

Epidemiyoloji: insidans: 1/100,000/yıl; yaklaşık lösemilerin 20%‟si yetişkinlerde görülür. Bütün

yaş gruplarını etkileyebilir; sıklık noktası: 5. yada 6. onluk devre, 20 yaşın altında nadir görülür.

Dağılım kadın:erkek = 3:2.

Patojenez: Risk Faktörleri

Radyasyona madur kalma ( Atom bombasından sağ kalanlar, radyasyon sonrası)

Kimyasal aracılar: benzin, kemoterapötik ilaçlar, immunosüpresifler

Moleküler Genetikler

Hastaların %90‟ında klasik t(9;22) yer değiştirmesi keşfi (başkalaşan kromozom

22=Philadelphia kromozomu); başka türlü değişim hastaların yaklaşık %5‟inde görülür. Yer

değişim BCR/ ABL füzyon geninin oluşumuna neden olur, buda 210-kDa proteininin tirosin

kinaz faaliyetinin artışına yorumlanır. GRB-2/SOS proteinlerinin yolu ile, P210BCR/ABL p21

ve MYC ile etkileşir, hücre- içindeki uyum sağlama signallerinin inhibitor fonksiyonlarına zarar

verir.

Patofizyoloji

Pluripotent hematopoietic kök hücrelerinin belirgin miyeloid artışı, monosite ait , ve kemik

iliğindeki thrombopoietic hücre hizasının malignan dönüşümü. Başlangıçtaki teşhis (bilinmeyen

gizlilik döneminden sonra), normal kök hücrelerinin ve malignan CML kök hücrelerinin kemik

iliğinde birlikte bulunması. Hastalık geliştikçe,CML kök hücrelerinin yüzdesi sürekli artar,

normal hematopoezi durdurur.

Yol: Kemik iliği

Miyeloid orijinallerinin belirgin proliferasyonuyla oluşan anormal hücreler, ve tüm

gelişmemiş ve gelişmiş granulocytic kan unsurlarının bulunması.

Megakaryositlerin, eozinofillerin ve bazofillerin devamlı artışı.

Vak‟aların 10-15%‟inde, ılımlı kemik iliği fibrosisi ilk teşhiste görülür.

Periferal Kan

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 54

Kan sayımı: Genellikle 100,000 ve 300,000/µl arasında lökositoz, nadir vak‟alarda

1,000,000/µl‟e kadar çıkabilir. Hastaların 30% „una kadar trombositoz görülür. Ilımlı

normokromik, normocytic anemi var olabilir.

Farklı kan sayımı: Miyeloid sırasının miyelosit ve nötrofildeki belirginliğiyle olgunlaşma

aşamasının var oluşu, genellikle eozinofili ve bazonfili.

Sınıf: Klasik olarak 3 aşamaya ayrılmıştır: kronik aşama, hızlandırılmış aşama, ve tahrip krizi.

CML

Kronik

aşama(CP)

Hızlandırılmış aşama

(AP)

Tahrip krizi

(BC)

Kronik Aşama

İlk aşama, klinik açıdan 3-5 (ortalama 4.5) yıl sabit, belirgin semptomu yoktur. Temel klinik

belirtilerinin kendini göstermesi: lökositoz, splenomegali. Normal hematopoez, kemik iliğindeki

tahrip sayımı ve periferal kan <10%.

Hızlanma

Kronik aşamadan gelişir, normal hematopoez artarak tahrip olan popülasyonla değişir. Süreç

yaklaşık 3-6 ay surer. Klinik semptomlarin artışı, chloromas (lösemi, tümör, nadir) veya

miyelofibroz gelişmesidir.

Blastik Kriz

Artan tedavi rezistansıyla hastalığın son aşamasıdır ve klinik resimler ağır lösemiye benzer.

Hücre yüzey belirleyici ifadesine göre, aşağıdaki çeşitlere ayrılır:

Lenfoid tahrip krizi: vak‟aların 20-30%‟u.

Miyeloid tahrip krizi: 60-70%

Diğer yada karışık biçimler: 10%

Kronik Miyeloid Löseminin Hızlandırılmış Aşama ve Blastik Krizi Diyagnozu için WHO

Kriterleri (2002)

Hızlandırılmış aşama (AP-CML)

Periferal kan (PB) yada kemik iliği (BM) tahribi 10-19% beyaz kan hücreleri

Periferal bazofil ≥20%

Persistant Trombosit azlığı (<100,000/µl), terapiyle bağlantısız, yada persistant tedaviye

cevap vermeyen trombositoz (>1,000,000/µl)

İlerleyen splenomegali ve artan WBC, terapiye tepkisiz.

İlaveten genetik aberasyonlar, klonal evrim belirtileri

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 55

Megakaryocytic çoğalma, katmanlı yada parçalar halinde, retiküler yada kollajenle

fibrosis ve/yada granülositik displazi.

Tahrip Krizi (BC-CML)

Periferal kanda(PB) yada kemik iliğinde(BM) ≥20% krizler

Krizlerin extramedullary proliferasyonu

Kemik iliğinde büyük odak yada parçalar

Not: Hızlandırılmış aşama/ Tahrip Krizi yukardaki en az bir kriterin var oluşuyla teşhis

edildiyse.

Semptomlar: Genellikle tesadüfen teşhis edilir, herhangi bir semptom göstermez. Hastalık

ilerledikçe:

Genel semptomlar (performans statusunde düşüş, terlemeye yatkınlık, kilo kaybı, ateş)

Splenomegali artışından kaynaklanan abdominal şikayetler

Kloromadan kaynaklanan organ enfiltrasyonu yada yerinden oynama semptomlari

Tanı: Tıbbi Geçmiş, Fiziki Tetkikler

Risk faktörlerini kapsayan tıbbi geçmiş

Fiziki tetkikler: splenomegali, periferal kloromalar yada periferal lenf bezleri hastalığı

(lymphadenopathy) belirtileri

Görüntü/ Ekstra Teşhis ölçümleri

Splenomegali ve/yada hepatomegali teşhisi için karınsal ultrason (özel vak'alarda:

Karınsal CT), kloromalar

Laboratuvar Testleri

Ayrımlı tam kan sayımı

Klasik sitogenetikler kullanılarak Philadelphia kromozomu yada bcr-abl tesbiti, FISH

yada PCR. FISH kullanılarak ilaveten kromozom 9‟dan silinmeler saptanması.

Lökositoz alkalik fosfataz, LAP↓ (CML için özellikler: indeks <10, normal: 10-100)

Vitamin B12 seviyesi ↑, transcobalamin III ↑

LDH ↑, ürik asit ↑ (hücre dönüşümünde artış)

şiddetli trombositozlu hastalarda pseudohyperkalemia

Hastanın kardeşlerinden HLA örneklerinin alınması (Birden fazla hastalığın aynı anda

seyri ve yaşa bağlıdır). Akraba olmayan donorların mümkünse araştırılması

Histoloji: Kemik iliği frotisi ve histolojisi sadece destekleyici değerlerdir. Kesin teşhis

periferal kan frotisi temeliyle mümkündür.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 56

Ayırıcı Tanı :

Diğer myeloproliferative hastalıklar (→Philadelphia kromozomu eksikliği)

Myelodyplastic sendromlar, esp. CMML

Enfeksiyonlara karşı lökosemili reaksiyonlar (reaktif lökositoz, gelişmemiş şekillere

doğru yönelen farklı kan sayımı)

Komplikasyonlar:

Trombositoz/ thrombopathy → tromboembolik durumlar, kanama

Lökositoz → lösemili kan pıhtısı (nadiren), leukostasis

şiddetli lökositoz durumlarında Hyperviscosity sendromu → görme bozukluğu,

priapizm, bilinç bulanıklığı, respiratuar semptomlari, vb. → acil terapi endikasyonu,

leukapheresis, hydroxyurea ile kemoterapi

Splenik enfarktüs

Enfeksiyonlar

Uzatılmış hastalık dönemiyle miyelofibroz artışı

Tedavi: Tedavi Yaklaşımı

Yaşa göre izlenen yol ve donor durumu

düşük risk

orta / yüksek risk

blast kriz

lmatinib

lmatinib

lmatinib

hydroxyurea

hydroxyurea

Dasatinib, Nilotinib

AML/ALL- protokolları

IFN alpha +/- araC

IFN alpha +/- araC

klinik denemeleri

Akraba donor varlığı

akraba olmayan donor

Donor yok

yaş < 75

yaş < 65

yaş < 65

hd Cx+ RD Tx

hd Cx + VUD Tx

Klinik Denemeleri

Sitogenetik remisyon yoksa, risk durumu → transplantasyon

Not: IFN = Interferon, araC = sitozin arabinoside, hdCx = yüksek doz kemoterapi, Tx = transplantasyon, RD =

Akraba donor, VUD = akraba olmayan donor

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 57

KML Terapi İlkeleri

Tedavi kararları aşağıdakilere dayanır:

Hastalığın aşaması ve semptomları

Risk faktörleri

Kök hücre donorunun ulaşılabilirliği

Hastanın yaş ve genel durumu

Çocuk doğurma yaşındaki hastaların kemoterapi öncesi olası sperm yada oosit muhafaza etme

konusunda bilgilendirilmesi gerekir.

Genelde,CML hastalarındaki tedavi için hydroxyurea, sitozin arabinoside, ve busulfan etkili

gösterilir. Yeni ilaçların (interferon IFNα, imatinib, dasatinib) ulaşılabilirliği ile ve yeni tedavi

yöntemleriyle ( allogeneic kök hücrelerinin transplantasyonuyla myeloablative kondisyonman),

en iyi tedavi edici yol tartışılabilir. Şimdilik tüm CML hastaları kontrollü çalışmaların arasından

rastgele seçilerek tedavi edilmelidir.

Semptomlar ve Hastalığın Aşamaları

Kronik Aşama (CP)

Tedavi amacı: hematolojik azalma (kan sayımının ve dalak boyutunun normalleşmesi,

CML‟e sebep olan semptomlarin gerilemesi).

Tedavi başlatma: semptomatik hastalar yada lökosit sayısı >200,000/µl olan hastalarda,

tedavi acilen başlamalı, hydroxyurea, imatinib (400mg/ gün)

Mevcut denemeler tesiri, koruyuculuğu ve imatinib‟in maximum dozu, IFNα + AraC ve

peginterferon ilk sıra terapisininde yanısıra erken allogeneic kök hücre

transplantasyonunu inceler.

Hızlandırılmış aşama (AP)

Hastanın özel semptomlarına göre tedavi değişikliği (doz artışı yada kemoterapi

değişikliği).

Günde 600mg imatinib'le, hematolojik yanıt oranı > 80% ve sitogenetik yanıt oranlarının

yaklaşık 25%‟i elde edildi, toplam yaşama oranıda 12 ayda %78‟dir.

İmatinib, sitostatik ilaçlar ve IFNα, ayrıca yeni moleküler etmenlerininde (nilotinib,

dasatinib, mTOR inhibitörleri, aurora kinaz inhibitörleri, farnesyl transferase

inhibitörleri) kullanıldığı terapilerin birleştirilmesinin önemi hala araştırılıyor.

Erken allogeneic kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 58

Blastik Krizi (BC)

Tedavi akut lösemiye benzer, fenotipe bağlıdır (“lenfoid” veya “miyeloid” blast krizi);

AML / ALL rejimanları

İmatinible elde edilen hematolojik yanıt oranı, Lenfoid BC‟li hastaların %30‟unda ve

myeloid BC‟li hastaların %50‟sinde, remisyon süresi 19 aya kadardır.

Terapilerin birleştirilmesi ve yeni moleküler terapi etmenlerinin klinik çalışmaları hala

devam ediyor.

Allojenik kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir.

Risk Faktörleri

CML Prognoz'la ilgili Faktör Projesi Grubunun “prognozla ilgili indeksi” orta ve yüksek riskli

hastaların durumunu belirlemek amacıyla oluşturuldu. Böylece bu tür hastalarda agresif

müdaheleye (örneğin allojenik transplantasyonu) erken başlanabilir.

Dikkat: Bu indeks interferonla tedavi edilen hastalar için kullanılmaktadir, diğer tedavi

yöntemleri (örneğin imatinib tedavisi) için geçerli değildir.

Kronik Myeloid Lösemi

Hasford Skoru

Hasford Skoru= 0.6666 x Yaş x çarpan (a)

+ 0.042 x spleen boyutu (cm) (b)

+ 0.0584 x blast (%) (c)

+ 0.0413 x

eozinofiller (%) + 0.2039 x bazofiller (%)

( c )

+ 1.0956 x trombosit sayısı x çarpan

(d)

(a) 50 yaşından küçük hastalarda çarpan “0”dır, 50 yaşından büyüklerde ise "1"dir.

(b) Palpasyon ile bulunur, “kostal arkın altındaki cm miktarı” olarak ölçülür.

(c) Diferansiyel kan sayımı

(d) Trombositler eğer < 1,500,000 /µl, çarpan “0” dır, aksi takdirde “1”dir.

Risk

Sınıflandırması

Risk Durumu Skor Medyan Survival (ay)

Düşük Risk < 780 98

Orta Risk 781 - 1,480 65

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 59

Yüksek Risk > 1,480 42

Donör Durumu

Alojenik kemik iliği / kök hücre transplantasyonu en önemli tedavi seçeneğidir (en iyi sonuç ilk

teşhisten sonraki bir yıl içerisinde alınır). Eğer akraba donor mevcutsa, transplantasyon 70-75

yaşındaki hastalara kadar yapılabilir (sonradan adapte edilmiş kondisyonman protokolları ile

kemik iliği yada periferal kök hücre transplantasyonu); akraba olmayan donorlarla: 65 yaşına

kadar → teşhis konulduğunda donor aranmaya başlanmalı. Alojenik transplantlar imatinib‟le

elde edilen mükemmel sonuçlarla karşılaştırılmalıdır (5 yıl sonra her yıl <%1 relaps).

Remisyon Kriterleri

Hematolojik Remisyon

Periferal kan sayımının niteliksel ve niceliksel normalleşmesi

Spleen boyutunun ve kliniksel semptomların normalleşmesi

Sitogenetik Remisyon

Kemik iliğindeki Philadelphia kromuzumu pozitif (Ph+) klonu azalması

“CCR”: Tam sitogenetik remisyon: Ph+ metafazlar: %0

“PCR” : Kısmi sitogenetik remisyon: Ph+ metafazlar: %1-35

“MCR” : Minimal sitogenetik remisyon: Ph+ metafazlar: %36-95

Moleküler Remisyon

“CMR” : Tam Moleküler Remisyon: RT-PCR tarafından tespit edilemeyen BCR / ABL

mRNA

“MMR” : Majör Moleküler Remisyon: < % 0.1 sınır çizgine düşürülen BCR / ABL

mRNA

İmatinib

Aksiyon Mekanizması: BCR / ABL‟nin tirozin kinaz (TK) aktivite inhibisyonu →

substrat Fosforilasyonu ↓↓ → proliferation sinyalleri ↓↓

Kronik aşamadaki (CP-CML) doz tedavisi günde 400 mg. p.o., hızlanmış aşama yada

blast krizinde günde 600-800 mg p.o. kullanılmalıdır

Tedavi amacı: hematolojik, sitogenetik ve moleküler remisyondur.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 60

Tedaviye cevap verme: CP – CML: hematolojik remisyon orani olguların > % 95,

sitogenetik remisyon 54 ay sonar % 86‟ dır.

CMR ulaşıldıysa bile tedaviye sürekli devam edilmelidir. ( Imatinib kesilmesinden sonra

relaps sık görülür)

Tedavi Hedefleri

Hedef Tedavi başlangıcından sonraki zaman (ay)

Tam hematolojik remisyon (CHR) < 3

Minimal sitogenetik remisyon (MCR) 6

Tam sitogenetik remisyon (CCR) 12

Kliniksel Imatinib Terapisi Gözetim

Zaman Dilimleri Kan Sayımı (diferansiyel) Sitogenetik (a) kemik iliği PCR (b) Periferal

Kan

ilk teşhiste Haftalık Terapi öncesi Terapi öncesi

CHR onaylandığında Her 2-4 haftada Her 3-6 ayda Her 3 ayda

CCR onaylandığında Her 4-6 haftada Her 12-18 ayda Her 3 ayda

CMR onaylandığında Her 6 haftada Her 12-18 ayda Her 3 ayda

(a) Philadelphia kromozomu tesbiti

(b) BCR – ABL analizi

Imatinib Tedavisinin Başarısızlık Kriterleri

3 ayda hematolojik remisyona ulaşılamama

6 ay sonra (yada imatinib tedavisinin durmasını gerektiren sitopeni) sitogenetik remisyon

eksikliği (en azından minimal sitogenetik remisyon, MCR)

9-12 ay sonra (3-6 ay sonra dozun 600 mg.‟a artışına rağmen) sitogenetik remisyona (en

azından MCR) ulaşılamama

Tam hematolojik yada sitogenetik remisyon sonrası progresif hastalık (örnek: periferal

kandaki BCR / ABL transkriptlerinin kantitatif artışı)

Tam hematolojik yada sitogenetik remisyon kaybı: BCR / ABL mutasyon analizi, > 40

sayıdaki mutasyonlar rezistans mekanizmaları olarak bilinirler.

Yeni sinyal uyum sağlama inhibitörleri (nilotinib, dasatinib) imatinib‟den daha potent

gözükürler →BCR / ABL „in efektif inhibisyonu. Dasatinib ve Nilotinib imatinib

resistant CML‟lerinde onaylandı.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 61

Diğer Tedavi Yöntemleri

Hydroxyurea

Doz: 20-40 mg/kg vücut ağırlığı/gün p.o., günlük ilaç alımı

Tedavi amacı: lökositler 10,000 – 20,000 / µl

Tedaviye cevap verme: Olguların > %80‟inde hematolojik remisyon ; Sitogenetik

remisyonlar gözlenmez

Interferon α

Doz: 5 x 106 IU/ m

2 / gün s.c. , günlük ilaç alımı

Tedavi amacı: lökositler 2,000 – 5,000/µl

Tedaviye cevap verme: Olguların > % 50‟sında hematolojik remisyon, %10-15 „inde tam

sitogenetik remisyon görülür.

Pagylated interferon halen denemelerle araştırılmaktadır.

Cytosine Arabinoside, AraC

Doz: (15-) 20 mg/ m2

s.c., her ayda 10 gün, IFNα karışımıyla

Tedavi amacı: lökositler 2,000 – 5,000 / µl

Tedaviye cevap verme: Olguların > % 60‟ ında hematolojik remisyon, tam sitogenetik

remisyon ise olguların yaklaşık % 40‟ ında görülür.

CMR (Tam Moleküler Remisyon) ulaşıldıysa bile tedaviye sürekli devam edilmelidir,

çünkü ilaç kesilmesinden sonra relaps sık görülür.

Busulfan (Myleran)

Hydroxyurea ve/ veya Interferon –α kullanımına yanıt vermediyse, Busulfan palyatif tedavi

amacı olarak kullanılabilir. Doz: 2-8 mg / gün p.o.; lökosit sayısı % 50 azaltıldığında, doz

%50‟ye düşürülmelidir. Lökosit sayısı < 20,000/ µl olduğunda doz korunmalıdır.

Homoharringtonine

Plant alkaloid ile myelosupresif activite. 14 günde devamlı infüzyon 2,5 mg/ m2 / gün, ve aylık

bakım dönemleri (7 günlük) bunu takip eder.

Destekleyici Tedaviler

Trombositoz

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 62

Trombosit sayısı > 1,000,000 / µl olduğunda trombosit agregasyon inhibitor

uygulamasını (asetilsalisilik asit) değerlendiriniz.

Alternatif: Anagrelide uygulaması, trombosit sayısı azalmasına neden olan bir

dipiridamol analog

Splenomegali

Splenomegalinin neden olduğu ağır abdominal semptomlu hastalarda, splenektomi belirlenebilir.

Dikkat: önceki vaksinasyon (pneumococci, meningocci, ve influenzae)

Diğer Prosedürler

Enfeksiyonların prevansiyon ve tedavisi

Hyperuricemia ile: allopurinol uygulaması, alkalileştirme

Semptomatik Anemiyle: kan transfüzyonu. Dikkat: Kan transfüzyonunu alojenik

transplantasyonu konusunda karar verilinceye kadar erteleyiniz.

Prognoz: Prognostic Faktörler

Kronik aşama (Mediyan 4.5 yıl) tarafından takip edilen 6 aylık hızlandırılmış aşama ve 3

ay devam eden blast kriz dönemi. Imatinib tedavisi bilinmeden once mediyan survival

4.5-5 yıldı. Imatinible tedavi gören hastaların survival mediyanları henüz açıklanmadı.

Bakınız: Prognostik Indeks (Hasford Skoru). Imatinible tedavi gören hastalarla bağlantısı

hala araştırılıyor.

Hastaların yüzde beşinde Philadelphia kromozomu negatif ve bcr / abl translokasyonunu

göstermiyor → kötü prognoz.

Kötü prognozla bağlantılı diğer risk faktörleri: fazladan kromozomsal aberasyonlar,

trombosit sayısı < 100,000 µl, hemoglobin < 7 g/dl , bazofil > % 20

Primer Terapiye Bağlı Yaşam Oranları

Terapi 3 Yıl (%) 5 Yıl (%) 7 Yıl (%)

Erken alojenik transplantasyon 55 - 75 50 - 75 50 - 65

Interferon -α

- Düşük Risk 95 75 40

- Orta / Yüksek Risk 75 - 80 50 20

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 63

Konvansiyonel Kemoterapi

Tam sitogenetik remisyonda olan hastalarda interferon –α tedavisi sonrası mediyan

survival oranı > 9 yıl.

İmatinib: CP – CML: daha önce tedavi edilmemiş: hematolojik cevap verme oranı: > %

95, sitogenetik CR 54 aydan sonra % 85, genel survival oranı % 90 „dır.

Transplantasyon

Kronik aşamadaki akrabayla eşleşen alojenik transplantasyon sonrası, 5 yıl hastalıksız

survival oranı %75‟e kadardır. Transplantasyona bağlı ölüm oranı yaklaşık %10-15‟dir.

Relaps oranıda % 10-15‟dir.

Akrabayla eşleşen alojenik transplantasyonla karşılaştırıldığında, ilişkisiz transplantasyon

hastalıksız survival oranını düşürür (Transplantasyona bağlı ölüm oranı %25‟e kadardır).

Ancak, HLA tipaj gelişmesi, uygun donor seçimi ve gelişmiş destekleyici tedavi(GvHD

prophylaxis gibi) daha iyi sonuçlar vermiştir.

Avrupa Kan ve Ilik Transplantasyonu Grubu (EBMT) planlanmış transplantasyon öncesi

belirlenen prognostic faktörleri tanımladı:

- Donor çeşiti: Akraba / ilişkisiz

- Hastalık Aşaması: kronik aşama / hızlanma / blast krizi

- Alıcı Yaşı: < 20 yaş / 20 – 40 yaş / > 40 yaş

- Donor/ Alıcı Kombinasyonu: Kadın / Erkek = elverişsiz kombinasyon

- Transplantasyon ve diyagnoz arasındaki zaman: <1 yıl / > 1 yıl

Hastaların bireysel prognostic faktörlerine bağlı olarak 5 yıl survival oranı %18‟le %72

arasındadır, transplantasyona bağlı ölüm oranı ise %20 ile %73 arasındadır.

Takip: Takip süreci remisyon statü analizi (kan yayması, sitogenetikler, PCR) , yan etki

gözlemi ve tedavinin uzun sure sekellliğini kapsar.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 64

Polisitemi Vera

Tanım: Hematopoetik kök hücre hastalığı; miyeloid atalarının eritropoiezdeki önemiyle klonal

genişlemesi. eşanlamlı sözcükler: polisitemi rubra vera, Vasquez-Osler hastalığı

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: D45

Epidemiyoloji: Nadir hastalık. Batı Avrupa‟da / Kuzey Amerika‟da insidans oranı: 8-10 olgu /

1,000,000 nüfus / yıl. Teşhiste mediyan yaş: 50-70 yaş. Dağılım erkek: kadın = 3:2.

Patojenez: Moleküler Genetik Alterasyonları

Olguların % 65-97‟sinde tirozin kinaz JAK-2 (Janus kinaz 2, V617F) mutasyonu →

eritropoetin - eritropoetin lineage‟da bağımsız klonal proliferasyonu

Kromozoma ait aberasyonlar (%13-29), en sık 20q- , +8 , +9 , del5

Sitokin ekstensorlarının artışı (IGF-1, IL-3, GM-CSF, VE SCF)

Eritropoetin Atalarının Proliferasyonu

Polisitemi, hematokrit ↑↑ , trombositler ↑, granülosit ↑

Artan volemi ve patolojik kan dolaşımından (hematokrit > %55) kaynaklanan

semptomlar, kan viskozitesinin artışından, trombositozdan dolayı tromboembolik

komplikasyonlar ve trombosit disfonksiyonundan kaynaklanan kanama.

Patoloji:

Kemik iliği

Tüm üç hücre sırasının(trilineary proliferasyonu) belirgin proliferasyonuyla başlangıçtaki

hipersellüler kemik iliğinin eritropoiez ve megakaryopoiezdeki etkisi. Hastaların yüzde onu ilk

teşhiste hafif retiküler fibrosis gösterirler. Hastalık ilerledikçe reticulin ve kolajen fibrosis

görülür.

Periferal Kan

Normokromik, normositer eritrositoz, hematokrit ↑↑. Olguların > %50‟sinde trombositoz

bulunur. Nötrofili ve bazofili. Hastalığın ilerlemesi ve ekstramoduller hematopoezin kemik iliği

fibrosis artışı belirtileri.

Semptomlar: Kliniksel yollar iki aşamayla karakterize edilir.

Artan eritrosit sayısıyla başlayan ilk proliferasyon aşaması

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 65

Artan sitopeni , kemik iliği fibroziti, extramedullary hematopoez, ve progresif

splenomegaliden oluşan “harcanma aşaması

Artan kan vizkozitesi, patolojik mikrosirkülasyon, hipertansiyon ve altında yatan habasetten

kaynaklanan semptomlar:

Yorgunluk, güçsüzlük, performans düşüklüğü : Olguların %30-50‟sinde

Ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı : % 20-30

Baş dönmesi, ağrısı, tinltus, görme bozukluğu: % 20-50

Vasküler Semptomlar: geçici iskemik atak (TIA) , kesintili klodikasyon, Raynaud‟un

sendromu: % 50-80

Duodenalis kanaması / miğde ülseri, özefagus varisleri, epistaksis: % 30-40

Splenomegali, hepatomegali : % 50-80

Eritem (özellikle yüzde - plethora), dudak siyanozu: %65-85

Pruritus: %15-40

Eritromelalji (“ayak yanma sendromu”): % 5-10

Tanı: Tıbbi Geçmiş, Fiziki Tetkikler

Fiziki Tetkikler: lenf nodu statüsü, karaciğer / spleen, enfeksiyon belirtisi, kanama

belirtisi, tromboz belirtisi, kardiyopulmoner testler (ikincil eritrositoz kapsanmaz)

Laboratuvar Testleri

Tüm diferansiye kan sayımı: hematokrit ↑↑, eritrosit ↑↑, trombositler ↑, granülosit ↑;

reticulocyte sayımı

Karaciğer / renal fonksiyon testleri, ürik asit↑, LDH ↑, CRP, Vitamin B12 ↑, ve Vitamin

B12 bağlayıcı kapasitesi ↑, serum demiri ↓, ve ferritin ↓ kapsayan rutin laboratuvar

testleri

Lökosit alkalin fosfataz ↑↑

Eritropoietin seviyesi ↓↓

JAK-2 mutasyon statüsü analizi (V617F)

Histoloji

Demir ve fiber boyaması içeren kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi

Sitogenetikler (kemik iliği): Olguların %30‟unda anormal karyotib görülür, en çok

del(20q); (Philadelphia kromozomu yoktur → DD:CML)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 66

Görüntüleme, Diğer Testler

Abdominal ültrason, ECG, göğüs x-ray'i, ekokardiyografi, pulmonal fonksiyonlar, kapiler kan

gaz analizi (ikincil polyglobulia‟yı kapsamaz), oküler fundus testi.

Polisitemi Vera Teşhisi için WHO Kriterleri (2001)

Ana Kriter

A1 Yüksek RBC kütlesi (> 125% ortalamanın yukarısında normal tahmini değer), yada

erkeklerde Hb > 18.5 g/dl , kadınlarda > 16.5 g/dl

A2 İkincil eritrositoz nedensizliği

- İrsi eritrositozun dışarda bırakılması

- Eritrositoz seviyesinin yükselmemesi

A3 Splenomegali

A4 İlik hücresinde klonal genetik anormalliği (Philadelphia kromozomu yada BCR / ABL

füzyon geninden farklı)

A5 Vitro‟da bağımsız eritroid koloni oluşumu

Minoris Kriterler

B1 Trombositoz > 400,000/ µl

B2 Lökositoz (nötrofiller) > 12,000 / µl

B3 Belirgin eritroid ve megakaryocytic proliferasyonlu panmiyeloz gösteren kemik iliği

biyopsisi

B4 Düşük serum eritropoietin seviyeleri

Polisitemi Vera teşhisi aşağıdakilerin varlığıyla elde edilir:

Ana Kriterler A1+A2+A3 veya A1+A3+A4

Ana Kriterler A1+A2 artı 2 minoris kriter

Diferensiyel Teşhis

Eritrositoz – Aşağıda belirtilenlerle ikincil eritrosit proliferasyon ve hematokrit artışı

Dehidratasyon, pulmoner / kardiyak hastalık

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 67

Uyku apnee sendromu, sigara içme

Yükseklik adaptasyonu (> 2,000 m yükseklikte uzunca kalma )

Hemoglobinpatiler, kronik methemoglobinemi

Eritropoietin ↑↑

Eritropoietin: 34 kDa glycoprotein, renal (%90) ve hepaticus (%10) sentez

Renal hastalıklar

Paraneoplastik sendromlar ( renal hücre karsinoma, serebellum hemangioblastoma,

akciğer kanseri, feokromositoma, ve benzeri

Hipertansiyon

Hiperviskositeli hipervolemi ve patolojik mikrosirkülasyon (pulmoner / serebral / renal)

Tromboembolik olaylar / kanama ( Trombosit disfonksiyon)

Kronik idyopatik miyelofibroz gelişimi : %9

Akut Lösemiye Aşağıdakilerle Dönüşümü

Toplar damardan kan alma terapisi : % 1-2

Alkilleşen ajanlarla tedavi / 32

P: % 5-15

Hidroksil tedavisi : % 5-6

Tedavi: Tedavi Konsepti

Destekleyici / palyatif yaklaşım: resmileşmiş standart tedavi yaklaşımı, polisitemi ve

trombositoz komplikasyonlarını engelleme amaçlıdır

Tedavi edici yaklaşım: Malignan kök hücre klonu eliminasyonu, sadece klinik

denemelerle: < 70-75 yaşındaki şiddetli polisitemi hastalarında myeloablatif tedavi, ve

alojenik kemik iliği yada kök hücre transplantasyonu

Destekleyici / Palyatif Yaklaşım:

Ikincil Profilaksi: Tromboembolik olayların risk faktörlerinden kaçınmak (sigara kullanımı,

ateriyel hipertansiyon, obezite ve yüksek kolesterol).

Entermitan Venesection:

Objektif: Erkeklerde % 45‟in altında, ve kadınlarda % 42‟nin altında hematokrit,

trombotik ve hemorajik komplikasyonların engellenmesi

Dikkat: Polisitemi ve uzatılmış venesection terapisi kronik demir eksikliğine neden olur.

Demir eksikliği patolojik eritrosit oluşumunu sınırlar. Klinik demir eksikliği

manifestosunda bile demir ilave kaçınılmalıdır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 68

Erythrocytapheresis:

Hücre ayrılmasıyla yüksek miktarda isovolemic kırmızı kan hücresi çıkarılması.

Venesection terapisinin aksine, konstant plasma miktarı onarımı

Daha iyi tolere edilir, tromboembolik olay riski düşürülür

Kemoterapi:

Trombositoz artışı, semptomatik splenomegali yada devam eden venesection tedavisine

tahammülsüzlük varsa belirtilebilir.

Hydroxyurea yada alkilleştiren ajanlar ( busulfan gibi); kapalı polisitemi gözlemiyle

düşük doz, uzun dönem tedavi

Dikkat: alkilleştiren ajanlarlarla uzun dönem tedavi akut lösemi oluşumu riskini10-15

faktör artırır.

Hydrexyurea tedavisi ilk tercihtir (akut lösemi oluşumu rastlantısı azdır).

Radyoaktif Fosfor Terapisi

32P, 0.1 mCi/kg, toplamda max. 5 mCi

70 yaşından büyük hastalarda, yan etki olduğu takdirde yada kemoterapi sonuç vermezse

kullanılabilir.

Dikkat: Transformasyon → akut lösemi oluşumu riskini artırır.

Interferon – α (IFNα): Değişik çalışmalar haftada 3 kez Interferon- α 3-5 x 106

IU s.c. ile

tedavinin eritropoiez normalleşmesine yardımcı olduğunu gösterir: CR %50-70, PR %20-30

Semptomatik Tedavi

Pruritus: antihistaminler, H2 reseptör inhibitörleri, muhtamel PUVA, cholestyramine,

serotonin geri-alım inhibitörleri

Hiperürisemi: allopurinol 100-300 mg/ gün p.o.

Trombositoz: acetylsalicylic asit 100 mg/ gün p.o., anagrelide 0.5 - 1 mg/ gün p.o

Eritromelaji: acetylsalicylic asit 100 mg/ gün p.o., platelet sayısı azalması

Patojenez:

10 yıl survival: hastaların % 40-50‟sinde

Mediyan survival: 9-12 yıl

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 69

Esansiyel Trombositemiler

C.F.Waller, W.Lange

Tanım: Hematopoetik kök hücre hastalığı ile trombopoetik hücrelerin klonal(tekli) veya

poliklonal (çoklu) yayılması sonucu trombositozis >600.000/µl olur.

ICD-10: D75.2

Epidemiyoloji: Nadir görülen hastalıktır.Görülme sıklığı 1-2 vaka/1,000,000/yıl‟dır.

Hastalarda ortalama yaş: 60-70 yıl‟dır. 40 yaşın altındaki hasta sayısı %20, dağılımı: Erkek:

Kadın= 3:4‟tür.

Prognoz: Moleküler Genetik Değişliklikler

Herediter (kalıtımsal) otozomal dominant vakalarda, trombopoietin (TPO)geninde

moleküler değişiklikle; TPO seviyesi ↑↑(yükselir).

Nadir görülen vakaların %23-57‟sinde tirozin kinaz JAK-2(Tanus kinaz 2, V617F)‟nin

mutasyonu ilişkisi henüz açıklığa kavuşmamıştır. Nadir görülen vakalarda : TPO normal/

↑‟dir.

Trombopoiesisde Klonal Çoğalmanın Önemi

Trombositozis, normal veya fonksiyonu bozulmuş plateletler.

Tromboembolik komplikasyonlar ve hemoraji(kanama).

Patoloji.: Kemik İliği

Büyük, olgun magakaryositlerin çoğalması göze çarpar.Sadece nadir mikromegakaryositler

vardır. Kollojen fibrozis yoktur, bağ dokusu ile ilgili fibrozis(reticulin fibrozis) çok azdır veya

yoktur. Demir lekesi pozitiftir. Leukoeritroblastozis‟in işareti yoktur.

Periferal Kan

Trombositozis >600.000/µl ,‟‟büyük plateletler‟‟, platelet agregatları mevcuttur.

Bulgular: Başlangıçta genellikle asemptomatik, sıklıkla tesadüfi teşhis edilir.Semptomlar hücre

çoğalması ve trombositozisten dolayı aşağıdaki gibidir:

Kilo kaybı, hafif ateş, terleme, kaşıntı: %20-30.

Serebral, kardiak veya periferal arterlerde emboli: %15-20.

Alt ekstremitelerin derin venlerinde pıhtı oluşumu(tromboz), akciğer embolisi: %25-40.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 70

Kanama (hemoraji): %25-30.

Dalak büyümesi(Splenomegali):%40-50.

Nörolojik komplikasyonlar: %20-30.

Cilt ile ilgili semptomlar: Eritromelalgia(„‟Yanan ayak sendromu‟‟), iskemik

akrosiyanoz: %10 gelişir.

Tanı: Anamnez, Fizik Muayene

Fizik Muayene: Lenf nodunun durumu, karaciğer/dalak, kanama belirti

Leri/ tromboz oluşumu.

Laboratuar Testleri

Tamkan sayımında farklılıklar görülür, retikülositler, trombositozis >600.000/µl .

Elektrolitleri, karaciğer/böbrek fonksiyon parametrelerini de içeren rutin laboratuar testleri:

Üre↑, LDH↑, CRP:Serum K⁺ sıklıkla↑↑ (yalancı hiperkalemi sonucu

plateletlerden K⁺ salınımı oluşur). Bu durumda : Plazma K⁺ analizi yapılmalı.

Lökosit alkalin fosfataz normal/↑(DD:CML), serum demiri, ferritin(demir eksikliğinin hariç tutulmasıyla).

Platelet fonksiyon testi, kanama zamanı.

JAK-2 mutasyon durumu(V617F)‟nin analizi.

Histoloji

Sitogenetik ve moleküler tanı için kemik iliği aspirasyonu ve biopsisi(Filedelfia kromozomi veya

bcr/abl içermeyen, yeniden düzenlenmiş tespit edilebilir, DD:CML ile) yapılır.

Esansiyel Trombositemilerin (ET) Teşhis Kriterleri

Teşhis Kriterleri(„‟Pozitif Kriterler‟‟)

Sürekli platelet sayısı >600.000/µl.

Yükselen sayıda büyük olgun megakaryositlerle birlikte megakaryosit menşeinin predominant çoğalması ile karakterize kemik iliği.

Hariç Tutulan Kriterler („‟Negatif Kriterler‟‟)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 71

Policytemia vera ile ilgili kesin delil yoktur.

-Normal kırmızı kan hücre çoğunluğu, hemoglobin < 18.5 g/dl(erkek)

ve < 16.5 g/dl (kadın).

-Kemik iliğinde boyanabilir demir, serum ferritini normal ve MCV normal.

-Demir eksikliği: Demir yüklemeyle birlikte kırmızı kan hücre sayısında ve ya

hemoglobin seviyesinde artış yoktur.

KML „nin kesin delili yoktur.

-Saptanabilir filedelfia kromozomu yoktur ve bcr/ abl birleşme geni yoktur.

Kronik İdiopatik Myelofibrozis‟in kesin delili yoktur.

-Kollojen fibrozis yoktur. Bağ dokusu (reticulin) fibrozisi minimal veya yoktur.

Myelodysplastic Sendrome (MSD)‟nin kesin delili yoktur.

-MDS ( örneğin: 5q-, t(3;3)(q21:q26.1) için tipik sitojenik aberasyon yoktur.

-Granulositik displazinin belirtisi yoktur.

-Mikromegakaryosit varsa bile birkaç tanedir.

Aşağıda belirtilen meydana getiren etkenlerden dolayı trombositizis oluşumu belirtisi yoktur:

-Altta yatan ne enfeksiyonlar ne de iltihap.

-Altta yatan tümörler, önceki splenoktomi.

Ayırıcı Tanı *Diğer myeloproliperatif (miyelositlerin anormal artışı ile karakterize

sendromlar)(KML, CIMF, PV)

* Myelodysplastic Sendrome (MSD).

*Sekonder trombositozisler

Splenoktomi sonrası durum

-Kronik demir eksikliği, hemolitik anemi, kan kaybı.

-Enfeksiyonda akut faz raksiyonu/tümörler/damar iltihabı/alerjik reaksiyonlar vb.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 72

Komorbitide:

Kronik İdiopatik Myelofibrozis (CIMF) gelişimi:%5 hastada.

Akut lösemiye dönüşüm: hastaların %3-5‟inde görülür.

Tedavi: Tedavi Yaklaşımı

Prognozla ilgili faktörlere göre tedavi:

Korunma: Tromboembolik komplikasyonlar için risk faktörlerinin azaltılması(sigara içme, arterial hipertansiyon, obezite, hiper kolesterolemi )gibi.

Destekleyici Tedavi: Trombositozis komplikasyonlarının tedavisi.

Tedavi Edici Yaklaşım: Malignant kök hücre klonlarının eliminasyonu (Allojenik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi): sadece seçilmiş vakalarda .

Esansiyel Trombositemilerde Risk Grupları

Düşük Risk Grubu Yaş< 60yaş

+Daha önceden tromboembolik komplikasyonlar yok

+ Platelet sayısı < 1,500,000/µl

+ Kardiavasküler risk faktörleri yok

Orta Derceli Risk Grubu, Ne Düşük- Ne De yüksek Durum Gösteren- Risk grubu

Yüksek Risk Grubu Yaş ≥ 60 yaş

Veya daha önceden tromboembolitik belirtiler mevcut

Veya daha önceden platelet sayımı ›1,500,000/ µl

Veyahut kardiyovasküler risk faktörleri mevcuttur.

Düşük Risk Hastaları

Düşük riskli tromboembolik olayların oluşumu ( yılda %1.2-1.5) hemorajik komplikasyonlar(yılda %1.1)‟la birlikte görülür.

Sitoredüktif (hücre azaltıcı) tedavi için kesin bulgu yoktur→gözlem ve değerlendirme

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 73

Vazomotorik belirtileroluştuğunda/ bozulan kan dolaşımı-arter ve kapillerde-

/Kardiyovasküler risk faktörleri→Asetil salisilik asit ilacı(ASS)100mg/gün verilir

(gastrointestinal kanama hikayesi olmamalı).

Orta Derceli Risk Grubu Hastaları

Sitoredüktif (hücre azaltıcı) tedavi için kesin bulgu yoktur→gözlem ve değerlendirme.

Profilaktik amaçlı asetil salisilik asit ilacı(ASS)100mg/gün verilir (gastrointestinal kanama hikayesi olmamalı).

Klinik Uygulamalarda: Risk faktörlerinin arttığı vakalarda sitoredüktif tedavi.

Yüksek Risk Grubu Hastalar

Asetil salisilik asit ilacı(ASS)100mg/gün .

Sitoredüktif tedavi: Hidroksiüre 0.5-1.5 g/gün verilir.Doz ayarı platelet sayısına göre yapılır.Tedavinin amacı platelet sayısını <400,000/µl olmasını sağlamaktır.

İkinci yol: Anagrelide(dipyridamole anolog) tedavisi. Fosfodiesteraz ve fosfolipaz A2‟yi inhibe eder, megakaryopoiezis ve trombopoiezisin spesifik inhibasyonunu sağlar(ne

şekilde inhibe ettiği tam olarak bilinmiyor).Yan etkileri; baş ağrısı, çarpıntı, taşikardi,

hipotansiyon, sıvı kaybı ve özellikle üç aylık tedavi süresince hastaların %25‟inde diare

görülür. Dozaj: 0.5-1 mg/gün‟dür. Doz ayarı platelet sayısına göre yapılır. Tedavinin

amacı platelet sayısını <400,000/µl olmasını sağlamaktır.Vakaların %94‟ünde

plateletlerin normalizasyonu mevcuttur; bununla birlikte, komlikasyonların (arterial

trombozis, hemoraji, kronik idiopatik myefibrozisin gelişmesi gibi ) görülme sıklığının

artması mümkündür.

Deneyimsel tedavi(klinik çalışmalar): İnterferon –α 3-5 × 10⁶ IU s.c. haftada üç

defa,pegile edilmiş interferon –α 50-100/ µg haftalık olarak verilir.

Akut komplikasyonlar oluştuğunda: Trombositoferezis.

Esansiyel Trombositemiler ve Hamilelik

Vakaların yaklaşık %45‟inde , ilk trimester süresince spontane düşükler görülür.

Annede nadiren tromboembolik komplikasyonlar oluşur.

Düşük-doz ASS tedavisiyle(100 mg/gün)birlikte, daha yüksek oranda başarılı

hamilelikler rapor edilmiştir.

Hydroxyurea ve anagrelide potansiyel olarak teratojeniktir; riskler konusunda dikkatli

olunmalı, çocuk ve anne için fayda değerlendirmesinin yapılması gerekmektedir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 74

Prg: * Beş yıl hayatta kalma oranı: %74-93.

* On yıl hayatta kalma oranı: %61-84.

Kaynaklar

1. Campbell Pj, Green AR. Management of polycythemia vera and essential

thrombocythemia. ASH Educational Program Book 2005:201-8.

2. Chim CS, Kwong YL, Lie AK ve ark.Long-therm outcome of 231 patients with

essential thrombocythemia. Arch Intern Med 2005;165;2651-8

3. Finazzi G, Harrison CN. Essential thrombocythemia. Semin Hematol 2005;42:230-8.

4. Harrison CN. Essential thrombocythemia: challenges and evidence-based manegement.

Br J Haematol 2005;130:153-65.

5. Harrison CN, Campbell Pj, Buck G ve ark.Hydroxyurea compared with anagrelide in

high –risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005;353:33-45.

6. Schafer Al. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211-9.

7. Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW ve ark. Anagrelide for Thrombocytosis in

myeloproliferative disorders. Cancer 2004;101:2239-46.

8. Tefferi A, Thiele J, Orazi A ve ark. Proposals and rationale for revision of WHO

diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary

myelofibrosis: recomendations from an adhoc international expert panel. Blood

2007;110:1092-7.

Web

1. http://www.emedicine.com/med/topic2266.htm E-

medicine

2. http://www.mcl.tulane.edu/classware/pathology/Krause/ET/ET.htlm Tulane

Uni.

3. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000543.htm Medline

plus

4. http://www.cancer.gov/cancertopics/types/myeloproliferative. NCL Cancer

Topi

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 75

Kronik İdiopatik Myelofibrozis (CIMF)

C.F. Waller

Tanım: Malignant kök hücre hastalığı ile kemik iliği fibrozisi ve daha sonra sitopeni

(hematopoetik hücrelerin yenilenmesinden dolayı) gelişmesi ile karakterizedir. Sinonimleri:

osteomyelofibrosis (OMF), osteomyelosclerosis, idiopatik myelofibrozis, primer myelofibrozis

(PMF).

ICD-10: D47.1

Epidemiyoloji: İnsidans (görülme sıklığı) 3-15/1000,000/yıl, orta yaşta görülemesi 50-70 yaş,

erkeklerde insidans daha yüksek.

Patogenez:

Pluripotent hematopoetik kök hücrelerin moleküler genetik değişimleri

%43-57 vakada tirozin kinaz JAK-2 (Janus kinase 2,V617F)‟nin mutasyonu.

Vakaların %30‟unda (örn.13q-, 20q-, +8)sitogenetik değişiklikler.

Büyüme faktörlerinin(PDGE, TGFβ, EGF, TNFα, IL-1,TPO)

Klonal Myeloproliferasyon, Atipik Megakaryositik Hiperplazi

Normal fibroblastların sitümülasyonu(arttırılması), kollojen sentezi,anjıogenesis(yeni kan

damarlarının oluşması).

Reaktif kemik iliği fibrozisinin artışı(prefibrotik devreden fibrotik devreye geçiş).

Kemik iliğinde normal hematopoiesisin(kan hücresi üretiminin)baskılanması,

sitopeni(anemi, nötropeni, trombositopeni).

Dalak, karaciğer ve diğer organlarda ektramedullar hematopoiezis.

Fizyopatoloji:

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 76

CIMF‟nin teşhisinde WHO Kriterleri

Prefibrotik

aşama(devre)

Karaciğer/dalak: Yok veya hafif hepato-/splenomegali

Peiferal kan: Hafif anemi/lökositoz/trombositoz/hafif

lökoeritroblastozis(olgunlaşmamış myeloid ve

eritrositik prekürsör hücreler), hafif poikilositoz

(anormal şekilli eritrositler), az miktarda

dakrositler(„‟gözyaşı hücreleri‟‟).

Kemik İliği: çok fazla anormal hücre oluşumu, atipia ile birlikte

granülopoietik ve megakaryositik proliferasyon,

minimal retiküler fibrozis.

Fibrotik aşama(devre)

Karaciğer/dalak: Orta/ileri derecde hepato-/splenomegali

Peiferal kan: Orta yada ciddi derecede anemi, lökosit ve trombosit

sayısında düşüklük/normal/ lökoeritroblastozis,

eritrositler prominent poikilisitoz ile birlikte artmış

seviyededir

Kemik İliği: Hücre dansitesinde azalma, retikülin ve/veya kolljen

fibrozis , ektramedullar hematopiezis ile ilik sinüsünde

genişleme, atipik megakaryositlerin promenent

proliferasyonu, bağlantılı olarak gelişen kemik

rejenerasyonu(osteosklerozis).

Semptomlar:

Başlangıç olarak asemptomatik, sıklıkla insidansı teşhise bağlıdır. Kemik iliği fibrozisinde artış

ve normal hematopiezisde azalma söz konusu olduğunda:

Genel semptomlar( azalmış performans, anoreksiya, kilo kaybı, ateş, gece terlemesi oluşumu).

Anemi , halsizlik, performans azalması, renk solukluğu, yorgunluk(sürmenaj)

Lökopeni ile birlikte: İnfeksiyon şüphesi, mukoz mebranlarda iltihaplanma

Trombositopeni ile birlikte: Kanama hasssiyeti(gastrointestinal kanama), peteşi

Splenomegali, hepatomegali(ekstramedullar hematopoiezis).

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 77

Tıbbi anamnez, Fizik Muayene

Tanı: Fizik muayene, lenf nodlarının(bezlerinin) durumu, karaciğer/dalak, infeksiyon

belirtileri ve kanama belirtilerinin kontolünü içerir.

Laboratuar testleri

Tamkan sayımında değişiklikler(nötrofillerin değişimi ,normoblastlar…vb.)retikülositler.

Rutin laboratuar testleri karaciğer ve renal fonksiyon parametrelerini içerir. LDH↑, CRP

Alkalin lökosit fosfataz ↑ (DD: CML).

JAK2 mutasyonu(V617F).

Histoloji

Sitogenetik ile birlikte kemik iliği smear ve biyopsisi (Filedelfiya kromozomu yok→DD:CML).

NOT: Kemik iliği fibrozisine bağlı sıklıkla dry tap(kuru tıkaç) oluşabilir.Bu gibi durumlarda

teşhis biyopsiye bağlı olarak yapılır.

Görüntüleme

İskelet röntgeni(hastalığın ileriki aşamalarında osteosklerozis)

Normal veya fibrotik kemik iliğinin MRI ile ayrımının mümkünse yapılması.

Ayırıcı Tanı :

Akut megakaryositik lösemide akut myelofibrozis vardır ( FAB tip M7, ►bölüm.).

Diğer myeloproliferativ Sendromlar(CML, esansiyel trombositemiler, polisitemia vera

rubra►bölüm.)

Riskli(hairy)hücre lösemisi(HCL►bölüm.).

Aplastik anemi, kemik iliği metastazı

Kronik infeksiyonlar (miliyer tüberküloz, histoplazmoz)

Mast hücre hastalıkları, sistemik lupus eritomatozus

Komorbitide:

İnfeksiyonlar (hastaların %15‟inde)

Tromboembolik vakalar, hemoraji (hastaların %40-50‟sinde)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 78

Hemolitik anemi(kemik iliği içinde hemoliz, hipersplenizm)

Portal hipertansiyon(portal ven trombozu, hepatomegali)

Kaşeksi

Hastaların %15-20‟sinde akut lösemiye dönüşüm.

Tedavi :

Tedavi Yaklaşımı

Destekleyici/palyatif(hafifletici)yaklaşım: Myelofibrozisin ve ekstramedular hematopoiesis(hepato-/splenomegali)in komplikasyonlarının engellenmesi.

Tedavi edici yaklaşım: Malignant(kanserojen)kök hücre klonlarının eliminasyonu(sadece klinik uygulamalar ile, yüksek doz-terapi ve kök hücre transplantasyonu).

Destekleyici/Palyatif Yaklaşım

Asemptomatik hastaların tedavisi için bilgi yoktur.

Trombosit artışında: asetil salisilik asit, hidroksiüre, anagrelide(►bölüm.7.3.3)

Semptomatik anemide: Kan transfüzyonları.Demir birikimi durumunda : Desferrioxamine veya oral şelatörler(klinik uygulamalarda).Androjenler(danazol

600mg/gün .p.o., metenolon 2-5mg/kg/gün) hastaların %40‟ında etkilidir.UYARI:

Karaciğer fonksiyonlarının düzenli takibi gerekli; erkek hastalarda prostat kanserinde

kontrendikedir.

Semptomatik trombositopenide: Platelet transfüzyonları.

Semptomatik Splenomegali/Hipersplenizm

Hafif kemoterapi: Hidroksiüre, alternatif olarak: Chlorambucil, busulfan verya

thioguanine.

Splenik Işınlama: 0.1-0.2 Gy.UYARI: Işınlamadan sonra pek çok sitopeni oluşabilir.

Splenektomi(dalağın alınması): Birikimin son durumu: Birikimdeki son durum özellikle semptomatik portal hipertansiyon(Esophageal Variceal kanama, asit birikimi,..vs.) tedavi

alternatifi TIPS (Transjugular İntraluminal Porto sistemik Şant), dalak ektrameduler

hematopoiezis için asıl organdır.Splenektomi sonrasında hastaların % 25-50‟sinde

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 79

hepatik hematopoiesis ile birlikte hepatomegali gelişir.Eğer splenektomi mümkün değilse

: Bu gibi durumlarda portal hipertansiyon ile birlikte intrahepatik obstrüksiyon(tıkanma)

varsa, şant/stent‟lerin yerleştirilmesi dikkate alınır.

Tedavi Edici Yaklaşım(Klinik Uygulamalar İçinde)

Allojenik kemik iliği veya kök hücre transplantasyonu ile myeloablative (kemik iliğiaktivitesinin

azaltılması) tedavisi <50 yaş olan hastalarda yapılır. Tedavinin amacı, kemik iliği fibrozisinin

malignant klonlarının çeşitlenmesinin elimine edilmesidir.

Deneysel (araştırma ) Aşamasındaki Tedaviler

İnterferon-α , TNF- α inhibitörleri , jenalidomide son zamanlarda klinik uygulamalarda

araştırılmaktadır.

Prognoz:

Beklenmeyen nagatif risk faktörleri(R.F):

Anemi

Yaş>64 yaş

Hiperkatabolik semptomlar(kilo kaybı, ateş, gece terlemeleri, belirtilmemiş

fatique(yorgunluk,sürmenaj)

Lökopeni( <4,000/µl) veya lökositoz(>30,000/ µl)

Blast hücrelerinin dolaşımı≥%1

Karyotip(kromozom diziliminde bozulma, kromozom kaybı veya hasarı) oluşumunda yüksek risk(+8, 12p-)

Risk Kategerilerine Göre Ortalama Yaşam Sürdürebilirliği

Risk Kategorileri Risk Faktörleri(RF) Ortalama yaşam(yıl)

Düşük risk RF yok ≥ 10

Orta risk 1 RF

Yüksek risk ≥ 2 RF < 3

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 80

KAYNAKLAR

1.Arana-Yi C Quintas-Cardama A, Giles F. Ve ark.Advances in the therapy of chronic idiopathic

myelofibrosis. Oncologist 2006; 11:929-43

2.Barosi G, Bergamaschi G, Marchetti M ve ark. JAK2 V617F mutational status predicts

progression to large splenomegaly and leukemic transformation in primary myelofibrosis. Blood

2007;110:4030-6

3.Cervantes F Modern manegement of myelofibrosis. Br J Haematol 2005;128:585-92

4.Ciurea SO, Merchant D, Mahmud N ve ark. Pivotal contributions of megakaryocytes to the

biology of idiopathic myelofibrosis. Blood 2007;110:986-993

5.Henessy BT, Thomas DA, Giles FJ ve ark. New approaches in the treatment of myelofibrosis.

Canser 2005;103:32-43

6.Papageorgiou SG, Castleton A, Bloor A ve ark. Allogenic stem cell transplantation as

treatment of myelofibrosis. Bone Marrow Transplant 2006;38:721-7

7.Tefferi A, Thiele J, Orazi A ve ark. Proposals and rationale for revision of the WHO diagnostic

criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis:

Recomendations from an adhoc international expert panel.Blood 2007;110:1092-7

1.http://www.myelofibrosis.net Myelofibrosis Network

2.http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000531.htm PMF, Medline Plus

3.http://www.emedicine.com/med/topic78.htm E-medicine

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 81

Prolenfositik Lösemi (PLL)

Tanım: Lenfositik hücrelerin klonal büyümesi ile düşük derecede lösemik lenfoma. Olguların

%80'inde prolenfositik lösemi, %20'sinde ise T-PLL görülür.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91.3

Epidemiyoloji: İnsidans: KLL olgularının %10'u. Olguların çoğunda diyagnoz yaşı > 70,

dağılım erkek:kadın= 2:1.

Patojenez: Neoplastik prolenfositlerin özellikleri

CD19, CD20, CD22 ile B-prolenfosit (B-PLL) tipi ekspresyonu; CD5, CD11c, CD23,

CD103 için negatif; yüksek surfas immunoglobulin ekspresyonu (IgM, bazen IgD)

CD2, CD5, CD7 ile T-prolenfosit (T-PLL) ekspresyonu; CD1, TdT için negatif, olguların

%75‟inde CD+4, %20‟sinde ise CD8+.

Sitogenetikler / Moleküler Genetikler: Hastaların %75‟inde karyotipik aberasyonlar:

Hastaların %60‟ında 14q+, t(11;14) (q13;q32) yada inv(14)

Diğer aberasyonlar: trizomi 12, 6q- delesyonu, t(6;12)(q15;p13) translokasyonu

Patoloji: Kan yayması

Lenfosit maturasyonunun farklı aşamaları ile lenfositozis.

> % 55 prolenfositler (belirgin nükleoli ile immatür görünen hücreler)

Kemik İliği

İmmatür lenfosit popülasyonu ile > %30 infiltrasyon

Normal hematopoezin artan supresyonu

Sınıflandırma: WHO sınıflandırması (2001): malignan B-hücre yada T-hücre non-Hodgkin

lenfoması (B-PLL, T-PLL)

Semptomlar:

Splenomegali, abdominal semptomlar: %75-95

Anemi: %70

Trombositopeni: %70

Lenfositozis, genelde > 100,000/µl: %65

Morarma, kanama, peteşiler

Yorgunluk, performans düşüklüğü, kilo kaybı

T-PLL ile: lösemik cilt infiltrasyonu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 82

Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene: Splenomegali, lenf nodu statüsü, hemoraji belirtileri,

enfeksiyon belirtileri, cilt (infiltrasyonu)

Laboratuvar Testleri

Diferansiye ile kapsayan tam kan sayımı, retikülositler; kan simiri prolenfositler ile

morfoloji karakteristiklerini gösterir, muhtemelen anemi ve trombositopeni.

Elektrolitler + üre, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH, ve CRP

kapsayan rutin laboratuvar testleri

İmmünoloji: nicel serum immunoglobulin düzeyi, immunoelektroforez:

hipogamaglobulinemi, monoklonal gammopati

Tavsiye edilen: Yüzey belirteç analizi: periferal kan lenfositlerinin FACS-analizi: CD5

negatif (→ DD:KLL)

Kemik İliği Sitolojisi ve Histolojisi: İmmatür lenfosit popülasyonu infiltrasyonu, normal

hematopoez supresyonu

Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason

Ayırıcı Tanı:

Lenfatik hastalıklardan kaynaklanan splenomegali, özellikle KLL, saçaklı hücreli lösemi,

immunocytoma, mantle hücreli lenfoma

Akut lösemi

Komplikasyonlar: Eğer lökositoz > 200,000/µl, lökostaz → sitaferez tarafından lökosit

azaltılması önerilir.

Tedavi Konsepti

1. KLL ile karşılaştırıldığında kötü prognoz daha agresif yaklaşımı gerektirir.

Kortikosteroid ile/yada olmayan alkilleyici ajanlar sadece %20 remisyon oranlarına

ulaşabilirler. Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA), pentostatin yada

antrasiklinlerle protokollar (CHOP) ilk seçenek tedavisinde kullanılırlar.

2. Alemtuzumab (monoklonal antibodiden CD52‟ye) etkinlik gösterir.

3. Semptomatik splenomegali olgularında/ hipersplenizm: splenektomi, uygulanabildiği

yerde splenik irradyasyon

4. Dikkat: Lenfosit sayısı yüksek olan hastalarda, kemoterapi tümör lizis sendromuna neden

olabilir → yeterli hidrasyon, alkalileştirme, allopurinol verilmesi.

5. Daha genç hastalarda (<60 yaş): yüksek doz kemoterapi ve allojenik transplantasyon

değerlendirilmelidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 83

Prolenfositik Lösemi Tedavisi:

Kemoterapi Protokolları

"2-CDA"→ Protokol 11.5.7 29. gün diğer döneme başla

2-CDA 0.14 mg/kg/gün i.v. Gün 1-5

"Fludarabine/Cyclophosphamide"→ Protokol

11.5.3

29. gün diğer döneme başla

Fludarabine 30 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

"FCR" → Protokol 11.5.4 22. gün diğer döneme başla

Rituximab 375 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Fludarabine 30 mg/m2/gün i.v. Gün 2-4

Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün i.v. Gün 2-4

"CHOP" → Protokol 11.4.2 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2 mg

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

B-hücre prolenfositik lösemi (B-PLL) T-hücre prolenfositik lösemi (T-PLL)

purin analogları, alkilleyici ajanlar, alemtuzumab, muhtemelen kemoterapi

CHOP, alemtuzumab

relaps/ seyir relaps/seyir

uygulanabilirse

Allojeneik transplantasyon ile yüksek doz kemoterapi

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 84

"Alemtuzumab" → Protokol 11.5.6 28. gün diğer döneme başla

Alemtuzumab 3 mg/m2/gün s.c. Gün 1. Hafta 1

Alemtuzumab 10 mg/m2/gün s.c. Gün 2, Hafta 1

Alemtuzumab 30 mg/m2/gün s.c. Gün 3, Hafta 1

Alemtuzumab 30 mg/m2/gün s.c. Gün 1,3,5 Hafta 2-13

Prognoz: Mediyan survival: B-PLL 3 yıla kadar, T-PLL 6-8 ay.

Tedavi Sonrası Takip: Tedavi sonrası kan sayımı, palyatif tesbitde: semptoma bağlı yaklaşımlar

Prognoz: Ortalama yaşam süresi B-PLL‟ de3 yıla , T-PLL‟de 6-8 ay kadar olabilir.

Takip Kan Sayımları , semptomlara bağlı destekleyici tedavi

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 85

Multipl Myelom

Tanım: Ölümcül derecede farklılaşmış B-lenfositlerinin (plazma hücrelerinin) klonal

ekspansiyonu; monoklonal immünoglobulin (paraprotein), osteoliz, renal disfonksiyon ve

immünodefisiyans ile karakterize edilir.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C90.0

Epidemiyoloji: İnsidans 3-5 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl; > 60 yaş: 8 olgu/100,000/ yıl.

Teşhisteki mediyan yaş 65, erkek:kadın = 3:2.

Patojenez: Risk Faktörleri

Patogenetik faktörler henüz belirlenememiştir. Muhtamel faktörler ise:

İyonizan radyasyon

Kronik antijen ekspozisyonu, virüsler (KSHV: Kaposi sarcoma-herpes virüsü ile

bağlantılıdır)

Kimyasallar: ağır metal, organik solvent, benzin

Moleküler/Genetik Anormallikler

Olguların > % 50‟sinde kromozom aberasyonları bulunabilir. Özellikle etkilenenler ise

kromozom 14 [immunoglobulin loküs, t(11;14), t(4;14)], 13 (del 13q14), 11 (bcl-1, cyclin D)

yada 8 (c-myc).

Patoloji: Myelom Hücrelerinin Özellikleri

Monoklonal immünoglobulinlerin (“paraproteinler”) üretimi : IgG, IgA, IgD (IgM,

immunocytoma)

Düşük proliferasyon indeksi

CD38, CD 138, aberrant CD56, CD 126, CD221, κ yada λ ekspresyonu

İnterlökin 6 (IL-6) ve IL-6 reseptör ekspresyonu

Osteoklastları uyaran faktörlerin (IL-1β, TNFβ, IL-6) ekspresyonu → osteoliz

“Non-sekretuvar” multipl myelomların % 1-5'inde → paraprotein salgılanması yoktur.

Periferik Yayma

İlerlemiş hastalık: anemi, trombositopeni, granülositopeni

İmmünoglobulinler ve adezyonlarla eritrosit kaplanması → pseudohemagglutination

Nadiren kan lenfositozis (plazma hücre lösemisi) ve malignan plazma hücre dolaşımı

varlığı (olguların < %5‟inde)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 86

Kemik iliği

Klonal plazma hücre ekspansiyonu (perinükleer halo ile merkezdışı nükleus)

Difüz yada fokal büyüme (plazma hücre yuvaları)

Sınıflandırma: Myelom Çeşitleri

Paraprotein çeşitlerine göre sınıflandırma

Cins Sıklık

IgG myelom % 55

IgA myelom % 25

IgD, IgE, IgM myelom Nadir

κ -/ λ - hafif zincir myelom (Bence-Jones myelom) % 20

Non-sekretuvar myelom < % 1-5

Benign ve malign çeşitler

Monoklonal gammopathy belirlenmemiş signifikansı (MGUS)

Ağrısız myelom

“Smoldering” myelom

POEMS sendromu (Polinevropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonal protein,

Deri değişikliği)

Plazma hücre lösemisi

Soliter myelomu, ekstameduller myelom = plazmositom

Durie ve Salmon Evreleme Sistemine Göre Sınıflandırma (1975)

Aşama Tanım Mediyan Survival (yıl)

I Hemoglobin > 10g/dl > 5

Ca2+

< 12 mg/dl (normal)

Ya hiç yada sadece bir tek osteolitik lezyon

Düşük M-gradiyent (paraprotein): IgG < 5g/dl, IgA < 3g/dl

yada ürinde hafif zincir (Bence-Jones protein) < 4g/ 24 h

II Aşama I yada III değil 2.5 - 4

III Hemoglobin < 8.5 g/dl 1-2

Ca2+

> 12 mg/dl

≥ 2 osteolitik lezyon

Yüksek paraprotein sentez: IgG > 7 g/dl, IgA > 5g/dl yada

yada ürinde hafif zincir (Bence-Jones protein) > 12g/24h

A Creatinineserum < 2 mg/dl

B Creatinineserum > 2 mg/dl < 1

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 87

Uluslararası Evreleme Sistemine Göre Sınıflandırma (ISS)

β2-MG β2-mikroglobulin

Semptomlar: Erken aşamalarda genelde asemptomatik yada tesadüfen teşhis edilir. Yüksek

aşamalar ise osteoliz, paraprotein sentez, ve kemik iliği infiltrasyonunun sebep olduğu

semptomlarla karakterize edilir.

Osteoliz, kemik ağrısı, spontan kırıklar: hastaların % 70'inde

Anemi, solgunluk, yorgunluk, performans düşüklüğü: % 40-60

Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri: % 20-50

Trombositopeni, hemoraji (peteşiyal cins): % 15

Granülositopeni, antibadi yetmezliği, enfeksiyonlara karşı duyarlılık: % 15

Kalp yetmezliği (amiloidoz ) % 10

Görme bozukluğu, kasılma nöbetleri, periferal nöropati: % 5-10

Hipervizkozite sendromu, perfüzyon anormallikleri: < % 5

Kilo kaybı, yüksek ateş, gece terlemeleri: < % 5

Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene

Fiziksel yüksekliği, kompresyon kırığı belirtilerini / vertebral organların tahribini, karpal

tünel sendromunu,ve amiloidozi kapsayan anamnez.

Deri, lenf nodu statüsü, spleen/karaciğer, kanama belirtileri ve enfeksiyon belirtilerine

karşı fiziksel muayene.

Laboratuvar Testleri

Diferansiyeli tam kan sayımı

Elektrolitler, Ca2+, serum kreatinin,üre, ürik asit, bilirubin, albumin, LDH, CRP, ESR ↑,

ve β2-mikroglobulin ↑ kapsayan rutin laboratuvar testleri

Toplam serum protein ↑, serum protein elektroforez, immünofiksasyon, monoklonal

paraprotein (“M- gradiyent “) tesbiti

Olguların %60‟ında üriner protein, üriner protein elektroforezi (“M-gradiyent”), üriner

hafif zincir (“Bence-Jones proteinüri”) tesbiti

Serum hafif zincir tesbiti (son zamanlardaki mevcut deneylerle), serum analizi üriner

analizden daha sansitiftir.

Aşama Tanım Mediyan Survival (yıl)

I β2-MG < 3.5 mg/l, albumin ≥ 3.5 g/dl > 5

II Aşama I yada III değil 3.7

III β2-MG ≥ 5.5 mg/l 2.4

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 88

Nicel immünoglobulin seviyesi belirlenmesi, immünoelektroforez, serum viskozite

(gerekirse)

Histoloji

Kemik iliği sitolojisi, histolojisi ve sitogenetikleri

Şüphelenilen amiloidoz durumlarında: muköz membran biyopsisi, ekokardiyografi

Tarama

Röntgen (lateral skül, lateral omurga, humerus, pelvis, femur): osteoliz yada aksiyel

iskeletin difüz osteoporozu, birçok osteolitik skül lezyonları (punched-out skül)

Osteolize bağlı şüphelenilen risk faktörleri (spinal kolon): CT/ MRI / PET

Not: Kemik taramaları multipl myelomun/osteolizin kesin teşhisini sağlamaz. Olası

nefrotoksisite nedeniyle iyodin içeren kontrast maddelerden uzak durulmalıdır.

Multipl Myelom: Tanı Kriterleri

Temel kriterler:

1. Doku biyopsisindeki multipl myelomun histolojik kanıtı

2. Kemik iliği: > % 30 plazma hücreleri

3. Serumda monoklonal paraprotein: IgG > 35 g/d, IgA > 20 g/l, ürin: κ – yada λ- hafif

zincirleri ( Bence-Jones proteinleri) > 1 g/ 24 h

İkincil kriterler:

A. Kemik iliği: % 10-30 plazma hücreleri

B. Monoklonal paraprotein tesbiti (“temel kriterlerdekinden” nicesel olarak daha az)

C. Osteolitik kemik lezyonları

D. Antibodi yetmezliği: IgM < 0.5 g/l, IgA < 1 g/l, IgG < 6 g/l

“Multipl Myelom” teşhisi en az aşağıdakilerden birini gerektirir:

1 temel kriter + 1 ikincil kriter: 1+B, 1+C, 1+D, 2+B, 2+C, 2+D, 3+A, 3+C, 3+D

3 ikincil kriter: A+B+C, A+B+D

Belirlenmemiş Signifikansın Monoklonal Gammopatisi (MGUS) : Tanı Kriterleri

Kemik iliği: % 10 plazma hücreleri

Serumda monoklonal paraprotein < 30 g/l

Multipl myeloma bağlı organ fonksiyonlarında imperman olmayışı, osteoliz görülmemesi

B- hücre proliferasyonu yada hafif-zincir hastalığı kanıtı bulunamaması

“Smoldering” Multipl Myelom (SMM): Tanı Kriterleri

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 89

Kemik iliği: > % 10 plazma hücreleri

Serumda monoklonal paraprotein >30 g/l

Bir kaç semptomla smoldering hastalığı alanı

Ayırıcı Tanı:

CLL, B-NHL (Waldenström hastalığ hastalığınıda kapsar)

Kronik inflamatuvar hastalığı

Diğer osteoliz, osteoporoz nedenleri, diğer tümörler tarafından kemik iliği infiltrasyonu

Komplikasyar:

Patolojik kırıklar

Antibodi eksikliği sendromu → tekrarlayan enfeksiyonlar

Hipervizkozite sendromu → akciğer ,CNS ve böbrek malperfüzyonu

Hiperkalsemi → yorgunluk, letarji, sersemlik, bulantı, kusma, poliüri, polidipsi,

konstipasyon, kas ağrıları, kardiyak aritmi

İkincil amiloidoz (monoklonal proteinlerin bırakımı, özellikle hafif-zincirlerin)→ kalp

yetmezliği, renal fonksiyon bozukluğu, polinöropati

Renal disfonksiyon/ akut böbrek yetmezliğinin sebepleri: paraprotein bırakımı (özellikle

hafif-zincirler), amiloidoz, hipervizkozite, enfeksiyonlar, hiperkalsemi, hiperürisemi,

tümör infiltrasyonu, glomerülonefrit, nefrotik sendromu

Polinöropati: genelde IgM antobodileri myelin- ilgili glikoproteine karşı (MAG)

Koagülasyon faktörlerine karşı otoantibadilerin sebep olduğu kanamalar, soğuk aglutinin

(IgM), hemolizin

Amiloidoz

Tanım: Fibrillar proteinlerinin (amiloid) abnormal bölgesel yada genellenmiş ekstraselüler

birikimi. Amiloid birikimleriyle organ fonksiyonlarında bozulmalar görülebilir.

Genellenmiş amiloidoz: plazma hücreleri hastalığıyla immünoglobuline bağlı amiloidoz

(AL); kronik inflamatuvar hastalıklarıyla amiloid A (akut aşama protein), amiloidoz

(AA) ; değişik familyal amiloidoz çeşitleri (AF)

Bölgesel amiloidoz: Alzheimer hastalığında, şekerli diyabet cins II, yada tiroid bezinin

medüller kanseri

Klinik Semptomlar: Bazı organların konsekütif organ disfonksiyonlarla amiloid bırakımı.

Tedavi Seçenekleri:

Melphalan + prednisolone p.o.,

yüksek doz dexamethasone + interferon – α,

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 90

yüksek doz melphalan ve otologöz kök hücre transplantasyonu.

Multipl Myelom Tedavisi

Cx kemoterapi, hd yüksek-doz, Tx transplantasyon, Dexa dexamethasone, Thal thalidomide, Bort bortezomib,

PBSC periferal kan kök hücreleri, Len lenalidomide

Tedavi Konsepti

1. Konvansiyonel terapiler multipl myelom için küratif tedavi seçeneği değildir. Terapi

hastalığın aşamasına, ve hastanın yaşına göre ayarlanmalıdır. < 70-75 yaşındaki

hastalarda yüksek doz kemoterapi ile otologöz transplantasyonu düşünülmelidir.

2. Başlangıç aşamalarında terapi gösterilemeyebilir, ve bu durum birkaç yıl için

asemptomatik kalabilir.Kemoterapi için belirtiler CRAB‟ı kapsar = C: hiperkalsemi, R:

renal yetmezlik, A: anemi, B: kemik hastalığı; özellikle:

- Myelom- renal yetmezliğe bağlı (aşama IB, IIB, IIIB, Bence-Jones proteinüri)

- Hastalığın ani ilerlemesiyle Aşama II

- Aşama III

- Anemi < 10 g/dl

- Osteoliz, kompresyon kırığı ile osteonekroz

Soliter plazmositom Multipl Myelom

Aşama I Aşama II-III

< 65 yaş ≥ 65 yaş

radyasyon gözlem

kültür hd Cx + alkilleyici ajanlar ±

otologöz otologöz Tx/ novel ajanlar

PBSC (araştırmalar) allojenik Tx hd Dexa

relaps ilerleme relaps

kemoterapi denemeler konvan. Cx

konvansiyonel Cx

konvansiyonel Cx Aşama II - III 'e hd Dexa, Thal, Bort, Len,

yada Tedavi otologöz

hd Cx + Tx alkilleyici ajanlar

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 91

- Semptomatik hipervizkozite

- Amiloidoz

- Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar ( > 2 vaka /ay)

Konvansiyonel Kemoterapi

Durie ve Salmon Aşama I ve MGUS: Tedavisi yoktur ( alkilleyici ajanlarla erken girişimi ikincil

MDS/AML riskini yükseltir, tedaviye daha sonra başlama teröpatik sonucu ve prognozu

azaltmaz.

Durie ve Salmon Aşama II / III

Alkilleyici ajanlar olan melphalan ve cyclophosphamide‟ ın prednisolone ile karışımı

etkili tedavi yöntemlerindendir. Melphalan kök hücrelere toksiktir ve, yüksek doz

kemoterapi düşünüldüğünde kök hücre mobilizasyonu/ kültürü öncesi verilmemelidir.

Daha yaşlı hastalarda standart tedavi her 4-6 haftada verilen ve 3 dönem sonra yanıtı

değerlendirilen melphalan + prednisolone (MP, Alexanian) tedavisidir. Tepki oranı: % 40

mediyan remisyon süreci: 2 yıl, mediyan toplu survival oranı 3 yıldır. Thalidomide,

lenalidomide ve bortezomib gibi novel ajanlar ağızdan verilen melphalan ve prednisone

ile ilk seçenek terapisi olarak çalışılır. İdame tedavisi survivalı etkilemez. Dikkat:

Radyoterapi sürecinde alkilleyici ajanlar kullanılmamalıdır.

Daha genç hastalarda genellikle yüksek doz terapi ile otologöz transplantasyonu önerilir.

Başlangıçtaki sitoredüksiyon için VAD, IEV yada yüksek doz dexamethasone kullanılır.

Yüksek doz dexamethasone ± antrasiklinler yada VAD başlatma tedavisi olarak kök

hücre mobilizasyonu öncesi kullanılmalıdır.

Yeni tedavi seçenekleri (bortezomib, thalidomide, ve lenalidomide) tek ajan çalışmaları

tarafından onaylanmıştır ve klinik denemelerde birleştirilmiş tedavi olarak değerlendirilir.

Kemoterapi Protokolları

"MP" (Alexanian) → Protokol

11.7.1

29. gün diğer döneme başla (-d43)

Melphalan 8 mg/m2/gün p.o. Gün 1-4, aç karnına

yada 15 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Prednisolone 60 mg/m2/gün i.v. Gün 1-4 postprandiyal

Melphalan dozu yan etkilere ve tedaviye cevap verme oranına her dönem % 20

artırılır

VAD → Protokol 11.7.3 43. gün diğer döneme başla

Vincristine 0.4 mg absolut c.i.v. Gün 1-4, 24h devamlı infüzyon

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 92

Doxorubicin 9 mg/m2/gün c.i.v. Gün 1-4, 24h devamlı infüzyon

Dexamethasone 40 mg absolut p.o. Birinci dönem: gün 1-4, 9-12, 17-20

Sonraki dönemler: gün 1-4, 17-20

Vincristine ve doxorubicin'in sadece merkezi venöz yoluyla devamlı intravenöz infüzyonu

"hd DEXA" → Protokol 11.7.2 36. gün diğer döneme başla

Dexamethasone 40 mg absolut p.o. Birinci dönem: gün 1-4, 9-12, 17-20

Sonraki dönemler: gün 1-4, 17-20

Dikkat: Enfeksiyonlar → baktrim profilaksi, steroitler özellikle daha yaşlı

hastalarda

yan etkilere neden olabilir, tansiyon, mide ülserleri, psikozlar

"IEV" → Protokol 13.1.6 < 60 22. gün diğer döneme başla

Epirubicin 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Etoposide phosphate 150 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Ifosfamide 2,500 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Yeni Tedavi Yaklaşımları

Bortezomib: hastalığı tekrarlayan yada tedaviye cevap vermeyen hastaların % 35'inde

proteasome inhibitörü, monoterapi yanıtı (CR + PR); % 85-90‟a kadar ise dexamethasone ile ilk

seçenek tedavisi olarak verilir. Temel yan etkiler: trombositopeni, polinöropati (protokol 11.7.7,

11.7.8)

Thalidomide: 100-200 mg/gün p.o.: antiproliferasyon ve anti-angiogenic etki, IL-6 inhibisyonu.

Yanıt oranı: hastalığı tekrarlayan yada tedaviye cevap vermeyen hastaların % 30‟unda,

dexamethasone ile karıştırıldığında ise % 60. Temek yan etkiler yorgunluk, polinöropati,

konstipasyon, tromboembolik vakalar, ve deri değişimi. Düşük doz heparin ile profilaksi daha az

tromboembolik riskler için önerilir. Dikkat: Gebelik döneminde kullanmayınız (protokol 11.7.6,

11.7.10)

Lenalidomide: Azaltılmış toksisite ile thalidomide analogu.

Diğerleri: VEGF inhibitörleri, arsenik trioksit, TNFα inhibitörleri.

Otologöz Kök Hücre Transplantasyonu ile Yüksek Doz Kemoterapi (PBSCT)

Tek bir otologöz kök hücre transplantasyonu remisyon oranlarının ve uzatılmış genel

survival (5 yıl survival: % 30-50) oranlarının artışına yol açar, ancak genelde küratif

değildir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 93

Otologöz PBSCT ile tekrarlanan yüksek doz kemoterapi imkanı güncel denemelere

tabidir.

Yüksek doz kemoterapi: melphalan: ≤ 70 yaşındaki hastalar için: 200 mg/m2 i.v., > 70

yaşındaki hastalar yada organ fonksiyonları bozulmuş hastalar için: 140 mg/m2 i.v.

Allojenik Kök Hücre Transplantasyonu ile Yüksek Doz Kemoterapi (PBSCT)

Seçilen hastalar için (en fazla 60-70 yaş), allojenik PBSCT imkan dahilinde küratif

seçenektir (multipl myelom hastalarının %20-30'unda muhtemelen aktif).

Graft-karşı-myelom etkisinin faydaları gösterilmiştir. Allojenik transplantasyon

hastalığın erken dönemlerinde uygulanmalıdır. Daha sonraki aşamalarda, rezistans

oluşumundan kaynaklanan daha yüksek relaps oranları beklenir.

Günümüzdeki araştırmalar yüksek riskli hastalarda (13q14 delesyonu) otologöz

transplantasyonu sonrası allojenik transplantason olasılığını ve otologöz PBSCT

uygulandıktan sonraki farklı idame yaklaşımlarının etkisini araştırmaktadır.

Radyoterapi

Kemik Plazmositom Tedavisi

Radyoterapi ≥ 45 Gy. Ek radyoterapi sadece persistant paraprotein ve relaps durumlarında

uygulanmalıdır. Mediyan survival 10 yıldır. Praproteinlerin tamamen yok olması (birkaç ay

alabilir) kusursuz prognoz teşkil eder: mediyan survival 20 yıl, %75 relaps görülmeden.

Primer Ekstrakemiksel Plazmositom

Tipikal bölgeler: nazofarenks, paranasal hava sinüs, akciğer,dalak, böbrekler, mide

35 Gy radyoterapi; 10- yıl survival > % 70.

Destekleyici Tedavi

Erken destekleyici tedavi uygulaması komplikasyon oranlarını düşürebilir ve myelom

hastalarının yaşam kalitesini artırır:

Osteolizli hastalarda ağrı kontrolü/difüz osteoporoz: analjezikler, palyatif radyoterapi

Semptomatik osteoliz / kırık riskleri: lokal radyoterapi, ortopedik tedavi; patolojik kırık

sonrası: sürjikal stabilizasyon + radyoterapi

Hiperkalsemi tedavisi: %0.9 saline, günlük 2,000-3,000 ml, zoledronate 4 mg yada

pamidronate 60-90 mg i.v., prednisolone 100 mg i.v.; gerekirse, kalsitonin, diyaliz,

furosemit. Dikkat: bisphosphonate- endüklenen osteonecrosis.

Enfeksiyon tedavisi: erken antibiyotik / mantarkıran kullanımı; eğer enfeksiyon

tekrarlarsa ve antibodi eksikliği sendromu görülürse: immunglobülin (10g)

Hipervizkozite sendromu: plazmaferez

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 94

Bisfosfonatlar, örneğin, zoledronate, ibandronate, pamidronate: osteoklast inhibitörleri

özellikle kemik komplikasyonları oranını düşürür; teşhis edildikten sonra profilaktik

yönetim: örneğin, zoledronate 4 mg i.v., pamidronate 60-90 mg i.v., 1 yılda her ayda bir

defa, sonra her 3 ayda, çene osteonekrozunu önlenmesi için sabit yada bisfosfonatlarda

kemik lezyonu durması yoktur.

Hiperürisemil: üriner alkalileşme, allopurinol, muhtemelen rasburicase

Dikkat: steroid nitelikli olmayan anti-inflamatuvarlar, aminoglikozitler gibi nefrotoksik ilaçlar

yada kontrast maddeler kontrendikedir.

Tedavi Değerlendirmesi: Yanıt Sınıflandırması (EBMT Kriteri)

Tam Remisyon (CR)

Serum yada ürin: En az 6 hafta boyunca monoklonal protein (immünofiksasyon ve rutin

elektroforez) saptanamaz. Kemik iliği (BM) : < %5 plazma hücreleri, genişlemeyen statik

osteolitik lezyonlar. Yumuşak doku belirtilerinin tamamlanmış regresyonu.

Kısmi Remisyon (PR)

Serum: En az 6 hafta boyunca paraprotein düzeyinde > %50 azalma. Ürin: 24-h ürinde hafif

zincirin > %90 azalması yada en az 6 hafta boyunca < 200 mg/ 24 h. Sabit osteolitik lezyonlar.

Non- sekretuvar myelom: en az 6 hafta boyunca BM‟deki plazma hücrelerinin > %50 azalması.

Minimal Remisyon (MR)

Serum: En az 6 hafta boyunca paraprotein düzeyinde %25-49 azalma. Ürin: en az 6 hafta

boyunca 24-h ürinde hafif zincirin %50-89 azalması. Non- sekretuvar myelom: en az 6 hafta

boyunca BM‟deki plazma hücrelerinin %25-49 azalması.

Değişiklik Yok (NC)

PR ve MR kriterleri gerçekleşmemiştir. Okumalar: en az 3 ay boyunca sabit plato ± % 25.

İlerleyen Hastalık (PD)

Serumda yada ürinde M-proteinlerinin çoğalması; hafif zincirlerin konsantrasyonunda > % 25

artış. BM: plazma hücreleri sayısında > %25 artış yada %10 absolut BM infiltrasyonu.Yeni

osteolitik lezyonlar yada eski lezyonların yayılması. Yeni yumuşak doku belirtileri yada eski

lezyonların boyutunda büyüme.

Prognoz: Prognostik Faktörler

Kötü prognozla ilgili faktörler:

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 95

İleri derece hastalık ( daha fazla atipikal plazma hücreleri, anemi, renal bozukluk, ve

trombositopeni)

Β2-mikroglobülin ↑, CRP ↑, albumin ↓

Sitogenetik aberasyonlar: del 13, t(4;14), t(14;16), p53 delesyonu

> 70 yaş

Plazma hücre lösemisi

Yaşam süresi

Mediyan survival: 3-5 yıl, 5-yıl survival: % 25-30

Mediyan survival hastalığın aşamasınada bağlıdır (yukarıdakilere bakınız): aşama I: > 5

yıl, aşama II: 2.5 – 4 yıl, aşama III: 1-2 yıl.

Tedavi Sonrası Takip:

MGUS ve multipl myelom hastaları: kan sayımı, toplam protein ve paraprotein düzeyiyle

her 3 ayda takip edilmelidir. MGUS hastalarının yaklaşık %25'i 15 yıl içinde multipl

myelom geliştirirler, ancak risk/yıl %1 kadar düşük bir orandadır.

Hafifletici terapi: semptomlara bağlı yaklaşım

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 96

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 97

Lenfomalar

Hodgkin Hastalığı (Hodgkin Lenfoması)

Tanım: Lenfatik sistemin malignan hastalığı, histolojik olarak az sayıda tümörlü hücrelerle

(“Hodgkin hücreleri” ve multinükleer “Reed-Sternberg hücreleri”) ve granülomatöz dokuyla

(“lenfogranülomatoz”) karakterize edilir.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C81

Epidemiyoloji: İnsidans: 2-4 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl. Dağılım erkek:kadın=1.4 : 1; iki

yaş zirvesi: 20-30 yaş (özellikle nodüler-skleroze tipler) ve > 60 yaş.

Patojenez: Etyoloji

Hodgkin hastalığının patogenetik nedenleri henüz tam olarak çözümlenemiştir. Olası nedenler

olarak tartışılan konular:

EBV ile enfeksiyon (Epstein-Barr virüsü, Hodgkin hücrelerinde monoklonal EBV genom

bulunmuştur)

Retroviral enfeksiyon → disfonksiyonel apoptoz?

Patoloji: Hodgkin Lenfoması Histolojik Alt Türleri: REAL Sınıflandırması

Hodgkin lenfoması, daha fazla belirtilmemiş

Klasik Hodgkin lenfoması

Nodüler skleroz tip 1 ve tip 2 (NSHD), olguların % 60-80'I

Karışık selülarite tip (MCHD), % 15-30

Lenfosit olmayan tip (LDHD), < % 1

Lenfosit-zengin klasik tip (LRHD), % 5

Hodgkin hastalığının özelliklerini taşıyan lenfoma, anaplastik büyük hücre lenfoma

Lenfosit-predominant Hodgkin Lenfoma (LPHD, paragranulom), % 5

Nodüler paragranulom

Nodüler ve difüze paragranulom

Difüze paragranulom

Terapi sonrası ya da uzun süren hastalık sürecince alt türlerin birbirine dönüşümü mümkündür.

Konum ve Dağılım:

Temel konum: servikal > mediyastinal > infradiyafragmatik

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 98

Progresyon: lenfatik organlara ilk lenfojenik yayılım, yada bölgesel invazyon

(ekstranodal belirti), daha sonra hematojenik yayılım (karaciğer, kemik iliği)

Histoloji: Çoğunlukla lenf nodülü jerminal merkezindeki B-hücrelerinden kaynaklanan Hodgkin

ve Reed-Sternberg hücrelerinden oluşan neoplastik hücre popülasyonu. Özellikleri:

Hodgkin hücreleri: merkezdışı nükleus ve belirgin nükleolus ile patognomonik olmayan

mononükleer blast hücreleri

Reed-Sternberg hücreleri: Hodgkin hücrelerinden oluşan birkaç büyük eozinofilik

nükleoli ile mutlinükleer dev hücreler, patognomonik (teşhisi koyan)

“Renkli” histoloji, granülomlar

İmmünohistoloji:

Klasik Hodgkin lenfoması: CD3, CD15, CD20 +/-, CD30, LMP-1 ekspresyonu (CMV

enfeksiyonu tespiti yada dışlaması)

LPHD: CD3, CD20, CD21, Oct2, immünoglobulin-J-zincir, (CD30 ve 15 negatif)

Moleküler Genetik ve İmmünolojik Alterasyon

Olguların %35-45'inde kromozomsal aberasyonlar

Olguların %10-20‟sinde immünoglobulin T-hücre reseptör genlerinin yeniden

düzenlemesi

Bazı Hodgkin hücrelerinde t(14;18) translokasyonu algılanabilir

hücresel bağışıklık düşüklüğü (T- hücresel yetmezliği): enfeksiyonlara suseptibilite artışı

(virüs enfeksiyonları, mantar enfeksiyonu, tüberküloz), vaksinasyona düşük yanıt, negatif

tüberkülin reaksiyonu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 99

Sınıflandırma: Ann Arbor Sınıflandırmasına Göre Aşamalar

Aşama Tanım

I Tek bir lenf nodülü rejyonu (I N) tutulumu yada tek bir bölgesel ekstranodül yeri (I E)

II Diyaframın aynı tarafında 2 yada daha fazla bölgede lenf nodülü tutulumu (II N)

ve/veya bölgesel ekstranodül yeri (II E)

III Diyaframın her iki tarafındada lenf nodülü tutulumu (III N) ve/veya bölgesel

ekstranodül yeri (III E)

IV Bir yada daha fazla ekstralenfatik organın lenf nodülü tutulumuyla yada olmadan

yayılmış tutulumu

A/B

A Genel semptomlar yoktur.

B Genel semptomlar: ateş > 38°C, ıslatan gece terlemeleri (kıyafet değişimini

gerektirecek kadar), son 6 ayda %10'dan fazla kilo kaybı

Lenfatik dokular: lenf nodülü, dalak, timus, nazofarinksın lenfoid halkası

Kesin Teşhis ve Organ Tutulumu

Ekstranodül Tutulumu: ekstralenfatik dokunun bölgesel tutulumu (etkilenen lenf nodülünün

direk invazyonundan yada lenfojenik/hematojenik yayılımdan kaynaklanır). İki yada daha fazla

ekstralenfatik tutulum yeri II ve III aşamalarıyla uyuşabilir. Bu aşamalar “E” sembolüyle

belirtilir.

Sembol Özellik

CS/PS Kesin Teşhis

CS Sadece klinik evreleme (laparotomisiz)

PS İnvazif tanısal ölçüm sonrası patolojik evreleme

Organ Sembolü Organ tutulumu kalıbı

D Cilt

E Ekstranodül tutulumu

H Karaciğer

L Akciğer

M Kemik iliği

N Nodlar

O Kemik

P Plevra

S Dalak

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 100

Bulky Hastalığı

Kitlesel lenf nodülü tutulumu ≥ 5 cm diyametresinde yada bir aksiste ≥ 5 cm ölçüsünde

konglomerat tümor bulunması.

≥ 5 cm diyametresinde mediyastinal tumor

Costwold aşama sistemi: kitle tümör boyutuyla tanımlanır ≥ 10 cm

Semptomlar:

Genel Semptomlar: Eğer aşağıda belirtilen genel semptomlardan bir yada daha fazlası

bulunursa "B" sembolü I-IV aşamalara eklenebilir.

Nedeni bilinmeyen ateş > 38°C (nadir bile olsa tipikal periyodik ateş: “Pel-Ebstein ateşi”)

Açıklanamayan gece terlemeleri (gece kıyafeti değişimini gerektirecek kadar)

6 ayda %10'dan fazla açıklanamayan kilo kaybı

Lenfadenopati: Başlıca semptomlar: lenf nodüllerinin ağrısız şişmesi (hastaların % 80-90' ında

görülür).

Kutanöz-glandüler cinsi (özellikle boyun kısmındaki lenf nodülleri, aksiller/inguinal lenf

nodülleri ise daha az görülür, hastaların %70'inde)

Mediyastinal cinsi (hastaların %10'unda)

Abdominal cinsi (hastaların %5‟inde)

Diğer Semptomlar

Hepatomegali ve/veya splenomegali (hastaların %20‟sinde)

Performans düşüklüğü, yorgunluk, anoreksi, pruritus

Etkilenen lenf nodüllerinin "alkol ağrısı": genelde kitaplarda bahsedilsede nadir görülür.

Genişlemiş retroperitoneal lenf nodlarından kaynaklanan “sırt ağrısı”

displasman semptomları / ilgili organların disfonksiyonu (sinir hastalığı, pulmoner

tutulum → solunum yetmezliği, ürojenital tutulum → ürinasyon problemleri ve benzeri)

Tanı: Hastanın Geçmişi ve Fiziksel Muayene

B semptomlarını kapsayan hasta geçmişi

Fiziksel muayene: genel durum, cilt, mukoza, ve farinjiyal halka/ tonsiller, lenfadenopati

(lenfoma boyutu), hepatosplenomegali, enfeksiyonlar.

Laboratuvar Testleri

Diferansiyel (simir) ile tam kan sayımı, lenfositopeni (< 1,000/µl) , eozinofili (olguların

%30'unda), kemik iliği tutulumuyla anemi, granülositopeni, trombositopeni

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 101

Elektrolit,serum kreatinin, üre, karaciğer ve renal fonksiyon parametreleri, toplam protein

ve protein elektroforezi ve immunglobülini kapsayan rutin laboratuvar testleri.

ESR ↑, ürik asit, LDH (hücre turnover artışı ile yükselir)

Viral seroloji (CMV, EBV, HIV1/2, hepatit B ve C)

Histoloji

Not: Histolojik diyagnoz zorunludur. Mümkünse biyopsi ve diyagnoz için inguinal lenf nodları

kullanılmamalıdır (yüksek oranda yapay olgu)

Lenf nodu histolojisi

Kemik iliği ve simiri histolojisi

Görüntüleme

Göğüs röntgeni, abdominal ultrason

Boyun/ toraks/abdomen CT taraması (gerekirse: göğüs ve abdomen MRI‟ı)

Kemik iliği ve/veya iskelet taramasısı ve/veya PET taraması

PET (ozitron emisyon tomografi): tedavi sonrası rezidüel lenfomalardaki metobolik aktif

ve inaktif dokuların ayrımı

Şüpheli bulguların tanımı için daha ileri taramalar

İleri Tanısal Ölçümler: Toksisite Değerlendirmesi

ECG, ekokardiyogram (isteğe bağlı: ileri diyagnostik ölçümler)

Kan gazları analizini kapsayan pulmoner fonksiyon testleri

Hormonal statü (TSH, LH, FSH, progesteron, menstrüal geçmiş)

Not: Doğru teşhis süreci tedaviye bağlıdır. Sadece fiziksel muayene ve göğüs röntgeni sonrası

hastaların % 90‟ı erken etap olarak sınıflandırılmışlardır (aşama I veya II). Yukarda belirtilen

gibi kapsamlı teşhis süreci sonrası hastaların %50‟sinden fazlası gelişmiş olgular olarak (aşama

III-IV) sınıflandırılırlar.

Ayırıcı Tanı: Lenf Nod Büyümelerinin Diğer Nedenleri

Non-Hodgkin lenfoması

Katı tümörlerden kaynaklanan metastaz (örneğin akciğer kanseri, gastrointestinal, baş ve

boyun kanseri)

Enfeksiyonlar (örneğin toksoplazmoz, tüberküloz, CMV, EBV, HIV)

Sarkoidoz

Sistemik lupus eritematozus hastalığı, romatoid artrit, Sjogren sendromu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 102

Komplikasyonlar:

Büyük mediyastinal tümörlerden kaynaklanan respiratuar darlık, nadir SVC sendromu

olguları

CNS tutulumundan (nadir) kaynaklanan sinir hastalıkları

Patolojikal kırık ile iskelet tutulması

Tedavi: Tedavi Yaklaşımı

Hodgkin lenfoması kemoterapi ve radyoterapiye duyarlıdır. Bugünkü tedavi stratejileriyle

yüksek aşamadaki hastalarda tedavi oranı % 60-80, bölgesel aşamalarda ise % 90'a kadar

çıkar.

Gelişmiş tedavi konseptleri rastgele araştırmalardan alınan bilgilerle geliştirilebilir. Bu

nedenle, Hodgkin lenfoma hastaları klinik denemeler çerçevesinde tedavi edilmelidir.

Standart tedavi hastalık aşamasına, risk faktörlerine ve hastanın özelliklerine göre

uyarlanmış radyoterapi birleşimi ile tedavi edilir. Erken aşamalarda bile sadece

radyoterapi seçilen olgularda kullanılmalıdır. Yüksek aşamadaki hastalar ise önce

sistemik (kemoterapi), sonra ise radyoterapi ile tedavi edilmelidir.

Risk Faktörleri ( German Hodgkin‟s Disease Group, GHSG):

a. Büyük mediyastinal tümör (≥ 1/3 max. torasik diyametre)

b. Ekstranodül tutulumu

c. ESR ≥ 50 mm/h (B semptomları eksikliğinde) yada ≥ 30mm/h (B

semptomları varlığında)

d. Üç yada daha fazla etkilenmiş lenf nodülü bölgeleri

Agresif kombine radyokemoterapi sonrası, ikincil maligniteler ve geciken toksisite

oluşabilir. Yeni tedavi yaklaşımları akut ve gecikmiş toksisitelerin simültane azalmasıyla

etkinliğini (özellikle yüksek aşamada) artırmayı hedefler.

Radyoterapi ve/veya kemoterapi öncesi: sperm yada oosit bankacılığı hastalarla

konuşulmalı ve istenirse uygulanmalıdır.

Hodgkin Lenfoması Tedavi Yaklaşımı

Sınırlı Aşama Orta Aşama Yüksek Aşama

Aşama I-II Aşama I-IIA RF a-d ile Aşama IIB RF a,b ile

RD a-d olmadan Aşama IIB RF c,d ile Aşama III-IV

Cx ABVD + Cx ABVD veya BEACOPP Cx BEACOPP veya

Rx IF 30 Gy yada Stanford V, 4-6 dönem, + Stanford V, 6-8 dönem, +

Rx IF 30 Gy Rx IF 30 Gy (bulk)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 103

Rf risk faktörleri: a mediyastinal tümör, b extranodül tutulumu, c yüksek ESR, d >3 etkilenmiş

lenf nodu bölgeleri. Cx kemoterapi, Rx radyoterapi, IF tutulum bölgesi

Radyoterapi Prensipleri: Tedavi büyük alan tekniklerine, lineer hızlandırıcı yada Co gamma

ışınları (megavolt birimleri) tarafından üretilen ultrasert protonlara bağlıdır. Yaklaşımlar:

“İlişkili alan”: etkilenmiş lenf nodu bölgeleri irradiyasyonu

“Yayılmış alan” : etkilenmiş lenf nodu bölgeleri ve anatomik olarak ve işlevsel olarak

borderlayan, ancak klinik yönden etkilenmemiş bölgelerinde irradyasyonu

Kemoterapi Prensipleri:

Etkili bileşimler: kortikosteroidler, cyclophasphamide, antrasiklinler (doxorubicin),

bleomycin, vinka alkaloidleri (vincristine, vinblastine), etoposide, ve procarbazine.

Yüksek doz kemoterapi protokollarında ve relaps tedavisinde, ek olarak busulfan,

nitrosoureas (BCNU, CCNU), cytosine arabinoside, ve melphalan kullanılabilir.

Temelde, Hodgkin lenfoması terapisi tedavi edici amaçlı polikemoterapiyi kapsar.

Günümüzdeki terapi protokolları: ABVD (Protokol 11.3.1), BEACOPP-Standart Doz

(Protokol 11.3.2), BEACOPP- Yükseltilmiş Doz (Protokol 11.3.3) ve Standord V

(Protokol 11.3.4). Ayrıca, BEACOPP protokolunun hızlandırılmış aplikasyonu (14-

günlük tedavi interval) klinik denemelerle test edilmektedir.

Relaps Tedavisi: Eğer relaps görülürse, daha önce kullanılan terapi protokollarının başarısız

olduğu anlamına gelir. İlk tedavinin 12 ayında oluşan relaps kötü bir prognozu oluşturur.

Sınırlı Aşama Tedavisi Sonrası Relaps: Progresif hastalık yada relaps ile konvansiyonel

polikemoterapi (örneğin BEACOPP- Yükseltilmiş Doz) yada otologöz kök hücre

transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi tedavi amaçlıdır. Radyoterapi sadece seçilen

olgularda uygulanabilir.

"Orta Aşama" "İleri Aşama" Sonrası Relaps Tedavisi

Progresif hastalık yada erken relaps ( terapi bitiminden ≤ 1 yıl sonra): otologöz kök hücre

transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi. Geç relaps: otologöz kök hücre

transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi, ilk protokola göre uygun olgularda

konvansiyonel tedavi.

Kurtarma tedavisi sonrası ışın almamış lenf nodu bölgeleri radyoterapi ile tedavi

edilmelidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 104

İkinci yada Geç Relaps:

Araştırma protokollarıyla yada alternatif kemoterapi rejimleriyle tedavi (örneğin: ICE,

DHAP, EPOCH)

Eksperimental terapi: örneğin, azalmış intansite kondisyonmanıyla allojenik kök hücre

transplantasyonu

Kök Hücre Transplantasyonu:

Otologöz ve allojenik kök hücre transplantasyonu önemi henüz belirlenmemiştir.

Bazı denemeler otologöz transplantasyonla relaps zamanı arasında bir bağlantı

olmadığını gösterdi.

Allojenik transplantasyonunu kapsayan bazı araştırmalar potansiyel “grafte karşı

Hodgkin lenfoması” etkisi belirterek, relaps oranlarında belirgin düşüklükler olduğunu

açıkladı.

Yeni terapi konseptleri (örneğin, çift transplantasyon, belirli antikorlar kullanımı, EBV-

özgün sitotoksik T- hücre verilişi) transplant sonuçlarını geliştirir.

Kemoterapi Protokolları

ABVD→ Protokol 11.3.1 29 günde tekrarla

Doxorubicin 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1+15

Bleomycin 10 mg/m2/gün i.v. Gün 1+15

Vinblastine 6 mg/m2/gün i.v. Gün 1+15

Dacarbazine / DTIC 375 mg/m2/gün i.v. Gün 1+15

BEACOPP-II Standart Doz → Protokol

11.3.2

22. gün diğer döneme başla

Bleomycin 10 mg/m2/gün i.v. Gün 8

Etoposide 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Doxorubicin 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Cyclophosphamide 650 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 8, max. doz 2mg/gün absolut

Procarbazine 100 mg/m2/gün p.o. Gün 1-7

Prednisolone 40 mg/m2/gün p.o. Gün 1-14

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 105

BEACOPP-II Yükseltilmiş Doz → Protokol 11.3.3 22. gün diğer döneme başla

Bleomycin 10 mg/m2/gün i.v. Gün 8

Etoposide 200 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3

Doxorubicin 35 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Cyclophosphamide 1,250 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 8, max. doz 2mg/gün absolut

Gün 1-7

Procarbazine 100 mg/m2/gün p.o. Gün 1-14

Prednisolone 40 mg/m2/gün p.o.

ABVD→ Protokol 11.3.4 29. gün diğer döneme başla

Doxorubicin 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1-10

Bleomycin 10 mg/m2/gün i.v. Gün 2

Vinblastine 6 mg/m2/gün i.v. Gün 4-7

Dacarbazine / DTIC 375 mg/m2/gün i.v. Gün 4-7

Stanford V → Protokol 11.3.5 29. gün diğer döneme başla

Mechlorethamine 6 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1,15

Vinblastine 6 mg/m2/gün i.v. Gün 1,15

Etoposide Phosphate 60 mg/m2/gün i.v. Gün 15,16

Vincristine absolut 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 8,22, max. 2mg/gün

Bleomycin 5 U/m2/gün i.v. Gün 8,22

Prednisone 40 mg/m2/gün p.o. Hafta 1-10

Prednisone 10 mg/m2/gün p.o. Hafta 11-12

Prognostik Faktörler: Aşağıdaki kriterler kötü prognozla bağlantılıdır:

Büyük mediyastinal tümör, bulky hastalığı (lenfomalar diyametrede ≥ 5 cm)

Üç yada daha fazla etkilenmiş lenf nodu bölgeleri, inguinal lenf nodülleri tutulumu

Ekstranodül tutulumu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 106

Kemik iliği tutulumu

ESR ≥ 50 mm/h (B semptomlarının yokluğunda) yada ≥ 30 mm/h ( B semptomlarının

varlığında), LDH ↑ (özellikle relaps terapisi ile)

Yaş > 45, B semptomları

Karnofsky indeksi < % 90 (özellikle relaps terapisi ile)

Gelişmiş Hodgkin lenfoması (prognostik faktör indeksi): albumin < 4 g/dl, Hb < 10.5

g/dl, erkek hasta, yaş > 45, aşama IV, lökositoz > 15,000/µl, lenfositopeni < 600/µl

5-yıl Survival

Aşama I ve II (hastaların %50'si): olguların %90'ında iyileşme

Aşama III ve IV: iyileşme oranı > % 80

Uygun kurtarma tedavisi relaps hastalarının %20-50'sini iyileştirebilir.

Tedavi Sonrası Takip: Tedavi sonrası yakın takip zorunludur. İlk yıl: tedavi sonrası 3, 6 ve 12

aylarında izlem ziyareti, ikinci yıldan dördüncü yıla kadar: her 6 ayda, 5 yıl sonra: yılda bir kez

(klinik statü, laboratuvar testleri, göğüs röntgeni, abdominal ultrason). Tedavi sonrası takip

amaçları relaps diyagnozunu ve tediye bağlı toksisite değerlendirmesinide kapsar.

Relaps Tanısı: Relaps iyileştirme amacıyla tedavi edilebilir. Relaps ne kadar erken teşhis

edilirse o kadar prognoz iyi olur. Eğer relapstan şüphelenilirse aşağıdaki planlama gerekir:

Hastanın geçmişi (B semptomları)

Fiziksel muayene (lenfadenomegali, hepatosplenomegali)

Laboratuvar testleri (ESR, LDH, kan sayımı, kara ciğer/renal fonksiyon testleri)

Tarama (göğüs röntgeni, ultrason, göğüs kafesi/abdomen CT taraması, sintigrafi)

Yeni histoloji (kemik iliği biyopsisi)

Tediye Bağlı Toksisite:

Yaşam kalitesi değerlendirmesi

Radyoterapi ve antrasiklin sonrası kalp yetmezliği (LVEF ↓)

Mediyastinal irradyasyon sonrası perikardit/ perikard efüzyonu

Radyoterapi ve vincristine sonrası nörolojik komplikasyonlar

Radyoterapi ve/veya kemoterapi sonrası gonadlar (hipotiroidzm) ve tiroit bezlerinin

fonksiyonel defisiyansı

Enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı

İkincil malignitenin erken teşhisi: kullanılan tedavi protokollarına göre ikincil malignite

riski artabilir (özellikle akut lösemi, akciğer kanseri, göğüs kanseri, mide kanseri,

melanoma); 10 yıl sonra ikincil malignite rastlantısı > %10 (radyokemoterapiyi kapsayan

mustarjen ile) → şu anda kullanılan terapi protokolları: % 1-2.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 107

Non-Hodgkin Lenfoması (NHL)

Tanım: B-hücre (B-NHL) veya T-hücre (T-NHL) sıralamasında oluşan lenfoproliferatif

kanserlerdir. Hastalığın klinik seyrine göre yüksek-dereceli (agresif) veya düşük-dereceli

lenfoma olarak sınıflandırılır.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C82-C88, C91.1

Epidemiyoloji: İnsidans: 10-12 olgu/ 100,000 popülasyon/yıl. Düşük-dereceli: yüksek-dereceli

NHL oranı= 7:3. Erkek: kadın dağılımı= 2:1. Yaş ve cinsiyet dağılımına ek olarak insidans ve

olum oranı da kişinin hastalık entitisinede bağlıdır.

Patojenez: Etyolojik Faktörler

İyonlaştırıcı radyasyon, mutajenik bileşikler

Viral/ bakteriyel enfeksiyonlarla asosiyasyon - Epstein- Barr virüsü (EBV): Afrika ve Asya‟da bölgesel Burkitt lenfoması;

immunosüpresyon sonrası yüksek dereceli lenfomalar, transplantasyon ve HIV

enfeksiyonu (özellikle beyinsel lenfomalar); Hodgkin hastalığı

- HHV8: Sıvı birikimine bağlı lenfomalar

- HTLV-1: Romanya‟da ve Güney Japonya‟daki lenfoblastik lösemi

- Helicobacter pylori: MALT lenfomaları

Bağışıklık yetersizliği sendromları

- Herediter: ataksi telanjiyektazi, SCID sendromu (“şiddetli birleşmiş

immunodefisiyans sendromu”), “x‟e bağlı lenfoproliferatif sendrom”

- Elde edilen: organ ve kemik iliği transplantasyonu, AIDS, Sjogren sendromu

Moleküler Genetik Görünüş: Moleküler genetik anormallikler non-Hodgkin lenfoma

hastalarının çoğunda görülür. Özel anormallikler ise kişisel hastalık entitisi ile tartışılabilir

Patoloji: Lenfoid ayrımlaşmasının farklı aşamalarındaki klonal genişleme. Bir hücre lenfatik

büyüme sürecinde ne kadar erken dönüşüm geçirirse, fenotip o kadar az farklılaşır, ve onun

proliferatif potansiyeli o kadar fazla agresif olur. Tum lenfoid neoplazi hücreleri

immunoglobulin agir zincir lokusu (B-hücreli lenfomalar) veya T-hücreli reseptörlerin (T-

hücreli lenfomalar) aynı yeni düzenlemesiyle karakterize edilir.

Patofizyolojik Süreç

Lenfoid hucrelerinin klonal büyümesi

→ Lenfadenopati, artan hücre devri, sitokin salımı

→ Genel semptomlar (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)

Organ infiltrasyon→ disfonksiyon ve klinik semptomlar örneğin:

- Kemik iliği infiltrasyonu → anemi, trombositopeni, granülositopeni

- Splenik infiltrasyon → splenomegali

- Deri infiltrasyonu (özellikle T-NHL)

- Hepatik / renal infiltrasyon → hepatomegali, hepatik / renal bozukluk

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 108

Farklılaşmış B-lenfositik hücrelerin büyümesiyle: immunoglobulin sentez, monoklonal

gammopati

Sınıflandırma: WHO sınıflandırması ( Dünya Sağlık Organizasyonu, 2001) lenfomaların

sınıflandırılması için uluslararası bir standart oluşturmuş ve daha önceki tüm yaklaşımları

değiştirmiştir (örneğin KIEL, REAL, Çalışan formülasyon). Sınıflandırma klinik, morfolojik,

immünolojik, ve moleküler genetik kriterlerine bağlı yapılmıştır ancak düşük-dereceli ve yüksek-

dereceli NHL‟leri ayırmaz. WHO sınıflandırmasının en önemli amacı lenfoma entitilerini

standartlaşmış tedavi altyapısı olarak ayırmaktır. B-hücreli lenfomalar çoğunlukla uluslararası

standartları takip etse bile, T-NHL alttürleri için en uygun tedavi yöntemine henüz

ulaşılmamıştır.

B-hücreli NHL (WHO sınıflandırması, 2001)

Lenfoma Tipi

Öncül B-hücreli lenfoma

Öncül B-hücreli lenfoblastik lösemi (B-ALL)

Öncül B-hücreli lenfoblastik lenfoma

Matur B-hücreli lenfoma

Kronik lenfositik lösemi (CLL)

Küçük lenfositik lenfoma

B-prolenfositik lösemi (PLL)

Lenfoplazmasitik lenfoma

Foliküler lenfoma (FL, derece I / II / III)

Marjinal bölgeli lenfoma (ekstranodal/ MALT/ nodal/ splenik)

Saçaklı hücreli lösemi

Plazma hücreli miyeloma

Plazmasitoma (kemik, ekstrameduller)

Mantle hücreli lenfoma (MCL)

Difüz büyük B-hücreli lenfoma (DLCL)

Mediyastinal (timik) büyük B-hücreli lenfoma

İntravasküler büyük B-hücreli lenfoma

Primer efüzyon lenfoma

Burkitt lenfoması, Burkitt lösemisi

Neticesiz proliferasyona davranışlı B-hücreli proliferasyonu

Lenfomatoid granülomatoz

Transplantasyon sonrası lenfoproliferatif hastalıklar

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 109

T-/NK hücreli NHL (WHO sınıflandırması, 2001)

Lenfoma varlığı

Öncül T-hücreli lenfomalar

Öncül T-hücreli lenfoblastik lösemi

Öncül T-hücreli lenfoblastik lenfoma

Blastik NK hücreli lenfoma

Matur-Olgun T-hücreli lenfoma

T-hücreli prolenfositik lösemi (T-PLL)

T-hücreli büyük granüler lenfositik lösemi

Agresif NK hücreli lenfoma (lösemi)

Yetişkin T-hücreli lenfoma / losemi

Ekstranodal NK/ T-hücreli lenfoma (nasal cins)

Enteropatik T-hücreli lenfoma

Hepatosplenik T-hücreli lenfoma

Subkütanöz T-hücreli lenfoma (panikülit gibi)

Mikozis fungoides / Sezary sendromu

Primer kütanöz anaplastik büyük-hücreli lenfoma

Periferal T-hücreli lenfoma, daha fazla belirtilmemiştir

Anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma

Anaplastik büyük-hücreli lenfoma

Belirsiz malignitenin T-hucre proliferasyonu

Lenfomatoid papüloz

NHL Evreleri (Ann Arbor sınıflandırması, 1971)

Evre Tanım

I Tek lenf nod bölgesinin tutulumu (I) veya tek bir bölgesel ekstranodal yeri bulunması

(I E)

II Lenf nod tutulumu (II) ve/veya iki veya daha fazla bölgede diyaframın aynı tarafındaki

bölgesel ekstranodal yerleri (II E)

II1 İki komşu lenf nod bölgesinin tutulumu (II1) veya bir lenf nod bölgesinin komşu bir

organla bölgesel bağlantısı (II1E) veya iki komşu ekstralenfatik organla (II1E)

II2 İki komşu olmayan veya >2 komşu lenf nodu bölgesinin (II2) tutulumu veya bölgesel

lenf nodu ötesindeki bir ekstralenfatik organ ile lenf nod tutulumu (II2E) veya iki komşu

olmayan ekstralenfatik organın tutulumu (II2E)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 110

Evre Tanım

III Lenf nodul tutulumu (III) ve/veya diyaframın her iki tarafındaki bölgesel ekstranodal

yerler, splenik tutulum mümkündür (IIIS veya IIISE)

IV Bir veya daha fazla ekstralenfatik organların lenf nod tutulumu ya da tutulumsuz ayrıntılı

veya yayılmış tutulumu

A Genel semptomlar yoktur

B Genel semptomlar: ates > 38°C, ıslatan gece terlemeleri (kıyafeti değiştirmeyi

gerektirecek kadar), son 6 ayda ≥ %10 kilo kaybı

Semptomlar: En çok görülen lenfoma entitilerinin semptomları:

Temel Semptomlar

Lenfadenopati

Splenomegali, hepatomegali

Genel semptomlar: ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı, anoreksi

Yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk → anemi ile

Enfeksiyonlara eğilim → granülositopeni ile antibodi defisiyans sendromu, immunodefisiyans

Kanamaya eğilim, peteşi → trombositopeni

Deri semptomları (kızartı, plak-gibi infiltratları), kaşıntı

Organ infiltrat belirtileri

Ayırıcı Tanı: Lenfadenopatinin ayırıcı tanısı

Enfeksiyonlar

Streptokoksi, stafilokok

Toksoplazmoz

Kedi tırmğı hastalığı (Bartonella henselae)

Tüberküloz, atipikal mikobakteriyoz

EBV (infeksiyöz mononükleoz)

HIV

Otoimmun hastalıklar

Romatoid artrit

Sistemik lupus eritematozus

Sjogren sendromu

İlaca bağlı reaksiyonlar

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 111

Antikonvülzifler (fenitoin, karbamazepin)

Antibiyotikler (penisilin, eritromisin)

Asetilsalisilik asit, allopurinol

Diğer non-kanser-bağlantılı hastalıklar

Sarkoidoz

Amiloidoz

Silikon implantasyonları

Aşı reaksiyonları

Metabolik hastalıklar (Gaucher hastalığı)

Lenfoproliferatif hastalıklar

Benign lenfoproliferatif hastalıklar (Kikuchi hastalığı, Rosai-Dorfman hastalığı)

Poliklonal lenfoproliferatif hastalıklar (Castleman hastalığı)

Monoklonal lenfoproliferatif hastalıklar (lenfomatoid granülomatoz, lenfomatoid

papüloz)

Kanser

Lenfomalar (Hodgkin lenfoması, NHL), lösemi

Sert tümörlerin metastazı

Tnı: Lenfoma Tanısının Temel Prensipleri

B semptomlarını, kaşıntıyı, lenfoma progresyon dinamiklerini kapsayan hastalık geçmişi

Lenf nod statüsünü ve dalağı kapsayan fiziksel muayene

Diferansiyel ile tam kan sayımı (lösemi cinsi?), LDH ↑, ESR ↑, protein elektroforez, immünolojiyi (monoklonal gammopati?) kapsayan laboratuar testleri

Lenf nodu, kemik iliği veya etkilenmiş organların histolojisi; kemik iliği biyopsisi iki

taraflı yapılmalıdır (hassasiyet artışı).

Not: Yeterli histoloji elde edilmeden tedavi yapılmamalıdır. Sonuçlar belirgin değilse, örnekler bir patoloji uzmanına gönderilmelidir.

İmmunositoloji

Tarama: primer lenfoma bölgesinin diyagnozu ve metastaz, örneğin röntgen, abdominal ultrason, CT toraks / abdomen, diğer prosedürler (örneğin, MRT, gerekirse sintigrafi)

Tedavi: En çok görülen lenfoma tiplerinin tedavisi

Lenfoma Tedavisinin Temel Prensipleri: Tedavi seçiminde hastanın yaşı, performans statüsüne

ek olarak histoloji ve lenfomanın evresi de göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıntılı uygunluk:

1. İyileştirme ve hafifletme amaçlı tedavi arasındaki farklar:

İyileştirme amaçlı tedavi (her zaman yüksek dereceli NHL için, bazen düşük-

dereceli lenfomalarda): agresif tedavi teşhis edilir edilmez uygulanmalıdır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 112

Hafifletici tedavi seçeneği (çoğunlukla düşük-dereceli NHL için): konservatif

semptomlara-bağlı tedavi hastanın survival zamanını ve yasam kalitesini

yükseltmek için kullanılabilir.

2. Hastalığın bölgesel ve genellenmiş evreleri arasındaki farklar:

Bölgesel evreler (Ann Arbor I-II): → düşük-dereceli lenfomaların irradyasyonu; yüksek dereceli NHL‟ de: iyileştirme amaçlı, agresif sistemik kemoterapi,

bireysel olgularda ise tamamlayıcı bölgesel irradyasyon uygulanmalıdır.

İleri derecedeki evreler (Ann Arbor III-IV): sistemik tedavi 3. Eğer mümkünse, hastalar devam eden tedavinin en uygun şekle gelmesi için her zaman

klinik denemelerle tedavi edilmelidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 113

Yüksek Dereceli Non-Hodgkin Lenfoma

Tanım: B-hücre sistemi (B-NHL) yada T-hücre sıralamasında (T-NHL) oluşan lenfoid doku

neoplazisi. Yüksek dereceli Non-Hodgkin lenfomalar aşağıdakilere göre sınıflandırılır:

Tedavi edilmezse genel fatal neticelerle hızlı ilerleme

Yüksek aşamalarda bile potansiyel olarak iyileştirici tedavi seçenekleri

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C82-C85

Epidemiyoloji: İnsidans: 3-5 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl, artan sıklık oranı ile. Tüm malignan

hastalıkların %3'ünü kapsar. Dağılım erkek:kadın=2:1; yaş zirvesi: 40-80 yaşları arasındadır.

Patojenez: Etyolojik Faktörler

İyonlaştırıcı radyasyon, mutajenik bileşikler (sitostatikler, pestisitler, fungisidler)

Enfeksiyonlar: virüsler (EBV, HTLV-1), Helocobacter pylori

İmmunodefisiyans sendromu

Moleküler genetik değişimler translokasyonlar

Lenfoma Tip Translokasyon Etkilenen genler

B-hücreli

Burkitt lenfoması t(8;14), t(8;22), t(2;8) myc, IgH

Diffüz büyük B hücreli lenfoma t(3;14), t(3;çeşitli) bcl-6, IgH, ve

diğerleri

T-hücreli

Anaplastik büyük-hücreli

lenfoma

t(2;5) npm-alk

Patoloji: Lenfatik diferansiyasyonun erken aşamalarındaki klonal ekspansiyonu →

indifferensiye fenotip, agresif proliferasyon

Konum:

Başlıca nodal, bazı olgularda ekstralenfatik tutulumla: %80

Başlıca ekstranodal: %20

Hastalığın Tanı Sırasında Evreleri:

Lokalize (evre I-II): %20

Yüksek (evre III-IV): %80

Sınıflandırma: WHO sınıflandırmasına göredir. Doğru sınıflandırma histolojiye,

immunohistolojiye, sitolojiye, immunositolojiye ve moleküler diyagnostiklere bağlıdır. Burkitt

cinsinin lenfoblastik lenfoması, non-Burkitt lenfoması ve diğer yüksek dereceli NHL arasındaki

fark uygun tedavi seçiminde önemlidir.

Yüksek dereceli B-hücre NHL: WHO Sınıflandırmasına Göre Hastalık Maddeleri:

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 114

Prekürsör B-hücreli lenfoma

Prekürsör B-hücreli lenfoblastik lösemi (B-ALL)

Prekürsör B-hücreli lenfoblastik lenfoma Matur B- hücreli lenfoma

Foliküler lenfoma (FL, derece II/III)

Mantle hücreli lenfoma (MCL)

Diffüz büyük B- hücreli lenfoma (DLBCL), centroblastik (cb), immunoblastik (ib), büyük hücreli anaplastik (lc)

Mediyastinal (timik) büyük B-hücreli lenfoma

İntravasküler büyük B-hücreli lenfoma

Primer efüzyon lenfoma

Burkitt lenfoması, Burkitt lösemisi

WHO Sınıflandırmasına Göre Yüksek dereceli T-hücre NHL

Prekürsör T-hücreli lenfoma

Prekürsör T-hücreli lenfoblastik lösemi

Prekürsör T-hücreli lenfoblastik lenfoma Matur T- hücreli ve NK hücreli lenfoma

Adult T-hücreli lenfoma/ lösemi

Ekstranodal NK/ T-hücreli lenfoma (Nazal cins)

Enteropatik T-hücreli lenfoma

Hepatosplenik T-hücreli lenfoma

Subkütanöz T-hücreli lenfoma (panikülit gibi)

Periferal T-hücreli lenfoma, daha ileri belirlenmemiş

Anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma

Anaplastik büyük hücreli lenfoma

Ann Arbor Sistemine Göre Sınıflandırma

Lenfatik dokunun kapsadıkları: lenf nodları, dalak, timus, Waldeyer haklası

Ekstranodal tutulum (E): Ekstralenfatik dokunun sınırlandırılmış tutulumu olarak

tanımlanır (etkilenmiş lenf nodülünden doğrudan invazyon yada yakın anatomik

proksimite)

Bulky hastalığı: lenfoma boyutu ≥ 7.5 cm olarak tanımlanır

Semptomlar: Hızlı Başlangıçların Genel Semptomları

Hızlıca büyüyen lenf nodülü enlarjmanı

Splenomegali

Genel semptomlar: yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk, enfeksiyon hassasiyeti

B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)

Dispne (anemiye, pulmoner infiltrasyona, ve plevral efüzyona bağlı)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 115

Lenfadenopatiye ve organlara bağlı komplikasyonlara dayanan abdominal semptomlar

(ileus, üriner retansiyon)

Olası deri infiltrasyonu

Nörolojik semptomlar → CNS/ CSF bölgeleri tutulumuyla

Tanı: Anamnez, Fiziksel Muayene

B semptomlarını ve performans statüsünü kapsayan hasta geçmişi

Allojenik transplantasyon için uygun akraba bulumu sorgulaması

Fiziksel muayene: lenf nodül statüsü, ağız boşluğu, dalak/karaciğer, sarılık, ödem, enfeksiyon ve hemoraji belirtileri

Laboratuvar Testleri

Diferansiyel ile tam kan sayımını kapsayan rutin laboratuvar testleri, LDH↑, ESR,

elektrolitler, Ca2+

, üre, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyonları, protein

elektroforez (gammopathy?) , fibrinojen ile koagülasyon statüsü

Nicel immunoglobülin analizi, immünoelektroforez

Seroloji: HIV, HAV, HBV, HCV, EBV, CMV, HSV, VZV, olası HTLV1, toksoplazmoz

Histoloji

Lenf nodülü histolojisi

Kemik iliği sitolojisi, immunositoloji ve histoloji

Paranazal sinüsler, orbitalar, kemik iliği, kemikler yada testislerin tutulumunda yada lenfoblastik yada Burkitt lösemisi olan hastalarda: lomber ponksiyon (Dikkat:

Methotrexate 15 mg verilişiyle profilaktik intratekal)

Waldeyer halkası tutulumuyla: gastroskopi

Görüntüleme

Göğüs röntgeni (PA ve lateral görüntüler), abdominal ultrason, ECG, CT toraks/

abdomen/ pelvis

Opsiyonel: kemik iliği taraması, kemik taraması, bulky hastalığı durumunda tedavi öncesi ve sonrasıPET / MRI taraması

Toksisite gözetimi, özellikle yüksek doz tedavi öncesi ve sonrası

Bleomycin verilişi, yüksek doz tedavi ve allojenik /otologöz transplantasyonu öncesi pulmoner fonksiyonu

Ekokardiyografi (ejeksiyon fraksiyonu belirlenmesi)

Dental statü değerlendirmesi

Ayırıcı Tanı

Sınırlı aşama: toksoplazmoz, EBV enfeksiyonu, Bartonella henselae (kedi tırmğı hastalığı)

İleri dereceli aşama: akut lösemi

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 116

Hodgkin hastalığı

Tedavi: Tedavi Yaklaşımı

1. Yüksek dereceli lenfomalar her zaman tedavi edici amaçlıdır.

2. Erken diseminasyona karşı, I/IE ve II/IIE aşamalarında bile yüksek dereceli NHL

sistemik bir hastalık olarak dikkate alınmalıdır. Kemoterapinin radyoterapi ile olası

birleşimi belirtilmelidir.

3. Standart tedavi sistemik kemoterapi ile intratekal kemoterapi (CNS tutulumu durumunda)

ve takip eden radyoterapi (“ilgili bölge”, 30-40 Gy, bulky hastalığı yada rezidüel lenfoma

ile) birleşiminden meydana gelir. Tedavi yöntemi seçimi prognostik parametrelerce

etkilenir (“Uluslararası Prognostik Indeks" IPI, "yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası

Prognostik Indeks” aaIPI).

4. Protokolda belirtildiği gibi zamanında tam kemoterapi uygulaması (gecikme yada

azaltma olmadan) özellikle antrasiklinler ve alkilleyici ajanlar için çok önemlidir. Doz

azaltımı tedavi sonucunu tehlikeye atar.

5. Tüm yüksek dereceli NHL ve Burkitt lenfomalarında: tümör lizis sendrom riski vardır.

Tedavi başlatıldığında → prefaz terapi, likit terapisi, alkalileştirme, allopurinol, gerekirse

rasburicase.

6. Gastrointestinal tutulumu durumunda: Tedavi başlatıldığında perforasyon riski vardır.

Yüksek Dereceli Non-Hodgkin Lenfomaların Tedavisi

LBL lenfoblastik lenfoma, aaIPI yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeks, Cx kemoterapi, hd yüksek doz, Rx radyasyon, PBSCT

periferal kan kök hücre transplantasyonu, alloSCT allojenik kök hücre transplantasyonu, PR parsiyel remisyon, PD progresyon

Diffüz büyük B hücreli lenfoma B-T- LBL,

Burkitt Lenfoması

≤ 60 yaş ≥ 60 yaş

aaIPI 0 aaIPI 0 (+bulk)-1 aaIPI 2-3

Cx R-CHOP 21 Cx R-CHOP 14/ Cx R-CHOP 3x Cx R-CHOP 14 6x ALL protokollerine

4-6 dönem R-CHOP 21, 6x yada VACOP-B + 2x Rituximab göre tedavi

+ Rx bulk/ Cx VCPE 2x Cx DHAP 2x

ekstanodül + PBSC kültürü + PBSC kültürü

Relaps yada refrakter hastalık relaps, PR, PD

yüksek doz terapi (hd BEAM) ve klinik denemelerde otologöz PBSCT < 70 yaş

alloSCT

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 117

Tedavi

Standart Terapiler

CHOP protokollerine göre standart tedavi kemoterapidir → hastaların %40-65'inde daha

uzun survival.

B- hücreli lenfomalarda daha iyi survival oranlarına yoğun dozlu kemoterapi ile (“CHOP14+ G-CSF”) ve CHOP ile rituximab karışımıyla (“R-CHOP”, özellikle düşük

risk statülü hastalarda) ulaşılmıştır.

Sınırlı hastalıklı hastalar (aşama I-II) ilk-sıra kemoterapi almalıdır. Lokal radyoterapi bireysel olgularda değerlendirilmelidir.

Kemoterapi Kılavuzu

Doz azaltımı uygulanmamalıdır. Antrasiklinlerle yada alkilleyici ajanlarla tedavi gününde

eğer platelet sayısı <100,000/µl ve lökosit sayısı < 2,500/µl olursa: tedaviyi erteleyiniz ve

G-CSF kullanınız. Vincristine yada bleomycin (VACOP-B protokolu) tedavisine doz

azaltımı yada gecikmesi olmamalıdır.

Azaltılmış akciğer fonksiyonu (FEV1 < % 65, Krogh faktör < % 65): bleomycin yerine methotrexate 50mg absolute i.v.

Paranazal sinüsler, orbitalar, kemik iliği, kemikler yada testislerin tutulumunda yada lösemik safhadaki hastalarda: CNS profilaksi ile methotrexate 15 mg i.th. absolut ve

diyagnoz anında ve 2, 6, ve 10 hafta sonrasında intratekal dexamethasone 4 mg toplam

dozu verilmelidir (toplamda 6 doz).

Başlangıçtaki CSF yada CNS tutulumu olan hastalar CSF normalleşene kadar haftada iki kez intratekal dexamethasone 4 mg, methotrexate 15 mg, ve cytosine arabinoside (AraC)

40 mg karışımı ile tedavi edilirler. Başlangıçtaki CSF tutulumu otologöz transplantasyon

sonrası prognoza zarar vermez, transplantasyon öncesi tam remisyona (CSF

normalleşmesi) ulaşılabilir. Planlanmış kondisyonman tedavisi öncesi CSF tutulumu

transplantasyonu geciktirmeyi gerektirir.

Relaps Tedavisi

Yüksek dereceli lenfomanın kemosansitif relapsı olan hastaların eşzamanlı hastalıkları

olmadığı sürece yüksek doz kemoterapi yada otologöz transplantasyonu ile tedavi

edilmeliler. Bu tedavi uzun dönem survival oranını konvansiyonel kurtarma

kemoterapisi elde edilen %10'dan %50'ye çıkarır.

Daha genç ve akraba donör bulan hastalarda allojenik transplantasyon değerlendirilmelidir. Refrakter relapslı hastalarda otologöz transplantasyon sınırlı derece

fayda sağlar.

Otologöz transplantasyona elverişli olmayan hastalar ise (daha yaşlı, eşzamanlı hastalığa bağlı düşük performans statüsü olan) konvansiyonel kurtarma protokolleri ile tedavi

edilmelidir (COP-BLAM, IMVP-16, CEPP-B, DHAP, ESHAP, COP, bendamustine,

yüksek doz prednisolone, rituximab, ve benzeri).

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 118

Riske Uyarlanan Terapi

Yüksek dereceli NHL olan hastalarda belirlenen “risk faktörleri" uzun-dönem sonuçlarını

etkiler.

“Uluslararası Prognostik Indeks” (IPI)‟e göre 60 yaşına kadar olan hastalarda Ann Arbor aşamaları III-IV, artan LDH, ve < %70 Karnofsky indeksi kötü prognozu oluşturur.

“Yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeksi” (aaIPI) klinik araştırma sonuçlarına göre 2-3 risk faktörü olan hastaların kemoterapi endüksiyonundan sonraki ilk

remisyonda yüksek doz terapi ile otologöz transplantasyon, standart terapi devamıyla

karşılaştırıldığında daha yüksek survival oranları sunar.

Mediyastinal Lenfoma

Primer mediyastinal B-hücreli lenfomalı hastalar daha agresif bir yaklaşımdan

faydalanabilir. Rezidüel mediyastinal lenfomalı hastalar ise kemoterapiyi tamamladıktan

sonra relaps risk artışı yaşar.

Erken aşamada yüksek doz kemoterapi ile otologöz transplantasyon alan ve kolsolidasyon radyoterapisi sonrasında tümör kütlesi azalan hastalar daha iyi bir

prognoza ulaşabilir.

T-hücreli Yüksek Riskli Lenfomalarda Agresif Kemoterapi:

Geçmişe yönelik araştırmalar aşağıdaki NHL alt türleri için kötü prognoz göstermiştir:

Periferal T-hücreli lenfomalar

Anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma (AILD)

İntestinal T-hücreli lenfomalar

Hepatosplenik γ/δ lenfomalar

Anaplastik büyük hücreli lenfoma

Bu durumlarda, agresif kemoterapi (muhtamel transplantasyon ile) prognozu geliştirebilir.

Terapi Protokolleri

“VACOP-B” → Protokol 11.4.1 Haftalık tedavi, 12 hafta

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1, Hafta 1,3,5,7,9,11

Cyclophosphamide 350 mg/m2/gün i.v. Gün 1,hafta 1,5,9

Vincristine 1.2 mg/m2/gün i.v. Gün 1, hafta 2,4,6,8,10,12, 2 mg max.

Bleomycin 10 mg/m2/gün i.v. Gün 1, hafta 2,4,6,8,10,12

Etoposide, VP-16 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1, hafta 3,7,11

Etoposide, VP-16 100 mg/m2/gün p.o. Gün 2+3, hafta 3,7,11

Prednisone 75-100 mg absolut p.o. Gün 1-7, hafta 1, Gün 1,3,5,7, hafta 2-

12

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 119

CNS tutulumu artarsa: intratekal terapi: cytosine arabinoside 40 mg i.th., dexamethasone 4 mg

i.th., methotrexate 15 mg i.th. Gün 1, hafta 2,6,10

“R-CHOP”→ Protokol

11.4.3

14. gün diğer döneme başla

Rituximab 375 mg/m2/gün i.v. Gün 0, 24-4 h CHOP öncesi

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, 2 mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o, Gün 1-5

“CHOP14+G-CSF”→

Protokol 11.4.4

14. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, 2 mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o, Gün 1-5

G-CSF 5µg/kg/ gün s.c. 5. günden itibaren

“DHAP”→ Protokol 11.4.6 22. gün-29. gün diğer döneme

başla

Cisplatin 100 mg/ m2/gün i.v. Gün 1

Cytosine arabinoside 2 x 2 g/ m2/gün i.v. Gün 2, 3 saati aşkın, her 12 h

Dexamethasone 40 mg absolut i.v. Gün 1-4, ağızdan verilebilir

± Rituximab 375 mg/ m2/gün i.v. Gün 0, 24-4 h DHAP öncesi

Prognoz: “Uluslararası Prognostik Indeksi"ne (IPI) Göre Risk Faktörleri

> 60 yaş

Performans statüsü ECOG 2-4 yada Karnofsky indeksi ≤ %70

Ann Arbor aşamaları III-IV

LDH artışı

≥ 2 bölgede ekstranodül tutulumu

“Yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeksi” (aaIPI) < 60 yaş hastalar için:

Karnofsky indeksi ≤ %70

Ann Arbor aşamaları III-IV

LDH artışı

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 120

“Uluslararası Prognostik Indeksi"ne Göre Yüksek Dereceli NHL Hastaları için Prognoz:

Risk Grubu Risk faktörleri

sayısı

CR (%) 5-yıl survival (%)

Relaps olmadan Genel

Düşük 0-1 87 61 73

Düşük-Orta 2 67 34 51

Orta-Yüksek 3 55 27 43

Yüksek 4-5 44 18 26

CR= Tam remisyon oranı, 5-yıl survival= toplam popülasyonla karşılaştırıldığında

“Yüksek dereceli” lenfoma grubunda immunoblastik lenfoma ve periferal T-hücreli lenfoma

hastaları en kötü prognoza sahiptir.

Tedavi Sonrası Takip: Tedavi sonrası 1. ve 2. yıl, takip testleri her 3 ayda; 3. yıl: her 6 ayda;

sonrasında ise yılda bir kez.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 121

Foliküler Lenfoma (FL)

Tanım: Düşük dereceli Non-Hodgkin lenfoma; lenfoid organların foliküler merkezlerinde

meydana gelir. Eşanlamlılar: foliküler merkezli lenfoma (FCL), ağrısız lenfoma

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91

Epidemiyoloji: Tüm non-Hodgkin lenfomalarının %15-20'si, özellikle batı Avrupa‟da ve Kuzey

Amerika'da görülür (Asya‟daki olgu oranları düşüktür). Mediyan diyagnoz yaşı 40-60 yaşlarıdır.

Patojenez: Lenf folikülü merkezindeki B-hücrelerinde oluşur (“foliküler merkezli lenfoma”)

Moleküler Değişimler: FL hastalığındaki çoğu olguda t(14;18) translokasyonu görülür.

→ Kromozom 18‟deki bcl-2 geni translokasyonu ve kromozom 14‟de immunglobülin ağır zincir

loküs (polimeraz zincir reaksiyonu ile bulgu, PCR)

→ bcl-2 ekspresyonu ↑, apoptosis inhibisyonu

→ FL hücreleri için survival avantajı, sitostatiklere dayanıklılık

FL Hücreleri Karakteristikleri: FACS analizi: CD5 için FL hücreleri negatif, CD19, CD20,

±CD10 için ise negatiftir.

Patoloji: Periferal Kan:

Lösemik biçim: yayma kanda sentrosite

Kemik iliği tutulumuyla: anemi, trombositopeni, granülositopeni

Lenf Nodülleri:

Lenfadenopati

Lenf nodu histoloji karakteristikleri

Kemik İliği / Organ Tutulumu: Diyagnoz zamanı: olguların %80‟inde karaciğer, dalak,

kemik iliği tutulumu (Aşama IV)

Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması (2000), REAL Sınıflandırması (1994)

Foliküler lenfoma (FL), matür B-NHL, derece I-III. Not: III. Derece FL daha agresif seyir ve

kötü prognozdan dolayı yüksek dereceli bir lenfoma sayılır.

Evreleme: (1971) Ann Arbor‟a göre: aşama I-IV, ve /veya B semptomları

Semptomlar: Hastalığın localize aşamaları genellikle asemptomatiktir (genelde tesadüfen tanı

konulur).

İlerlemiş Hastalık:

Yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk (anemi)

B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)

Ağrısız lenfadenopati

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 122

Abdominal semptomlarla splenomegali, hepatomegali

Kütanöz infiltrasyon, organ tutulumu (akciğer → solunum bozukluğu, CNS → sinir hastalıkları)

Oportünist enfeksiyonlar (pnömoni, H. zoster, P. carinii), antibodi yetmezlik sendromu

Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene:

Hastalığın seyrini kapsayan anamnez

Lenf nodülü statüsü, dalak / karaciğer, cilt, nörolojik statü, enfeksiyon belirtileri ve hemoraji belirtilerini kapsayan fiziksel muayene

Laboratuvar Testleri

Tam kan sayımı (anemi, trombositopeni, granülositopeni) ile kan yayması (sentrositeler), retikülositler

Elektrolitleri ve üreyi kapsayan rutin laboratuvar testleri, serum kreatinin, bilirubin,

karaciğer fonksiyon testleri, LDH ↑, CRP

İmmünoloji: nicel serum immünoglobulin seviyesi, immünoelektroforez

Alan belirteç düzenlenmesi: FACS analizi (CD5, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23)

Tarama:

Göğüs röntgeni, abdominal ultrason

Bölgesel hastalık durumunda (Aşama I/II): CT toraks / abdomen/ pelvis, muhtemelen

daha yüksek bir aşamayı engellemek için kraniyal MRI.

Histoloji: Tanı için zorunlu olanlar:

Histoloji ile lenf nodu biyopsisi/ immunohistoloji

Kemik iliği biyopsisi ve aspirat

Foliküler lenfomanın histolojik sınıflandırması (derecelendirme)

Derece NPF başına Sentroblast (yüksek güç alanı)

I 0-5 sentroblast

II 6-15 sentroblast

III > 15 sentroblast

IIIA > 15 sentroblast, sentrosite bulunuşu

IIIB > 15 sentroblast, sentrosite bulunamaz

Ayırıcı Tanı: Yüksek dereceli lenfomalar, CLL, Hodgkin hastalığı

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 123

Komplikasyonlar:

Enfeksiyonlar

Hastalık uzun süre devam ederse, kötü prognozla karakterize yüksek dereceli lenfomaya dönüşme riski vardır (10 yıl sonra kümülatif risk: yaklaşık %30)

Tedavi: Foliküler lenfomaya terapatik yaklaşım

Rx radyoterapi, Cx kemoterapi, PBSCT periferal kan kök hücre transplantasyonu, FCL Foliküler lenfoma, hg NHL

yüksek derece Non-Hodgkin lenfoma

Tedavi Yaklaşımı:

1. Tedavi aşamaya özgündür.

2. Lokalize hastalık aşamasındakiler I-II (hastaların %15-20'si) bölgesel terapi ile tedavi

edilir. 30-40 Gy ile genişletilmiş alan radyoterapisi iyileştirici tedavi yaklaşımlarını

temsil eder.

3. Hastalığın yüksek aşamasındakilere III-IV (%80-85) sistemik tedavi gereklidir.

Geleneksel kemoterapi palyatif sayılır. Kemoterapiye ek olarak Rituximab kullanımı

tedaviye yanıt oranlarını ve progresyon zamanını geliştirmiştir.

4. FL çoğunlukla yavaş hastalık progresyonu gösterir yada sabittir, devam eden yıllarda

değişken ve ağrısız seyir gösterir (hastaların %30‟u). Aşağıdaki durumlarda tedavi

belirlenmelidir:

- Hastalığın ilk aşamalarında küratif radyoterapi

- Semptomatik lenfadenopati yada splenomegali

- Overt B semptomları

- Kemik iliği infiltrasyonuna bağlı periferal sitopeni

- Tekrarlayan enfeksiyonlarla immunodefisiyans

Foliküler lenfoma Derece I-II FL Derece III

aşama I-II aşama III-IV

> 65 yaş ≤ 65 yaş

Rx 30-40 Gy, gözlem ve bekleme Yüksek-doz Cx+ Cx gibi hg NHL

kemoterapi tedavi belirtildiyse otologöz PBSCT

R-CHOP yada FCR

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 124

Tedavi Çeşitleri:

Ann Arbor Aşamaları I-II

Genişletilmiş alan radyoterapisi (Extended Field) , toplam doz 30-40 Gy; 5 yıl hastalık

yinelemesi görülmeden survival %50-75 (geç relaps mümkündür)

Alternatif olarak: birleştirilmiş kemoterapi (4 dönem R-CHOP) ve yüksek-derece NHL'ye

(denemeler) radyoterapi (alakalı bölge) analogu

R0 rezeksiyon tanı sonrası aşama I diyagnozu: "gözleme ve bekleme" yaklaşımı

mümkündür

Ann Arbor Aşamaları III-IV ve Semptomları

Palyatif kemoterapi (örneğin FCR, R-CHOP)

Purin analogları (fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine) ve rituximab (anti-CD20) ilacının

etkili olduğu kanıtlanmıştır. İlk seçenek tedavisinde fludarabine, cyclophosphamide, ve

rituximab karışımı kullanılabilir. (FCR protokolu, %82 CR)

Dikkat: immunosüpresyon → pnömosistis karini (jiroveci) pnömoni (PCP) profilaksileri

ile co-trimoxazole gereklidir.

İdame tedavisi olarak interferon –α kullanımının survival oranında hiç bir etkisi yoktur.

FCL-III tedavisi yüksek derece (DLCL) NHL ve blastoid MCL analogudur.

Yeni Tedavi Yaklaşımları

Kemoterapiye tedaviye cevap vermeyen hastalarda radyokonjugat antibodiler efikasite

göstermiştir; örneğin → 131

I-anti-CD20 (Tositumomab) yada 90

Y-anti-CD20

(Ibritumomab)

Lenfoma-özgü anti-idyotipik immunglobülinle vaksinasyon stratejileri

Yüksek-risk Durumları: Yüksek-risk olgularında ve kötü prognozlu (relaps) hastalarda: yüksek

dozlu terapi yada otologöz transplantasyonu (PBSCT) değerlendirilmelidir. Agresif hastalıklarda

yada otologöz (PBSCT) sonrası relaps durumunda allojenik transplantasyon protokolleriyle

azaltılmış-intansite kondisyonman rejimanları faydalı olabilir.

Kemoterapi Protokolleri

“R-CHOP”→ Protokol 11.4.3 22. gün diğer döneme başla

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 0 (24-4 saat CHOP öncesi)

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 125

“Fludarabine”→

Protokol 11.5.2

29. gün diğer döneme başla

Fludarabine 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

“FCR”→ Protokol 11.5.4 28. gün diğer döneme başla

Rituximab 375 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Fludarabine 30 mg/m2/gün i.v. Gün 2-4

Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün i.v. Gün 2-4

“Bendamustine”→ Protokol 11.5.1 22-29. gün diğer döneme başla

Bendamustine 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-2

“Rituximab”→ Protokol 11.5.9

Rituximab 375 mg/m2/gün i.v. Gün 1,8,15,22

Prognoz: Yaşam Süresi

Konvansiyonel olarak tedavi edilen FL hastalarının (transplantasyon olmadan) mediyal survival

oranı yaklaşık 8-10 yıldır. Hastaların %30'unda 10 yıl içerisinde yüksek-derece lenfomaya

dönüşme olabilir.

“Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik Indeksi” (FL-IPI) risk faktörlerine göre:

> 60 yaş

Ann Arbor aşamaları III-IV

Artan LDH

Hemoglobin < 12g/dl

> 4 etkilenmiş lenf nodu bölgesi

Risk Grubu Risk faktör sayısı Hastaların yüzdelik oranı (%) Toplam survival (%)

5 yıl 10 yıl

Düşük 0 - 1 36 91 71

Orta 2 37 78 51

Yüksek ≥ 3 27 53 36

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 126

Tedavi Sonrası Takip:

İleri düzeyde hastalık ve palyatif terapi durumunda: semptomlara bağlı yaklaşım

Hastalığın erken aşamalarındaki, iyileştirme amaçlı radyoterapideki yada myeloablative radyokemoterapi araştırmasına katılan hastaları: yakın takibe alınız ve araştırma

protokollerine göre hareket ediniz.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 127

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

Tanım: Düşük dereceli lenfoma; mantle hücreli lenfoma, MCL (WHO)

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91

Epidemiyoloji: Tüm non-Hodgkin lenfomalarının %3-5'i, medyan yaş 60-70 arasıdır.

Patojenez:

Lenfoid folikülün mantle bölgesinde oluşur (“mantle hücreli lenfoma”)

T(11;14)(q13;32) karakteristik translokasyonu, bcl-1 ve immunglobülin loküs

Cyclin D1 sentezi ↑, Rb fosforilasyon↑, hücre siklusu kontrol kaybı, proliferasyon ↑

FACS analizi: CD5, CD19, CD20, CD22 için hücreler pozitiftir, CD10, CD23 için ise

negatiftir.

Histoloji: Cyclin D1 ekspresyonu bulumu (belirti niteliğinde bağıntılı)

Patoloji: Periferal Kan:

Lösemik biçim: periferik yaymada sentrositler

Kemik iliği tutulumuyla: anemi, trombositopeni, granülositopeni

Lenf Nodülleri:

Lenfadenopati

Lenf nodu histoloji karakteristikleri

Kemik İliği / Organ Tutulumu: Diyagnoz zamanı: olguların %60‟ ında karaciğer, dalak,

kemik iliği tutulumu

Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması (2000), REAL Sınıflandırması (1994)

Mantle hücreli lenfoma (MCL)

Evreleme: (1971) Ann Arbor‟a göre: aşama I-IV, B semptomlarıyla yada değil.

Semptomlar: Hastalığın bölgesel aşamaları genellikle asemptomatiktir (genelde insidental

diyagnoz).

İleri Düzeyde Hastalık:

Yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk (anemi)

B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)

Ağrısız lenfadenopati

Abdominal semptomlarla splenomegali

Hepatomegali

Cilt ve organ tutulumu (akciğer → solunum bozukluğu, CNS → sinir hastalıkları)

Oportünist enfeksiyonlar (pnömoni, H. zoster, P. carinii), antibodi yetmezlik sendromu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 128

Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene:

Hastalığın seyrini kapsayan anamnez

Lenf nodülü statüsü, dalak / karaciğer, cilt, nörolojik statü, enfeksiyon belirtileri ve hemoraji belirtilerini kapsayan fiziksel muayene

Laboratuvar Testleri

Tam kan sayımı (anemi, trombositopeni, granülositopeni) ile kan yayması (sentrositeler),

retikülositler

Elektrolitleri ve üreyi kapsayan rutin laboratuvar testleri, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH ↑, CRP

İmmünoloji: nicel serum immünoglobulin seviyesi, immünoelektroforez

Alan belirteç düzenlenmesi: FACS analizi (CD5, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23)

Histoloji: Tanı için zorunlu olanlar:

Histoloji ile lenf nodu biyopsisi/ immunohistoloji

Kemik iliği biyopsisi ve aspirat

Tarama:

Göğüs röntgeni, abdominal ultrason

Bölgesel hastalık durumunda (Ann Arbor I/II): CT toraks / abdomen/ pelvis, muhtemelen

daha yüksek bir aşamayı engellemek için kraniyal MRI

Muhtemelen esophago-gastro- duedenoskopi (gastrointestinal tutulumu dışında, “lenfoyid

polipozis”)

Ayırıcı Tanı: Yüksek dereceli lenfomalar, CLL, FCL

Komplikasyonlar: Enfeksiyonlar

Tedavi Konsepti:

5. Tedavi aşamaya özgündür.

6. Bölgesel hastalığı olanlar (aşama I-II) öncelikle bölgesel terapi ile tedavi edilir. 30-40 Gy

ile genişletilmiş alan radyoterapisi iyileştirici tedavi yaklaşımlarını temsil eder.

7. İlerlemiş hastalığı olanlara (aşama III-IV) sistemik tedavi yaklaşımları gereklidir.

Geleneksel kemoterapi palyatif sayılır.

8. MCL kötü prognoz, tedaviye zayıf yanıt, ve hızlı hastalık progresyonu ile karakterize

edilir → özellikle hastalığın erken aşamasındakilere diyagnoz anında tedaviyi başlatma

önemlidir.

9. Allojenik transplantasyonu yada otologöz hematopoietik kök hücre ile yüksek doz

kemoterapi genç hastalarda iyileştirme amaçlı tedavi seçeneğidir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 129

Tedavi yaklaşımları:

Ann Arbor Aşamaları I-II

Genişletilmiş alan radyoterapisi, toplam doz 30-40 Gy; 5 yıl hastalık yinelemesi

görülmeden survival %50-75 (geç relaps mümkündür

Alternatif olarak: birleştirilmiş kemoterapi (3 dönem R-CHOP) ve yüksek-derece NHL'ye

radyoterapi (alakalı bölge) analogu

Ann Arbor Aşamaları III-IV

Palyatif kemoterapi, örneğin:

CHOP + rituximab (R-CHOP)

Rituximab + fludarabine + cyclophosphamide + mitoxantrone (R-FCM)

Yeni Tedavi Yaklaşımları

Purin analogları (fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine) ve rituximab (anti-CD20) ilacının

MCL‟de etkili olduğu kanıtlanmıştır.

Tek başına yada karışımda Bortezomib kullanımı

Kemoterapiye tedaviye cevap vermeyen hastalarda antibodiler etkili olabilir, örneğin:

anti-CD20 (rituximab). Radyokonjugat antibodiler: 131

I-anti-CD20 (Tositumomab) yada 90

Y-anti-CD20 (Ibritumomab) klinik denemelerde halen değerlendirilmektedir.

Birkaç klinik denemelerde yüksek dozlu terapi ile ilk remisyonda otologöz kök hücre

transplantasyonu (SCT) önemi onaylanmıştır. Bazı hastalarda yüksek dozlu terapi ile

allojenik transplantasyon iyileştirici tedavi seçeneği olabilir. Bazı kondisyonman

protokolleri ise hala klinik denemelerle araştırılmaktadır.

Kemoterapi Protokolleri

“CHOP”→ Protokol 11.4.2/11.4.3 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

±Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 0 (24-4 saat CHOP öncesi)

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 130

“Bendamustine”→ Protokol 11.5.1 22-29. gün diğer döneme başla

Bendamustine 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-2

“Fludarabine”→

Protokol 11.5.2

29. gün diğer döneme başla

Fludarabine 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

“Rituximab”→ Protokol 11.5.9

Rituximab 375 mg/m2/gün i.v. Gün 1,8,15,22

“COP”→ Protokol 11.4.5 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 400 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

Prognoz: Kötü Prognostik Faktörler

Ann Arbor aşamaları III-IV

Splenomegali, hepatosplenomegali, ekstranodal belirtileri, B-semptomları

Anemi, patolojikal karaciğer fonksiyonları, LDH artışı, β2-microglobulin artışı

İlk teşhiste Karnofsky indeksi ≤ %70

Terapi direnci: ilk tedavi sonrasında tam remisyon olmayışı

Uluslararası Prognostik İndeksi (IPI)

Survival Süresi: Mediyal survival süresi 4 yıldır, ileri aşamalarda ise < 2 yıl.

Tedavi Sonrası Takip: İleri düzeyde hastalık ve palyatif terapi durumunda: semptomlara bağlı

yaklaşım

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 131

Marjinal Bölge Lenfoması (MZL)

Tanım: İkincil lenf foliküllerindeki B-hücrelerinin marjinal bölgelerinde oluşan lenfoma

grubudur. Alt türleri:

Muzokaya bağlı lenfoid dokudaki (MALT) B-hücreli lenfomalar, özellikle gastrik MALT NHL

Splenik MZL ile/yada haricinde vilöz lenfositler

Nodal MZL ile/yada haricinde monositik B-hücreleri

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C85.7

Epidemiyoloji: En çok görülen primer ekstranodal non-Hodgkin lenfoma türüdür, tüm non-

Hodgkin lenfomalarının %2-3'ünü oluşturur. Yaş zirvesi: 50-70 yaşlarıdır, Dağılım erkek:kadın=

1:1.

Patojenez: Etiyolojik Faktörler

Kronik inflamatuvar hastalıklar (antijen ilişkili) - Helikobakter pylori → gastrik MALT lenfoması

- Borrelia burgdorferi (Lyme hastalığı) → kutanöz MALT lenfoması

- Campylobacter jejuni → küçük bağırsak lenfoması, JPSID

Otoimmun hastalıklarlar: Hashimoto tiroiditi, Sjeögren sendromu

Moleküler genetik değişiklikler, örneğin trisomi 3, t(11;18), t(1;14)

Patojenetik Model

Muzokaya bağlı lenfoid dokusunun marjinal bölgesindeki B-hücrelerinden kaynaklanan MALT lenfomaları, örneğin terminal ileumun Peyer yaması

MALT lenfomaları genellikle fizyolojik olarak hiç organize MALT dokusu olmayan midede oluşur. MALT özelliklerine sahip gastrik poliklonal B-lenfoyid doku sadece

kronik antijen stimülasyonunu takip ederek oluşur, özellikle Helikobakter pylori (HP)

enfeksiyonunda görülür → Gastrik MALT lenfoma olgularının %90'ında H. pylori

bulunabilir.

Klonal ekspansiyon ve genetik alterasyonlarla eş zamanlı T-hücreleri aktivasyonu genellikle epitelyum infiltratlayan (lenfoepitelyal lezyonlar) monoklonal lenfatik B-

hücreli popülasyonu oluşumuna neden olur.

→ Erken MALT lenfomaları: antijene bağlı proliferasyon. H.pylori eradikasyon

terapisine yanıt verir.

→ Yüksek dereceli MALT'a dönüşümü: İlaveten genetik mutasyonlar [t(1;14), t(11;18)]

antijenlerin bağımsız proliferasyonuna neden olur. Agresif lenfomalara benzer klinik seyiri

vardır.

Patoloji: Primer Konum

Gastrointestinal kanal, özellikle mide: %80

Diğer: akciğer, gözler (orbita, lakrimal bez, konjonktiva, göz kapakları), göğüs, idrar kesesi, tiroit bezi, böbrekler, karaciğer, cilt: %20

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 132

Dağılım

İlk proliferasyon orjinal dokuyla sınırlıdır, genellikle multifokal

Olguların yaklaşık %30'u: diğer MALT organlarına yayılır (bademcikler, gastrointestinal trakt)

Artan progresyonla: lenf nodu tutulumu, kemik iliği infiltrasyonu

Malignan MZL-hücrelerinin immünofenotipleri: B-hücre antijenleri ve yüzey

immünoglobulinleri için pozitif (genellikle IgM, nadiren IgG yada IgA), CD5, CD10, CD23, bcl-

1/cyclin D1 için ise negatiftir.

Sınıflandırma: WHO sınıflandırması: MALT cinsinin ekstranodal marjinal bölge lenfoması,

matur B-NHL.

Gastrik MALT lenfomalarının Aşamaları

Evre Tanım

I Lenf nodu tutulumu haricinde üniloküler yada multiloküler gastrik lenfoma

I 1.mukoza ve submukozayla sınırlıdır

I 2. muskülaris propiya tutulumu, subseroza ve/veya seroza

II Lenf nodu tutulumu ile herhangi infiltrasyon derinliğinin gastrik lenfoması

II 1. rejyonel lenf nodlarının invazyonu (sölyak trunka perigastrik)

II 2. bölgesel lenf nodülleri ötesinde infradiyafragmatik lend nodu tutulumu

IIIE çevre organların/ dokuların lenf nodu tutulumuyla yada haricindeki lokal

invazyonu ile gastrik lenfoma

IIIE 1: rejyonel lenf nodlarının invazyonu

IIIE 2: bölgesel lenf nodülleri ötesinde infradiyafragmatik lend nodu tutulumu

III Tanımlanmamıştır

IV Ekstragastrik organların lenf nodu tutulumuyla yada haricindeki kesikli/yayılmış

invazyonu (supradiyafragmatik lenf nodlarını kapsar)

CS Klinik dereceleme

PS Patolojik dereceleme

Semptomlar:

Anoreksiya, bulantı/kusma, kilo kaybı

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 133

Abdominal ağrılar, epigastrik bölgelerde baskı/ yer kaplayıcı lezyon hissi

Gastrointestinal kanama

Tanı: Anamnez, Fiziksel Muayene

Gastrointestinal semptomları kapsayan anamnez

Lenf nod statüsünü, abdomen (dalak, karaciğer, tümöre benzeyen lezyonları) kapsayan

fiziksel muayene, oral/ gırtlak boşluğu muayenesi ( ENT uzmanı tarafından yapılmalıdır)

Laboratuvar Testleri

Diferansiyel ile tam kan sayımı, retikülositler

Elektrolitler + üre, serum kreatinin, ürik asit, AST, ALT, γGT, bilirubin, alkalen fosfataz, LDH, toplam protein, protein elektroforez, CRP, β2

İmmunoelektroforez, nicel immunoglobulin analizi

Anemi hastaları: demir, ferritin, vitamin B12, folik asit

Enfeksiyon seroloji (PCR)

Histoloji

Endeskopik biyopsi (esophago-gastro-duodenoskofi): istila edilmiş ve görünüşte "normal" bölgelerin ("haritalama") multipl süperfisyal ve derin biyopsileri → H. pylori

için muayene (H. pylori sadece intakt epitelyumda bulunabilir)

Kemik iliği aspiratı ve biyopsisi

Görüntüleme

Endeskopi ve endesonografi (infiltrasyon derinliği, perigastrik lenfomalar)

Göğüs röntgeni, abdomen/ boyun ultrasonu

CT toraks/ abdomen / pelvis

Bireysel olgularda: contrast röntgen, kolonoskopi

Ayırıcı Tanı

Reaktif lenfatik hiperplazi/ kronik inflamatuvar infiltratlar (lenfoepitelyal lezyonlar yoktur, poliklonal IgH geni yeniden düzenlemesi)

Diğer gastrointestinal lenfomalar, örneğin mantle hücreli lenfoma (centrocytic NHL) → gastrointestinal trakt: lenfomatoz polipozis

Burkitt lenfoması ve diğer yüksek dereceli lenfomalar

Çelyak hastalığı olanlarda (spru) enteropatiye bağlı T-hücreli lenfoma (EATL): en sık görülen gastrointestinal T-hücreli lenfoma, agresif seyirli

Tedavi: Tedavi Konsepti

1. Evre I: H. pylori-pozitif düşük dereceli gastrik MALT lenfomaları kronik antijen

stimulusu eliminasyonuna olumlu cevap verirler (mesela H. pylori eradikasyonu).

Eradikasyon için tedavi protokolleri: omeprazole 40 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) +

amoxicillin 750 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) + metronidazole 400 mg günde 2 kez

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 134

p.o. (1-14 günler), yada omeprazole 40 mg mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) +

amoxicillin 750 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) + clarithromycin 500 mg günde 3 kez

p.o. (1-14 günler).

→ Olguların > %90'ında helikobakter eradikasyon, olguların yaklaşık %80‟inde 3 ay

sonra tam NHL remisyonu görülür (bazen 1 yıla kadar); tam remisyon sonrası < %10

relaps riski vardır.

→ Yakın endoskopik / endosonografik monitoraj

→ Eğer lenfomalar sürerse, hastalığın ikinci evre tedavisi uygulanmalıdır.

Evre I: diğer bölgeler: antibiyotiklerle tedavi seçenekleri (doxycycline, C. jejuni ile:

eritromisin), lokal radyoterapi.

2. II. Evrede radyoterapi genellikle belirtilmelidir (ameliyat sadece acil durumlarda

uygulanmalıdır). Alternatif olarak yada radyoterapi kontrendikeyse: kemoterapi

uygulanmalıdır.

3. Evre IV: ileri derece MZL/MALT lenfoma diğer ağrısız lenfomalar gibi tedavi

edilmelidir. Disiplinlerarası yaklaşım ile kemoterapi ve radyasyon uygulanabilir.

Not: Efektif sistemik tedavi komplikasyonlara neden olabilir, örneğin gastrointestinal kanama

yada perforasyon.

4. Midenin diffüz büyük B hücreli lenfoması MALT-cinsi EMZL bileşenleri ile/ yada

haricindeki standart tedavi kemoterapi (örneğin 6 dönem CHOP yada R-CHOP tedavisi)

uygulamasını kapsayıp iyileştirme amaçlıdır. Sonraki etkilenmiş-bölge radyoterapisi

belirtilebilir.

5. Ameliyat sadece acil durumlarda uygulanmalıdır (örneğin perforasyon yada akut

gastrointestinal hemoraji).

Gastrik MALT lenfoma tedavisi

Cx Kemoterapi, HP H. pylori, IF etkilenmiş bölge, DLBCL diffüz büyük B-hücreli lenfoma

Kemoterapi Protokolleri

“Chlorambucil”→ Protokol

11.5.5 22. gün diğer döneme başla

MALT Lenfoma Agresif MALT lenfoma

Evre I (HP+) Evre I (HP-) Evre IV DLBCL

evre II Evre I-IV

HP eradikasyonu radyasyon Ağrısız NHL CX

(acil durumlarda gibi tedavi +

ameliyat) IF radyasyonu

Gözlem

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 135

Chlorambucil 18 mg/m2/gün p.o. Gün 1

Eğer iyi tolere edilirse her dönem 5/mg/ m2/gün doz artışı uygulanabilir.

“CHOP±R”→ Protokol

11.4.2/11.4.3

22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. 2 mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o, Gün 1-5

± Rituximab 375 mg/ m2/gün i.v. Gün 0, CHOP‟dan 24-4 h önce

“COP”→ Protokol 11.4.5 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 400 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. 2 mg absolut

Prednisolone 100 mg/m2/gün p.o. Gün 1-5

Prognoz:

Lokalize düşük-dereceli hastalıklar (evre I-II): 10 yıl survival: %80-90

Yüksek dereceli gastrik lenfomalar nodal NHL'ye benzer prognozlar taşır.

Tedavi Sonrası Takip: İyileştirme amacıyla tedavi edilen hastalar yakın takip edilmelidir

(endeskopi, endesonografi, tekrarlanan biyopsiler). Her 3 ayda takip muayeneleri yapılmalıdır,

remisyon görüldükten sonraki her 6-12 ayda bir kez muayene edilmelidir. Palyatif durumlarda:

semptomlara bağlı yaklaşımlar uygulanmalıdır.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 136

Primer Santral Sinir Sistemi Lenfoması (CNS)

Tanım: Santral sinir sistemindeki primer lokalizasyonlu Non-Hodgkin lenfomaları (beyin,

meninksler, gözler, spinal kord). İmmünokompetan hastalardaki primer CNS lenfomaları

immune yetmezlikli hastalardaki lenfomalardan farklıdır.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C85.7

Epidemiyoloji: İnsidans: 2-5 olgu/1,000,000 popülasyon/yıl; son 10 yılda olgularda önemli

derecede bir artış görülmektedir. İmmünokompetan hastalardaki yaş zirvesi: 45-70 yaş,

bağışıklık yetmezliği bulunan hastalarda ise 30-40 yaşlarıdır; dağılım erkek:kadın=3:2. Primer

serebral NHL tüm CNS malignitelerin % 4-7'sini ve tüm NHL'nin % 1-2'sini temsil eder.

Patojenez: İmmünokompetan Hastalardaki Primer CNS Lenfomaları

Olguların % 50‟si, ve olgularda artış görülmektedir

Etyolojik faktörler belirgin değildir.

İmmun Yetmezliği Olan Hastalarda Primer CNS Lenfomaları

Olguların % 50‟si, ve olgularda artış görülmektedir

Konjenital/ akiz immunodefisiyans: konjenital immunodefiyans sendromu, immünosupresif terapi, AIDS hastaları (CD4+, hücre sayısı < 50/µl), allojenik kemik

iliği/ T-hücre deplesyonuyla kan kök hücre transplantasyonu

EBV (Epstein-Barr virüsü) yada EBV genleri yada proteinleri (LMP-1, EBNA-2)

immunodefiyanslı hastaların lenfoma hücrelerinin %95‟inde tanımlanır.

Apoptoz ile interferans (örneğin LMP-1 tarafından bcl-2 transaktivasyonu)

Patoloji:

Olguların % 25‟ine kadar ekstansif menenjeal tutulumu; otopside: %90'a kadar.

Nodüler perivasküler infiltratları

Genellikle B-hücre lenfomaları, T-hücre lenfomaları ise nadirdir (<%1)

Konum: % 67-75 supratentoryal, % 25-33 infratentöriyal, olguların % 20-30 „unda multipl/ disemine, olguların yaklaşık %10-15‟inde ise oküler tutulum

Sınıflandırma: Histolojik sınıflandırma

Tip Sıklık

(%)

Diffüz büyük B-hücreli lenfoma 80-90

Burkitt's lenfoması, düşük derecede NHL,sınıflandırılamaz

NHL

10-20

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 137

Semptomlar:

Fokal nörolojik semptomlar: % 50

Hemiparezi: % 35

Kranyal sinir paralizileri: % 10

Görme bozukluğu: % 10

Kişilik değişimi: % 36

B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı): % 12

İntrakraniyal basınç artışı belirtileri: % 19

Yorgunluk, performans düşüklüğü, kilo kaybı: % 45

Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene

Risk faktörleri belirtileri: immunodefiyans, EBV enfeksiyonları

Fiziksel muayene: nörolojik statü, lenf nodülü statüsü, dalak/karaciğer

Oküler tutulumu önlemek için gözbilimsel testler

Laboratuvar Testleri

Diferansiyelli tam kan sayımı, retikülositler

Elektrolitleri ve üreyi kapsayan rutin laboratuvar testleri, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH, CRP

Seroloji: HIV, EBV

İmmunositoloji: CD4, CD8, CD3, CD19

Histoloji

Stereotaktik (yada açık) CNS lezyonları biyopsisi

Histoloji, immunohistoloji, muhtemelen sitoloji, alan belirleme analizi

CSF testleri (immunositoloji ile) → %30‟unda lenfoma diyagnozu

Eğer sistemik hastalıktan şüphelenilirse yada primer ekstaserebral lenfomaları önlemek için kemik iliği biyopsisi ve aspirat

Tarama

Kraniyal MRI, kraniyal PET

Sistemik hastalıkları önlemek için CT göğüs/ abdomen/ pelvis

Serebral kütlelerde HER ZAMAN histolojik testler gerekir. % 4‟ ü primer serebral NHL olduğu

için tedavi edilebilir. Biyopsi öncesi steroit verilmemelidir (aksi takdirde lenfoma diyagnozu

zorlaşabilir).

Ayırıcı Tanı: İkincil serebral tutulumuyla sistemik hematolojik maligniteler (yüksek-derece

NHL, düşük derece NHL, akut lösemiler, ve benzeri).

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 138

Tedavi Yaklaşımı:

1. Radyoterapi tek başına yüksek yanıt oranına ulaşabilir ancak nerdeyse bütün hastalar

(>%80) serebral relaps oluşturmuştur. Uzun süreli remisyona ulaşmak için tedavi

yöntemleri birleştirilmelidir.

2. CNS lenfomalarındaki en etkili tedavi yöntemi 3500 mg/m2 dozunu aşan yüksek doz

Methotrexate‟dir. Araştırma protokolleri 8,000 mg/m2 dozuna kadar yeterince sitotoksik

CSF düzeyi gösterirler. Penetransla CSF dahilindeki diğer aktif bileşimler: nitrozoüreler

(BCNU, CCNU), prokarbazin, temozolomid, yüksek doz AraC, yüksek doz busulfan,

topotekan.

3. Yeni terapatik yöntemler çeşitli tedavileri birleştirir (intratekal kemoterapi, sistemik

kemoterapi, radyoterapi, ve steroitler) ve % 80-90 tedaviye yanıt oranı alır (CR+PR);

mediyan survival 29-62 ay olup, %20-44‟ ünde ise 5-yıl survival görülebilir.

4. Tedavi yöntemleri birleşimindeki temel komplikasyon lökoansefalopatidir (tüm

hastaların %30'u, 60 yaşın üstündeki hastaların ise %40-80'i). Risk faktörleri:

- İntratekal methotrexate ve radyoterapi karışımı

- Radyoterapi sonrası kemoterapi

- 60 yaş üstü

Yeni araştırma protokollerinin amacı etkiyi azaltmadan tedavi toksisitesini düşürmektir.

5. Primer oküler lenfomalar temelde primer serebral lenfomalar gibi tedavi edilir.

6. Daha genç hastalarda yüksek doz kemoterapi ve tam beyin radyoterapisi ile yada değil

(WBRT) otologöz kök hücre transplantasyonu etkili olabilir. WBRT ile birleşimlerde

%69'a kadar 5-yıl survival oranı bildirilmiştir.

Kemoterapi Protokolleri: CNS tedavisi klinik denemelere göre uygulanmalıdır, klinik deneme

protokolleri örneği aşağıdadır:

"Freiburg Protokolleri", II. Safha Araştırması → Protokol 11.6.2

İnisiyal tedavi

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 0 (preterapi gün -6)

Methotrexate,

MTX

8,000 mg/m2/gün i.v. Gün 1, 4 saati aşkın zerk edin

Leucovorin yardımı

10/11 gün diğer döneme başlayın

-4 dönem, kuvvetlendirme (aşağıya bakınız) 2 dönem sonra CR veya PR yoksa

Kuvvetlendirme kemoterapisi: (HD-MTX sonrası birinci basamak tedavisi olarak, progresif

hastalık yada MTX- kapsayan/ konvansiyonel kemoterapi sonrası relaps durumunda)

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 0

Cytosine arabinoside, 3,000 mg/m2/gün i.v. Gün 1,2

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 139

AraC

Thiotepa 40 mg/m2/gün i.v. Gün 1

-2 dönem, 1. dönem sonrası G-CSF ile kök hücre mobilizasyonu (gün 5-10), lökaferez

Yüksek-doz Terapi

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün -7

BCNU 400 mg/m2/gün i.v. Gün -6

Thiotepa 2x5 mg/kg/gün i.v. Gün -5,-4

Otologöz kök hücre transplantasyonu Gün 0

Rezidüel tümörlü hastalar: → tüm beyin radyoterapisi 45Gy (1.5 Gy/gün)

Leucovorin yardımı, 15 mg/m2, MTX başladıktan 24 saat sonra başlayınız, her 6 saatte bir

"R-MCP" → Protokol 11.6.1 45. Gün ,Diğer Döneme Başlayın, 3 Dönem

Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün 1,15, 29 (preterapi gün -6)

Methotrexate 3,000 mg/m2/gün i.v. Gün 1, 15,30; 4 saati aşkın zerk edin

Leucovorin yardımı

Lomustine 110 mg/m2/gün p.o. Gün 1

Procarbazine 60 mg/m2/gün p.o. Gün 1-10

Leucovorin yardımı, 15 mg/m2, MTX başladıktan 24 saat sonra başlayınız, her 6 saatte bir

3 dönemden sonra rezidüel tümör varsa: tüm beyin radyoterapisi 45Gy (WBRT)

Prognoz: Kötü Prognostik Faktörler

60 yaşın üstündeki hastalar

Performans statüsü 2-4 yada Karnofsky ölçüsü < %70

Yükseltilmiş LDH

Yükseltilmiş CSF protein

Beynin derin bölgelerinin tutulumu (bazal gangliya, periventriküler, beyin sapı, serebellum)

Tedavi yöntemi Mediyan survival

(ay)

5-yıl survival

(%)

Ameliyat 3-4 0

Radyoterapi 12-22 3-7

Kemoterapi 23-37 20-60

Radyokemoterapi

birleşimi

29-62 20-44

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 140

Tedavi Sonrası Takip: İyileştirme amacıyla tedavi edilen hastalar yakın takibe alınmalıdır

(nörolojik statü, karyinal MRI). Palyatif durumlarda: semptomlara bağlı tedavi uygulanmalıdır.

TAKİP : Küratif amaçla tedavi edilen hastalar yakından takip edilmelidir ( Nörolojik durum ,

kraniyal MRI) Semptoma yönelik palyatif yaklaşım önerilir.

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 141

Primer Kutanöz T-hücre Lenfoması (CTCL)

Tanım:

Mikozis Fungoides (MF): En çok görülen non-Hodgkin T-hücre lenfoması, CD4+ T-

lenfositlerinin klonal proliferasyonu. Bölgesel yada genellenmiş kutanöz manifestasyon, ileri

aşamalarda organ tutulumuyla sistemik manifestasyon.

Sezary Sendromu (SS): Mikozis fungoidesin genellenmiş eksfolyatif eritroderma ile lösemik

biçimi, orgam tutulumu, Dolaşımda Sezary hücrelerinin olması, kötü prognoz.

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C84

Epidemiyoloji: Nadir. Mikozis fungoides insidansı: 3-4 olgu/1,000,000/yıl; 30-70 yaş;

erkek:kadın= 3:2; Sezary sendromu: 0.2 olgu/1,000,000/yıl

Kutanöz lenfomalarının %70‟i T-hücre kökenlidir. Kutanöz T-hücre NHL‟nin %90‟ı ise T-helper

hücre lenfomalarıdır (CD4+).

Patojenez: Risk Faktörleri

Uzun süreli dermatit

Virüslere, iyonizan radyasyona, kimyasallara ve ilaçlara kesinleşmiş bağlantı olmayışı

Patoloji: Hastalığın Seyri: Uzun yıllar boyunca müzmindir. Genellikle belirsiz özellikteki

(geriye dönük bile olsa) kutanöz infiltratlarının manifestasyonu teşhisten önce gelir.

Kutanöz tutulumu: eritrodermal, plak gibi, tümöre benzer

Sistemik tutulum: lenf nodu, organlar, kemik iliği

Mikozis Fungoides

Mikozis hücreleri (Lutzner hücreleri): irregüler serebriform çekirdeklerle atipikal T- hücreleri; fenotipikal matur T-helper hücreleri, CD2, CD3, CD4, CD5, CD25 için pozitif

Klonal T-hücre-reseptör genlerinin yeniden düzenlenmesi

Sitogenetikler: 1p, 10q, 17p, 19 kromozomsal aberasyonlar mümkündür

Dermis ve epidermis arasındaki sınırda linear infiltrasyonla epitelyum invazyonu

Pautrier mikroabseleri: mikozis hücrelerinin intraepidermal akümülasyonu, birbirine kenetlenen retikülüm hücreleri ve Langerhans hücreleri

Sezary Sendromu

Sezary hücreleri: Periferal kanda mikozis (Lutzner) hücrelerinin dolaşan cinsi

Yoğun mikozisle eritroderma/ Sezary hücre infiltrasyonu

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 142

Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması (2001): Matur T-hücre lenfoması, mikozis fungoides /

Sezary sendromu.

Primer Kutanöz Lenfoması WHO-EORTC Sınıflandırması (2005)

Kutanöz T-hücre ve NK hücre Lenfoması %75

Mikozis Fungoides (MF)

MF variantları ( folliculotropic / pagetoid / granülomatöz)

Sezary sendromu (SS)

Yetişkin T-hücre lösemisi/ lenfoması

Primer kutanöz CD30+ lenfoproliferatif hastalıklar - Anaplastik büyük hücreli lenfoma

- Lenfomatoid papüloz

Subkütanöz panikülit-gibi T-hücre lenfoması

Ekstranodül NK / T-hücre lenfoması, nazal cins

Primer kutanöz periferal T-hücre lenfoması

Kutanöz B-hücre Lenfomaları % 25

Primer kutanöz marjinal bölge lenfoması

Primer kutanöz foliküler lenfoma

Primer kutanöz diffüz büyük hücreli lenfoma

Progenitör neoplazi Nadir

CD4+ / CD56+ blastik NK hücre lenfoması

MFCG (Mikozis Fungoides Kooperatif Grup) Göre Staging

Aşama Tanım

T Primer Cilt Lezyonu

T0 Klinik yönden anormal lezyonlar yoktur, histoloji negatiftir

T1 < %10 deri yüzeyini kaplayan premikotik lezyonlar, papüller yada plaklar

T2 > %10 deri yüzeyini kaplayan premikotik lezyonlar, papüller yada plaklar

T3 Bir yada daha fazla kutanöz tümörleri

T4 Genelleşmiş eritroderma

N Periferal lenf nodu tutulumu

N0 Klinik yönden anormal lenf nodülleri yoktur, histoloji negatiftir

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 143

N1 Klinik yönden anormal lenf nodülleri vardır, ancak histoloji negatiftir (a)

N2 Klinik yönden anormal lenf nodülleri yoktur, ancak histoloji pozitiftir

N3 Klinik yönden anormal lenf nodülleri vardır, ve histoloji pozitiftir

M Viseral Organları/ Kemik İliği Tutulumu

M1 Viseral tutulum yoktur

M2 Viseral tutulum ve/veya kemik iliği infiltrasyonu > %40; histoloji pozitiftir

B Lösemik Cins

B0 ≤ % 5 dolaşan hücreler atipikaldir

B1 > % 5 dolaşan hücreler atipikaldir

(a) Histolojinin negatif ancak klinik yönden büyümüş lenf nodülleri olduğunda, sansitif tekniklerle hastalık

algılanabilir (örneğin T-hücre reseptör yeni düzenleme buluşu)

AJCC Göre Evreleme

Semptomlar: Genel Semptomlar:

Yorgunluk, performans düşüklüğü, kilo kaybı

Lenfadenopati

Splenomegali/ hepatomegali ile karaciğer/dalak tutulumu

Organ tutulumu ve disfonksiyonu (akciğer, CNS ve benzeri)

Deri Semptomları: Çok değişken ve istikrarsız semptomlar:

“Premikotik Aşama”: pruritus, egzematoid deri lezyonları, bölgesel yada genellenmiş, alopesi, palmar / plantar keratoz

“Plaklı Aşama”: deri lezyonlarının kötü infiltrasyonu; yüz tutulumuyla

“Tümörlü Aşama”: spontane dağılan ülserli deri tümörleri

Eksfoliasyon, ödem, cildin kalınlaşması ve sertleşmesi ve pruritus ile eritroderma

Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene

Risk faktörlerini ve cilt lezyonunu kapsayan anamnez

Aşama MFCG Staging Mediyan Survival (yıl)

IA T1 N0 M0 8-12

IB T2 N0 M0

IIA T1-2 N1 M0 4-8

IIB T3 N0-1 M0

III T4 N0-1 M0 3-4

IV A Tüm T'ler N2-3 M0 2-3

IV B Tüm T'ler Tüm N'ler M1 < 1

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 144

Deri, lenf nodülü statüsü, dalak / karaciğer, hemoraji ve enfeksiyon belirtilerini kapsayan

fiziksel muayene

Laboratuvar Testleri

Diferansiyeyi kapsayan tam kan sayımı, retikülositler; kan simiri

Elektrolitler, karaciğer/ renal fonksiyon testleri, LDH, CRP kapsayan rutin laboratuvar testleri

FACS analizi yoluyla immunositolojik testler: CD4+ hücreleri

Histoloji

İmmunohistoloji ile deri biyopsisi

İmmunositoloji / -histoloji ile kemik iliği biyopsisi ve aspiratı

Gerekirse lenf nodülü biyopsisi

Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason

Ayırıcı Tanı:

Ekzematöz deri hastalıkları (psoriyazis, dermatit), kontakt egzama, alerjik deri

hastalıkları

Diğer hematolojik neoplazi ile cilt infiltrasyonu: T-ALL, T-PLL, periferal T-hücre

lenfomaları, T-CLL, B- hücre neoplazisi

Primer deri tümörleri

Lenfomatoid papüloz (LP)

Komplikasyonlar:

Enfeksiyonlar (Kutanöz T-hücre lenfomalarında en çok görülen ölüm nedenidir)

Sitopeni

Tedavi Konsepti:

PUVA psoralen + UVA fototerapi, IFN interferon

Tedavi Seçenekleri:

Aşama I-II Aşama III-IV Subkütanöz panikülit-gibi

Sınırlı Aşama İleri Derece Aşama T-hücre lenfoması

bölgesel tedavi sistemik tedavi transplantasyon

PUVA+ elektron ışını topikal PUVA+ kemo- sistemik ilerlemeyle allojenik/ (otologöz)

IFN alfa tedavisi steroit/ IFN alfa terapi steroitler transplantasyon

retinoidler

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 145

Sınırlı Aşamalar (Aşama I-II): Dıştan Tedavi

PUVA (psoralen+ UVA fototerapi) + 9 MIU interferon –α s.c., haftada 3 kez: olguların

%60-90'ında tam remisyon (CR), tam remisyona mediyan zaman: 18 hafta, olguların

%25'ine kadar uzun vadeli remisyon

Hızlandırılmış elektronlarla radyoterapi (bölgesel yada tam deri irradyasyonu): % 40-80 CR, olguların % 20-40‟ında uzun vadeli remisyon

Kortikosteroid, nitrojen mustard (Mustargen), BCNU, yada retinoidlerin (isotretinoin) topikal kullanımı

Ekstrakorporeal photopheresis

İleri Derece Aşama (Aşama III-IV): Sistemik Tedavi

İnterferon –α, örneğin 12 MIU/m2/gün s.c. haftada 3 kez: iyi tolere edilirse doz artışı

uygulanır, ayrıca PUVA- dirençli hastalarda etkilidir, tedaviye yanıt oranı > %65

PUVA ve interferon –α karışımı: > %60 tam remisyon (CR)

Steroitlerin sistemik uygulaması

Sistemik kemoterapi: purin analogları (fludarabine, 2-CDA, pentostatin), alkilleyici

ajanlar (cyclophosphamide, chlorambucil), kemoterapi protokolleri karışımı

(COP,CHOP), düşük doz methotrexate (+folik asit)

Yeni Terapiler

Denileukin difitox (Ontak, Amerika patentli): interlökin-2'den oluşan füzyon proteini, sitotoksik A-zinciri ve difteri toksini yer değiştirmiş B-zinciri; hedef yüksek eğilimli IL-2

reseptörüdür (CD25, belirtilen kutanöz T- hücre lenfomasında, non-Hodgkin lenfoması,

Hodgkin hastalığı)

Alemtuzumab: CD52-belirtilen CTCL tedavisinde etkilidir.

Transplantasyon (otologöz, allojenik): kötü prognoza bağlı subkütanöz panikülit-gibi T-

hücre lenfoması olan hastalarda; fludarabine-kapsayan karışımların indüksiyonuyla

Vorinostat: histon deacetylase inhibitor, 400 mg/d p.o., tedaviye yanıt oranı %30

Kemoterapi Protokolleri

“Fludarabine”→

Protokol 11.5.2

29. gün diğer döneme başla

Fludarabine 25 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

“2-CDA”→ Protokol 11.5.7 22 gün diğer döneme başla

2-CDA 0.14 mg/kg/gün i.v. Gün 1-5

“CHOP”→ Protokol 11.4.2 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Concise Manual of Hematology and Oncology

Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz

Sayfa 146

Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

“COP”→ Protokol 11.4.5 22. gün diğer döneme başla

Cyclophosphamide 400 mg/m2/gün i.v. Gün 1-5

Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut

Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5

Prognoz: Mikozis Fungoides: İyi prognoz, çoğu olguda yavaş progresyon; uzun-dönem

survival ihtimali: 20-30 yıl, diyagnoz sonrası mediyan survival: 8-9 yıl

CD30-pozitif Primer Kutanöz T-hücre Lenfoması: Gerektikçe bölgesel radyoterapi, 4 yıl

sonra survival oranı: %90

Lenfomatoid Papüloz (LyP): Olguların %80'inde lenfoma oluşumu. Olguların %20'si benign

seyirlidir.

Sezary Sendromu: Kötü prognoz, hızlı progresyon; klinik resimler T-hücre lösemisine

benzeyebilir; mediyan survival < 18 ay.

Subkütanöz panikülit-gibi T-hücre lenfoması: Çok kötü prognoz.

İyileştirme amaçlı tedavilerde: yakın takip; palyatif durumlarda: semptomlara göre yaklaşım

uygulanmalıdır.