Conduita în infertilitatea Conduita în infertilitatea asociată sindromului ovarelor asociată sindromului ovarelor

polichisticepolichisticeIvona Anghelache LupaşcuIvona Anghelache Lupaşcu

Clinica a II-a Obstetrică-Clinica a II-a Obstetrică-ginecologie ginecologie

UMF IaşiUMF Iaşi

• Sindromul ovarelor polichistice Sindromul ovarelor polichistice SOPCSOPC

SOPCSOPCInfertilitate Infertilitate anovulatorieanovulatorie

Tratamentul Tratamentul controversatcontroversat

Tablou Tablou clinicclinic

DateDate

paracliniceparaclinice

SOPCSOPC

anovulaţieanovulaţie

Menstruaţii Menstruaţii neregulateneregulate

Amenoree.oligomenoreeAmenoree.oligomenoree

HiperandrogenieHiperandrogenieClinicClinic

biochimicbiochimic

• Criteriile de la Rotterdam 2003Criteriile de la Rotterdam 2003

Oligo-Anovulaţie

Hiperandrogenism Hiperandrogenism clinicclinic paraclinicparaclinic

Aspectul ecografic

Volum > 10 cm³12 foliculi Ø 2-9 mm

Definiţia SOPC 2 fenotipuri noi

Ovulaţie Menstruaţii regulateHiperandrogenismAspect ecografic de OPC

AnovulaţieAspect ecografic de OPCAbsenţa hiperandrogeniei

?

CONDUITA ACTUALĂ

Modul de viaţăMedicamente

Clomiphene citratCreşterea sensibilităţii la

insulinăGonadotropine,GnRHDrilling ovarian laparoscopicReproducere asistată medical

MODIFICAREA STILULUI DE MODIFICAREA STILULUI DE VIAVIAŢĂŢĂConsiliere preconcepţională SOPC

Factorii de risc pentru eşecTRATAMENT

avortanovulaţie

obezitate

Complicaţii sarcina trim IIIPreeclampsia,diabetul gestaţional

Eşecul /întârzierea răspunsului la CC, gonadotropine,DOL

•Dificultăţi in reproducere

O B E Z A cu SOPC

C O N C E P T I E

Ă

D I A B E T

Boli cardio-vasculare

Dificultaţi în reproducere

Scăderea în greutate

±S O P C

5%

DIETARestrângere aport caloric

Imbunătăţirea funcţiei reproductive

• --

Obeza fără SOPCDIETĂ

Glicemia hiperinsulinemia

Obeza cu SOPC

hiperinsulinism

Funcţia reproductivă

Indicaţii dietă 500 kcal/zi

Scăderea glicemieisausau

Regim ad libitum dar cu -5% dinG

Exerciţii fizice

Scade riscul infertilităţii anovulatorii

Obezele cu SOPC activitate fizică intensă

LIMITE probleme ortopedice cardio-vasculare

Chirurgia bariatrică

Tratamentul farmacologic

REZULTATE SPECTACULOASE ORLISTA

T SIBUTRAMINĂ

Creşterea sensibilităţii celulare la insulină METFORMIN (BIGUANIDĂ)

TIAZOLIDINDIONELE

proglitazonarosiglitazona

Metforminul

insulinemia

IMC=

Raportul talie/ umeri =

SOPC oligomenoree

Anovulaţie

Hiperplazie endometrială

menoragii

DIETĂExerciţii fizice

G

METFORMIN

PLACEBO

Ovulaţie

Pretratament cu metformin

placeboCC

OVULATIE

Metformin/Placebo

Metformin

Metformin / cc

cc

Metformin + CC/ Placebo

+++

13 trialuri 543 femei cu SOPC

Confirmare 626 femei cu SOPC Metformin+ CC

Comparativ CC

Rezistenţa

Hiperinsulinemia compensatorie

Ovar predispus genetic la SOPC

Explicaţia acţiunii favorabile a metforminei

Oprirea dezvoltarii foliculareAnovulaţia

Hiperinsulinemia

Exces de FSH /LH

Exces de androgeni intraovarieni

Rezistenţa

+ Factori genetici

Hiperglicemia

Factori de risc cardiovasculari

Hiperinsulinemia

Hiperandrogenie anovulaţie

1 2

Receptor omolog

De ce?Ovarele femeilor cu SOPC

(Hiper)sensibile la acţiunea insulinei Inhibiţia producţiei hepatice

de sex-hormone binding protein

Testosteronul liber

HiperinsulineHiperinsulinemiamia

Insulinorezistenţa SOPCT R A T A M E N T E

Insulinemia scade

Ovulaţia / menstruaţia Testostero

n Sau ambele efecte

• Rolul metforminului în SOPC Rolul metforminului în SOPC • Studii pentru clarificareStudii pentru clarificare• Metformin-prima linie de tratament?Metformin-prima linie de tratament?

Medicamente

•Clomiphene citrat Clomiphene citrat CC CC

• Tratament de primTratament de primă ă intenţie în SOPC cu intenţie în SOPC cu anovulaţieanovulaţie

A V A N T A J E Preţ redus

Administrare P O

Efecte adverse Monitorizarea

ovulaţiei

• Siguranţa medicamentului (date clinice)

• Mecanism de acMecanism de acţţiune al CCiune al CC pentru stimularea ovulaţiei:pentru stimularea ovulaţiei:

** Eliberarea de gonadotrofineEliberarea de gonadotrofine -ax HHO prin -ax HHO prin inhibiţia inhibiţia feed-back negativ al E asupra hipotalamusuluifeed-back negativ al E asupra hipotalamusului (competiţie cu E endogeni)(competiţie cu E endogeni)

** Direct asupra ovaruluiDirect asupra ovarului

Predicţia reuşitei tratamentului

Volumul ovarelor ovarian

Aspectul menstruaţiilor

Paciente cu SOPC fără ovulaţie

Cu FSH şi E normale

Criteriile de eligibilitate

?

IMCIMCvârstăvârstă

Tratamentul Zilele 2-5 ale ciclului •+/-

progesteron50-150 mg/zi50-150 mg/zi

750mg/750mg/cicluciclu6 cicluri6 cicluri

excepţional excepţional 1212

Linia a II-a FSH / DOLLinia a II-a FSH / DOL

REZULTATEREZULTATE

Rata cumulativă a naşterilor 50-60%pentru 6 cicluri

Medicamente

•Terapii alternativeTerapii alternative• TamoxifenTamoxifen• Inhibitori de aromatază –Inhibitori de aromatază –

terapie ,,terapie ,,off labeloff label’’’’ (letrozol) (letrozol)

• Studii – CC eficientStudii – CC eficient - CC+metformin –n-ar fi mai eficient- CC+metformin –n-ar fi mai eficient diferenţă între nr de ovulaţii şi nr nn vii ca marker al rezultatelor tratamentului infertilităţii (în trialuri)

Medicamente

Gonadotropinele şi Gonadotropinele şi analogii de GnRHanalogii de GnRH

Creşterea tranzitorie a FSH la valori >decât cele necesare pentru generarea unui număr limitat de foliculi în dezvoltare

SOPC-expuse la dezvoltarea excesivă a mai multor foliculi

SOPC cu eşec în inducerea ovulaţiei cu CC

Tratamentul convenţionalal anovulaţiei

150 UI/zi

La SOPC,la cazurile cu mai mulţi foliculi recrutaţi,risc de hiperstimulare ovariană

Protocolul ,,low-dose’’37,5 -75 UI/zi FSHAdministrarea ,,step-up’’Doza de FSH *se repetă *se creşte progresiv-prag la care foliculii se dezvoltă

FOLICULII SE DEZVOLTĂSe menţine doza până la recrutarea unui folicul-dominant

Doza iniţială se menţine 7-Doza iniţială se menţine 7-14 zile14 zileCreşterea cu 50% Creşterea cu 50% (nu (nu 100%)100%)săptămânal-,,chronic low-săptămânal-,,chronic low-dose’’dose’’

,,Step-down’’-doza iniţială este scăzută imediat ce se constată ecografic dezvoltarea foliculară

• FOLICULII SE DEZVOLTĂ

• Se menţine doza până la recrutarea unui folicul-dominant

• Doza iniţială se Doza iniţială se menţine 7-14 zilemenţine 7-14 zile

• Creşterea cu 50% Creşterea cu 50% (nu 100%)(nu 100%)

• Săptămânal)-,,chroniSăptămânal)-,,chronic low-dose’’c low-dose’’

,,,,Step-downStep-down’’-’’-doza iniţială este scăzută imediat ce se constată ecografic dezvoltarea foliculară

,,,,

Administrarea ,,step-up’’,,step-up’’Doza de FSH *se repetă *se creşte progresiv-prag la care foliculii se dezvoltă

Ambele protocoale eficiente pentru un singur folicul

Mai sigură pentru 1 folicul

Monitorizarea –mai multă experienţă

APLICARE ALTERNATIVĂ/COMBINATĂ şi SECVENŢIALĂ a celor 2 protocoale-reduce riscul de hiperstimulare

• SOPC cu hipersecreSOPC cu hipersecreţţie de LHie de LH

u-FSH hMGFSHLH

TEORETIC avantaj u-FSH

Practic ?

GnRHDesensibilizarea hipofizară

succesReduce riscul de hiperstimulare

Administrare

s.c.

i.m.

AGONIŞTII +gonadotropine

?

Risc de hiperstimulare

Preţ crescut

Antagoniştii scad LH

Beneficiu pentru SOPC?

• Cum se monitorizează rezultatele Cum se monitorizează rezultatele protocolului ?protocolului ?

Gonadotropine

Gonadotropine Analogi de GnRH

ECOGRAFIE ENDOVAGINALĂ

Prima ecografie-la începutul fiecărui ciclu Repetarea pentru identificarea folicului

dominantIdentificarea mai multor foliculi cu Ø>10 mm-risc de sarcina multiplă

Protocolul ,,low-dose’’37,5 -75 UI/zi FSHAdministrarea ,,step-up’’Doza de FSH *se repetă *se creşte progresiv-prag la care foliculii se dezvoltă

Reduce riscul hiperstimulării ovariene

Tratamentul infertilităţii în SOPCşi riscul hiperstimulării

>foliculi >10mm-abandonarea tratamentului în ciclul respectiv

Rezultat favorabil al inducerii ovulaţiei

Limita 4 foliculi Ø >14 mm X

Cel mult 2 foliculi cu Ø >14 mm / 3 foliculi cu Ø 10mm

Ciclul monofolicular: 1 folicul cu Ø > 16 mmşi foliculi cu Ø >12mm absenţi

E c o g r a f i e

E2 seric- marcher al răspunsului la stimularea ovariană

Modificarea dozei de Modificarea dozei de gonadotropinegonadotropine

Oprirea în caz de hiperstimulare

Prag superior E2 1.000 µg/ml

Creştere rapidăConcentraţie >2.500 µg/ml

ALERTĂ !

Practice Committee of ASRM -2006

Rată crescută de ovulaţie monofoliculară

Rata sarcinilor 20%

Rata naşterilor 5,7%

Dezvoltarea plurifoliculară